Tratamiento de la hemorragia uterina anormal y patología de la hiperplasia endometrial

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1 SAUNDERS Obstet Gynecol Clin N Am 34 (2007) CLÍNICAS OBSTÉTRICAS Y GINECOLÓGICAS DE NORTEAMÉRICA Tratamiento de la hemorragia uterina anormal y patología de la hiperplasia endometrial Dana Espindola, BS a ; Kathleen A. Kennedy, MD b, y Edgar G. Fischer, MD, PhD c,* a Basic Medical Sciences Building, Room 249, 1 University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131, USA b Department of Obstetrics and Gynecology, MSC , 1 University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131, USA c Department of Pathology, MSC , 1 University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131, USA El carcinoma endometrial es la neoplasia más frecuente del tracto genital femenino, y las medidas efectivas para la prevención del mismo podrían tener un enorme impacto en un elevado número de pacientes. Los algoritmos eficientes para la prevención del cáncer endometrial requieren, idealmente, la disponibilidad de una adecuada identificación del riesgo, de pruebas efectivas de cribado, así como la clara definición de las lesiones precancerosas. También es deseable el diagnóstico precoz del carcinoma invasivo, que permite el apropiado tratamiento cuando aún es posible la curación quirúrgica. Por desgracia, no existen pruebas de cribado disponibles para el carcinoma de endometrio, puesto que no resulta accesible, como el cuello del útero, que es tributario de un cribado exitoso mediante la citología Pap. Existe el frecuente error de que el Pap permite cribar todos los cánceres ginecológicos, incluyendo el carcinoma de ovario y de endometrio. La mayoría de carcinomas endometriales se descubren en las biopsias (BE) durante el estudio de una hemorragia uterina anormal (HUA). Sin embargo, la HUA es un síntoma clínico frecuente, y la mayoría de pacientes que consultan por HUA no tienen un carcinoma subyacente. En la prevención y diagnóstico precoz del cáncer de endometrio o de sus lesiones precursoras resulta fundamental la consideración del riesgo de cáncer y la apropiada evaluación de las pacientes con HUA. Una vez diagnosticada la anomalía endometrial, varían las opciones de tratamiento, y la eficacia de ciertos tipos de tratamiento aún no está clara. Este artículo expone los factores de riesgo del cáncer endometrial, el planteamiento diagnóstico, las opciones de tratamiento y la histopatología de la hiperplasia endometrial, incluyendo los recientes avances moleculares en el conocimiento de la hiperplasia endometrial y del carcinoma. *Autor para la correspondencia. Dirección electrónica: efischer@salud.unm.edu (E.G. Fischer). 717

2 718 DANA ESPINDOLA ET AL Problema clínico, factores de riesgo y planteamiento diagnóstico El adenocarcinoma endometrial es la neoplasia ginecológica más frecuente en Estados Unidos, con, aproximadamente, nuevos casos [1] y muertes al año. El cáncer endometrial es la octava causa de muerte por cáncer en las mujeres americanas, y es más frecuente en la sexta o séptima décadas de la vida, con una media a los 60 años [2]. El riesgo global a lo largo de la vida de desarrollar este cáncer es del 2 al 3%. Las mujeres más jóvenes tienen un riesgo mucho menor de cáncer de endometrio, con sólo el 8% de casos por debajo de los 45 años y el 25% en las mujeres premenopáusicas [3,4]. Sin embargo, estos últimos casos son mucho más difíciles de diagnosticar, dada la gran cantidad de patología ginecológica benigna en la paciente premenopáusica. Las alteraciones del ciclo menstrual dan cuenta del 30% de las consultas externas en ginecología [5]. Las anomalías menstruales, generalmente conocidas como «hemorragia uterina anormal» puede clasificarse en diferentes categorías según exista ausencia de flujo menstrual, cantidad anormal o irregularidad del mismo. El diagnóstico diferencial de la HUA incluye las alteraciones hormonales, las medicaciones y otras causas iatrógenas, las enfermedades sistémicas, los tumores benignos o malignos, el embarazo y problemas relacionados, el traumatismo y la hemorragia uterina disfuncional, como diagnóstico de exclusión. En la mayoría de pacientes, la causa es benigna, pero la neoplasia siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial. Cuando se establece el diagnóstico de HUA, las pacientes suelen clasificarse en función de si pertenecen a un grupo de edad reproductiva o si son posmenopáusicas. En el grupo de mujeres en edad reproductiva, la HUA puede definirse como cualquier cambio en los períodos menstruales, tanto en la frecuencia, duración, volumen de sangrado o hemorragia entre ciclos. En las mujeres posmenopáusicas, la HUA se define como la hemorragia vaginal tras, por lo menos, 12 meses del cese de las reglas regulares, o bien un sangrado impredecible después de la utilización de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) durante 12 meses o más [6]. Una definición más general de la HUA incluye la hemorragia prepuberal, la menorragia, la metrorragia poscoital y la hemorragia posmenopausia. Los términos clave en la descripción de la HUA son la amenorrea (ausencia de regla durante > 90 días), la menorragia (sangrado excesivo o prologado en intervalos regulares), la polimenorrea (intervalos entre los sangrados < 21 días), la oligoamenorrea (intervalos entre los sangrados > 90 días), la metrorragia (hemorragias con intervalos irregulares), la menometrorragia (hemorragia excesiva y prolongada a intervalos irregulares), la hemorragia intermenstrual y la hemorragia uterina disfuncional (hemorragia excesiva no relacionada con una enfermedad anatómica o sistémica, como diagnóstico de exclusión [7]. Los ciclos anovulatorios son habituales en las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas. En condiciones normales, la hormona foliculoestimulante hipofisaria estimula la secreción ovárica de estrógenos, y el endometrio prolifera en anticipación a la ovulación. Después de producirse ésta, la progesterona producida por el cuerpo lúteo induce cambios secretores en el endometrio, antes de que la descamación menstrual finalice el ciclo. En los ciclos anovulatorios no se forma el cuerpo lúteo, no se produce progesterona para inducir la fase secretora y no se produce la regla normal. La producción estrogénica continuada sin oposición da lugar a una mayor proliferación o a un

3 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 719 endometrio proliferativo desordenado, que finalmente se descama en forma de una hemorragia errática. La anovulación también puede producirse en pacientes con un síndrome de ovario poliquístico (SOP, síndrome de Stein-Leventhal) o con enfermedad sistémica o estrés, denominándose «disfunción hipotalámica» [5-7]. La continuada exposición a los estrógenos durante los ciclos anovulatorios puede dar lugar a hiperplasia endometrial y a carcinoma. Otras causas benignas de HUA en las mujeres premenopáusicas incluyen los leiomiomas, la adenomiosis y la endometriosis. La hemorragia mínima puede ser ocasionada por cervicitis, pólipos endocervicales, cáncer cervical y/o vaginitis y vulvitis [5]. La HUA en la mujer posmenopáusica siempre es preocupante, y debería considerarse de origen maligno hasta no provarse lo contrario. Sin embargo, el cáncer endometrial sólo es el motivo de los síntomas de HUA en alrededor del 10% de mujeres posmenopáusicas. Las causas más frecuentes de hemorragia vaginal posmenopáusica son la atrofia endometrial (60-80%), el tratamiento estrogénico de sustitución (15-25%), los pólipos endometriales (2-12%) y la hiperplasia endometrial (5-10%) [2]. La mayoría de los factores de riesgo para el carcinoma de endometrio se relacionan con la exposición a largo plazo de estrógenos sin oposición, como la obesidad, el SOP y la administración iatrógena exógena [1,2]. En las pacientes obesas, la androstendiona derivada de las glándulas suprarrenales sufre una aromatización en el tejido adiposo periférico. Esta conversión periférica a estrona da lugar a unos niveles crónicamente elevados de este estrógeno débil circulante. Los estudios epidemiológicos han demostrado que las mujeres con sobrepeso de entre 21 y 50 libras tienen tres veces más posibilidades de desarrollar cáncer de endometrio, y aquellas con sobrepeso superior a 50 libras tienen 10 veces mayor riesgo [2]. Entre las mujeres que utilizan THS, las que reciben estrógeno sin oposición tienen entre cuatro y ocho veces mayor probabilidad de desarrollar cáncer de endometrio que las pacientes con THS combinada [2]. Las pacientes con SOP se encuentran expuestas a un incremento de los estrógenos por los ciclos anovulatorios [8]. El tamoxifeno es un tratamiento efectivo para el cáncer de mama hormonodependiente, pero se asocia con un riesgo de carcinoma endometrial de entre dos y siete veces. Aproximadamente el 40-50% de pacientes en tratamiento con tamoxifeno desarrolla una alteración proliferativa endometrial, como la poliposis proliferativa o la hiperplasia. El tratamiento a largo plazo con tamoxifeno también se ha asociado con un incremento de entre 8 y 15 veces la incidencia de tumor uterino mülleriano mixto maligno. Un estudio que comparó los carcinomas de endometrio en las pacientes con cáncer de mama con o sin asociación con tamoxifeno, encontró similares alteraciones genéticas en ambos, como las mutaciones en PTEN (phosphatase and tensin homolog, deleción del cromosoma 10), p53, y K-ras [9]. Las mujeres con SOP presentan irregularidades menstruales, hirsutismo y obesidad. Las secuelas a largo plazo de esta enfermedad incluyen la infertilidad anovulatoria y el riesgo incrementado de carcinoma endometrial y de enfermedades cardiovasculares secundarias a la diabetes mellitus, dislipemia e hipertensión sistólica. De acuerdo con los criterios de consenso de Rotterdam de 2003, deberían cumplirse por lo menos dos de los siguientes para el diagnóstico de SOP: oligoovulación o anovulación, signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos. Deben excluirse otras

4 720 DANA ESPINDOLA ET AL enfermedades endocrinológicas, como la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores secretores de andrógenos o el síndrome de Cushing [8]. No existen en la actualidad estudios que demuestren que el SOP represente una causa clara de carcinoma endometrial, pero muchos informes de casos indican una asociación entre estas dos enfermedades. Las pacientes con HUA que cumplen los criterios de SOP deberían someterse a una BE. Unos pocos estudios han evaluado el riesgo de cáncer endometrial en las pacientes con SOP [10], pero resultaría difícil de realizar un metaanálisis para calcular el riesgo relativo de cáncer en las pacientes con anovulación crónica o SOP, dados los diferentes criterios diagnósticos y la falta de controles adecuados en los estudios existentes [10]. Varios síndromes hereditarios se asocian con un riesgo incrementado de cáncer de endometrio. El cáncer colorrectal no polipósico hereditario está causado por mutaciones en los genes de reparación del ADN mal apareado, incluyendo el hmlh-1, hmsh-2, hmsh-6 y PMS-2 [11,12]. Estas pacientes tienen un riesgo acumulado a lo largo de la vida de cáncer de endometrio del 40 al 50%, en comparación con el 3% de la población general. La enfermedad de Cowden está ocasionada por mutaciones en el gen PTEN del cromosoma 10q. También se denomina síndrome de hamartomas múltiples, dado que las pacientes presentan neoplasias hamartomatosas de la piel, de las superficies mucosas, del espacio del tracto gastrointestinal, huesos, sistema nervioso central, ojos y tracto genitourinario. Aproximadamente entre el 20 y el 36% de las pacientes con enfermedad de Cowden desarrollan carcinoma de mama, y algunas también desarrollan cáncer de endometrio. El síndrome de Bannayan-Zonana también está ocasionado por una mutación en PTEN, pero estas pacientes tienden a presentar muchas menos neoplasias [13]. No existe una prueba de cribado para el cáncer de endometrio en la actualidad. El 90% de las mujeres diagnosticadas de esta enfermedad tienen HUA o descarga vaginal como síntoma de presentación [2]. La evaluación puntual de la HUA sigue siendo la clave para la prevención de las neoplasias uterinas en la práctica ginecológica. Las guías clínicas del American College of Obstetrics and Gynecology recomendaron realizar BE en mujeres con HUA mayores de 35 años, especialmente en presencia de hemorragia irregular durante más de 6 meses y de menorragia asociada. Se requiere vigilancia endometrial con BE y, posiblemente, con estudios de imagen, como la ecografía transvaginal. Las pacientes con sangrado irregular de menos de 3 meses de duración y sin menorragia pueden seguirse clínicamente [5]. Históricamente, la dilatación y el legrado se habían considerado el estándar de oro para el diagnóstico, y con frecuencia para el tratamiento de la enfermedad endometrial, pero requiere anestesia general [2]. La BE se realiza clásicamente como procedimiento ambulatorio, pero obtiene menos cantidad de tejido para el diagnóstico. Surgió la preocupación de que pasasen por alto hiperplasias o carcinomas focales en la BE. Sin embargo, los estudios han demostrado que la precisión diagnóstica de la EB oscila entre el 90 y el 98% cuando se compara con la dilatación y el legrado. En las mujeres perimenopáusicas la BE tiene una precisión diagnóstica ligeramente inferior, en comparación con las mujeres posmenopáusicas, con tasas de detección de 91 frente al 99%, respectivamente [5]. Se ha descrito que la BE puede pasar por alto el 18% de las lesiones endometriales focales, y que su sensibilidad para detectar hiperplasia atípica es tan baja como del 81% [6]. El procedimiento de Pipelle utiliza un dispositivo de succión para recoger tejido endometrial que se ha separado del recubrimiento endometrial, resultando alta-

5 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 721 mente efectivo para la detección de cáncer de endometrio tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas (99,6 y 91%, respectivamente), de acuerdo con un metaanálisis [14]. Cuando se comparan diferentes técnicas de biopsia endometrial, las biopsias dirigidas por histeroscopia proporcionan la evaluación más precisa, con la mayor especificidad y sensibilidad [15]. La histeroscopia, la sonohisteroscopia y la ecografía transvaginal son técnicas valiosas para evaluar el útero. La histeroscopia visualiza la cavidad uterina y puede identificar pólipos endometriales, leiomiomas submucosos y otras lesiones [6,16]. Las biopsias pueden obtenerse bajo control visual directo, y la sensibilidad (96%) y la especificidad (100%) para el cáncer de endometrio son superiores a la de la biopsia con Pipelle a ciegas [17]. Sin embargo, la histeroscopia es más invasiva y requiere anestesia, equipo especial y mayor consumo de tiempo. La ecografía con infusión salina o sonohisteroscopia consiste en la instilación de suero salino estéril en la cavidad uterina, lo que permite la definición del endometrio [18]. La ecografía con infusión salina se ha combinado con la BE dirigida, proporcionando una sensibilidad del 95-97% y una especificidad del 70-98% [6]. La ecografía transvaginal también puede utilizarse para evaluar la línea endometrial y medir su grosor. Un endometrio adelgazado se asocia con atrofia posmenopáusica, distinguiéndose del engrosamiento endometrial o de los pólipos [2]. Una línea endometrial más gruesa de 4 a 6 mm puede utilizarse como punto de corte para la indicación de proseguir con el estudio, realizando una BE. La sensibilidad de la ecografía transvaginal con evaluación del grosor endometrial para la detección de cáncer endometrial se ha estimado que oscila entre el 91 y el 96%, pero la especificidad es tan baja como del 58% [6,17]. La ecografía transvaginal también se ha evaluado como prueba de cribado para el cáncer endometrial en mujeres asintomáticas. Un estudio evaluó la ecografía transvaginal en las mujeres posmenopáusicas tratadas con idoxifeno por cáncer de mama hormonodependiente [19]. Utilizando un punto de corte de 6 mm de grosor endometrial, la ecografía mostró un valor predictivo negativo elevado (99%), pero un valor predictivo positivo bajo (2% con una baja tasa de biopsia del 45%) para carcinoma endometrial. Los autores concluyeron que la ecografía transvaginal no representa una prueba de cribado adecuada para las mujeres asintomáticas. En la actualidad, se está evaluando la utilidad diagnóstica de la ecografía tridimensional con estudio de flujos Doppler para detectar anomalías en la cavidad uterina. Tratamiento clínico de la hemorragia uterina anormal El tratamiento de primera línea de la HUA suele consistir en fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como el ácido mefenámico y en antifibrinolíticos como el ácido tranexámico. Este último reduce la pérdida menstrual a alrededor de un 50%, y el ácido mefenámico a un tercio. Ambos fármacos se toman durante la regla, y también alivian los dolores menstruales [20]. Los gestágenos son tratamientos hormonales frecuentemente utilizados. Pueden frenar el crecimiento endometrial, permitiendo la organización de coágulos endometriales para reducir la hemorragia. Son protectores frente al desarrollo de hiperplasia o cáncer. Los gestágenos incrementan el ratio de F 2α /prostaglandina E mediante la estimulación de la formación de ácido araquidónico en el endometrio, que también contribuye a reducir la HUA. Los gestágenos se administran oral o localmente

6 722 DANA ESPINDOLA ET AL mediante un dispositivo intrauterino (DIU), dependiendo de si se considera que la causa de la hemorragia es ovulatoria o anovulatoria [21]. No existe consenso respecto a la mejor dosis y régimen de gestágenos, pero clásicamente se administran durante 7 a 14 días. La combinación de píldoras anticonceptivas orales también se utiliza con frecuencia para regular la hemorragia menstrual [2,21]. Se ha demostrado que el gestágeno liberado por un DIU reduce la pérdida menstrual en un 97% [21]. Se ha sugerido que el DIU es superior a los gestágenos cíclicos y a la combinación de anticonceptivos orales [2], pudiendo ser el método más efectivo, aunque infrautilizado, de control de la HUA [21]. Dos artículos de revisión han evaluado la efectividad del DIU para la HUA. Una revisión sistemática de estudios que evaluaban la cirugía frente al tratamiento médico para la hemorragia menstrual grave indicó una mejoría en la calidad de vida equivalente con el DIU y con la histerectomía [18]. La otra revisión evaluó los estudios que comparaban la progesterona oral con el DIU liberador de gestágeno para la hemorragia menstrual grave. Los autores concluyeron que el DIU era más efectivo que la noretisterona cíclica (durante 21 días) como tratamiento de la hemorragia [22]. Otros métodos hormonales de control de la HUA incluyen el danazol y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas. La ablación endometrial ha ganado soporte como tratamiento más efectivo de la HUA, en comparación con el tratamiento hormonal convencional. Es útil en pacientes en las que ha fracasado el tratamiento hormonal, y permite evitar la histerectomía. Las indicaciones para la ablación endometrial incluyen la hemorragia uterina grave, el fracaso de los tratamientos médicos, la contraindicación para los mismos, el sangrado inexplicado en la THS o el riesgo quirúrgico incrementado que desaconseja la realización de histerectomía [23]. La hiperplasia endometrial es una contraindicación relativa y cualquier neoplasia del tracto genital representa una contraindicación absoluta para el procedimiento. Es fundamental excluir la hiperplasia o el cáncer antes de la ablación endometrial. Las técnicas de primera generación de ablación endometrial incluían la ablación láser o la electrocoagulación con electrodo de bola. Requerían una elevada capacidad técnica y se asociaban con una mayor frecuencia de complicaciones [23]. Los dispositivos de segunda generación, como el sistema de ablación con balón térmico y la electrocoagulación con impedancia controlada, se consideran técnicas de ablación global, requieren menos habilidad técnica y presentan menos complicaciones. Una revisión comunicó que la efectividad global de la ablación endometrial en el tratamiento de la HUA era de entre el 80 y el 85% [23]. El tratamiento de la hiperplasia endometrial está menos claro. Aunque la hiperplasia endometrial atípica se trata mediante histerectomía, no existe consenso sobre el tratamiento de la hiperplasia sin atipia. Ésta puede tratarse con gestágenos a altas dosis, con anticonceptivos hormonales combinados, DIU u observación [18]. Sin embargo, estas modalidades tienen una efectividad limitada para la hiperplasia compleja, y con frecuencia resulta resistente al tratamiento o recurre tras el cese del mismo [24]. Para la hiperplasia simple puede utilizarse la progesterona en altas dosis durante 21 días. Un pequeño estudio de 34 pacientes con hiperplasia endometrial sin atipia comparó la ablación con balón térmico con el tratamiento gestagénico tradicional. En la biopsia realizada entre 6 y 12 meses después del tratamiento se encontró endometrio normal en el 76% de pacientes tratadas con ablación con balón térmico, y en el 65% de las tratadas con

7 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 723 gestágeno. Estos resultados preliminares indicaron unos resultados por lo menos equivalentes de la ablación frente al tratamiento gestagénico, considerando el número de pacientes que requirieron finalmente una histerectomía [24]. La ablación endometrial puede desempeñar un papel de importancia en el tratamiento de la hiperplasia sin atipia. La histerectomía sigue siendo la última opción cuando han fallado los tratamientos previamente mencionados. La HUA rebelde al tratamiento médico se ha descrito como indicación del 20% de histerectomías realizadas en Estados Unidos. Es fundamental excluir la neoplasia uterina antes de aplicar cualquiera de estas opciones de tratamiento. Las pacientes con carcionoma endometrial requieren una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral con estadificación quirúrgica, incluyendo la exploración abdominal, obtención de citología peritoneal y posible linfadenectomía selectiva pélvica y paraaórtica [2]. El tratamiento de la hiperplasia endometrial atípica está menos claro. La mayoría de las pacientes son sometidas a histerectomía [18]. Sin embargo, se ha descrito que coexiste con frecuencia un carcinoma endometrial con hiperplasia atípica, encontrándose carcinoma invasor hasta en el 42,6% de piezas de histerectomías indicadas por hiperplasia compleja con atipia [1]. Es recomendable que el cirujano solicite la evaluación patológica intraoperatoria para excluir un tumor invasivo en la pieza de histerectomía [25]. Dado que aproximadamente el 8% de carcinomas endometriales se producen en pacientes menores de 45 años, que pueden querer preservar su fertilidad, se han estudiado alternativas a la histerectomía. Se ha utilizado un gestágeno en alta dosis (megestrol mg/día, medroxiprogesterona mg/día) en pacientes que deseaban mantener la fertilidad, realizando una biopsia endometrial cada 3 meses. Este tratamiento resultó en una tasa de resolución de entre el 50 y el 80%, pero con una tasa de recidiva del 30 al 40% [3]. El tratamiento gestagénico puede utilizarse en las pacientes más jóvenes con adenocarcinoma endometrial bien diferenciado que no presentan evidencia de invasión miometrial o cervical en la RM [3]. Algunos pequeños estudios también han utilizado el DIU liberador de gestágeno y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas para tratar el cáncer de endometrio en estadio inicial en las pacientes jóvenes [26]. Estos tratamientos se han diseñado para retrasar la cirugía definitiva con estadificación, pero de ningún modo pueden reemplazar al tratamiento quirúrgico, una vez finalizado el embarazo [4]. Evaluación patológica de las biopsias endometriales y patología de la hiperplasia endometrial La adecuada interpretación patológica de la BE o de la muestra de legrado es esencial para el manejo de las pacientes con HUA, especialmente para la detección de lesiones precancerosas o malignas. La mayor parte de las biopsias endometriales de las pacientes con HUA son, o bien normales (fase proliferativa o secretora en edad reproductiva, inactivas o atróficas en la posmenopausia) o anormales, pero sin representar un riesgo incrementado de cáncer. Los patrones histológicos anormales habituales no asociados con un riesgo incrementado de cáncer están causados por los cambios hormonales de los ciclos anovulatorios, por los cambios hormonales de la perimenopausia o por el THS. La exposición prolongada a estrógenos sin oposición ocasionada por los ciclos anovulato-

8 724 DANA ESPINDOLA ET AL rios o por los estrógenos exógenos da lugar, clásicamente, a un endometrio proliferativo desordenado. La ovulación retrasada puede sobreimponer cambios relacionados con la progesterona y dar lugar a patrones histológicos con cambios secretores y proliferativos mezclados. El tratamiento gestagénico puede dar lugar a un patrón con pequeñas glándulas inactivas y estroma con cambios similares a la decidua (seudodecidualización). La exposición prolongada o la disminución de la exposición a los estrógenos suele dar lugar a una destrucción de las glándulas endometriales y de la estroma, con una subsecuente descamación. Las alteraciones anatómicas que pueden ocasionar HUA incluyen los pólipos endometriales o endocervicales benignos y los leiomiomas submucosos. Cuando la hiperplasia endometrial se incluye en el diagnóstico diferencial, el riesgo de cáncer depende del tipo de hiperplasia y de la presencia o ausencia de atipia citológica. La hiperplasia compleja atípica se asocia con un riesgo de cáncer de hasta el 42,6%, en comparación con alrededor del 1% de la hiperplasia simple no atípica (tabla 1) [1,27,28]. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1994 de la hiperplasia endometrial es la utilizada con mayor frecuencia e incluye cuatro categorías: 1) hiperplasia simple sin atipia; 2) hiperplasia compleja sin atipia; 3) hiperplasia simple Tabla 1 Número de pacientes diagnosticadas con hiperplasia endometrial que progresó a carcinoma endometrial (riesgo de cáncer) Diagnóstico Kurman et al 1985 [27] Baak et al 2001 [36] Baak et al 2005 [28] Trimble et al 2006 [1] Hiperplasia simple Hiperplasia compleja Hiperplasia simple atípica Hiperplasia compleja atípica Total Puntuación morfométrica acorde con Baak et al [28,36] Puntuación D > 1 («favorable») Puntuación D 0-1 («incierto») Puntuación D < 0,0 («desfavorable» o NIE) Total No NIE NIE Total Atipica Endometrial Hiperplasia 1 (1%) de 93 1 (3%) de 29 1 (8%) de (29%) de (8%) de (1,5%) de 65 0 (0%) de 6 3 (8%) de 38 7 (30%) de (8%) de (0%) de 86 1 (5%) de (38%) de (8%) de (0,7%) de (9%) de 65 5 (7,5%) de (20%) de (5%) de (0,6%) de (19%) de (5%) of (42,6%) de 289 tenían carcinoma concurrente NIE: neoplasia intraepitelial endometrial.

9 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 725 Fig. 1. Microfotografías de biopsias endometriales con endometrio proliferativo normal (A), hiperplasia simple sin atipia (B), hiperplasia compleja atípica (C), neoplasia intraepitelial endometrial (D) y carcinoma endometrioide de bajo grado (E) (tinciones con hematoxilina-eosina, magnificación original 200). (Esta figura se encuentra en color al final del libro) con atipia, y 4) hiperplasia compleja con atipia. La figura 1 muestra fotografías microscópicas de endometrio proliferativo normal, de hiperplasia simple sin atipia, de hiperplasia compleja con atipia, de neoplasia intraepitelial endometrial (NIE, que se expone después) y de un adenocarcinoma endometrioide de bajo grado. Los patólogos asignan los casos dentro de cada categoría en función de las características arquitecturales y del grado de atipia citológica [29]. Las hiperplasias simples presentan glándulas endometriales con formas simples (tubulares, quísticas), carecen de apelotonamiento glandular y presentan un bajo ratio glándulas-estroma. Las hiperplasias complejas muestran apelotonamiento glandular con un ratio glándulas-estroma incrementada. Las glándulas complejas presentan formas irregulares, con pliegues y ramificaciones. Existe atipia citológica cuando las células epiteliales o los núcleos pierden su disposición columnar polarizada normal (pérdida de polaridad), y cuando existe agrandamiento nuclear o variaciones en su tamaño y forma. También es significativa de atipia citológica la irregularidad en la tinción del núcleo con acúmulos y rarefacciones de la cromatina [29]. Se han destacado algunos puntos débiles de la clasificación de la hiperplasia de la OMS de Los estudios han demostrado una escasa reproducibilidad interobservador para las cuatro categorías de hiperplasia, incluso entre patólogos ginecológicos experimentados [30-32]. Ello es debido a que el aspecto histológico de cualquier categoría de hiperplasia puede variar sustancialmente de paciente a paciente, e incluso en la misma muestra endometrial. Dado que el endometrio responde constantemente al ambiente endocrino, cada caso de hiperplasia puede presentar un diferente grado y combinación de alteraciones morfológicas. Además, puede encontrarse atipia citológica en lesiones no hiperplásicas, como los cambios reparativos o metaplásicos benignos que pueden malinterpretarse como hiperplasia atípica. Este dilema diagnóstico se traduce en un problema clínico para el tratamiento de la paciente, dado que los diferentes tipos de hiperplasia se

10 726 DANA ESPINDOLA ET AL asocian con diferentes riesgos de cáncer. En la actualidad, la hiperplasia compleja atípica se acepta como precursora de cáncer. Aunque la hiperplasia simple no atípica presenta un riesgo de cáncer de aproximadamente el 1%, este riesgo incrementa hasta el 42,6% con la hiperplasia compleja atípica (v. tabla 1) [1,27,28]. Un reciente estudio del Gynecologic Oncology Group encontró adenocarcinoma endometrioide invasivo en el 42,6% de piezas de histerectomía de pacientes en las que el diagnóstico preoperatorio era de hiperplasia endometrial atípica [1]. Dada la implicación clínica de la evaluación del riesgo de cáncer para cada paciente individual, se han utilizado dos métodos de investigación para evaluar este problema: la morfometría y los estudios moleculares, que se han combinado de forma efectiva en el concepto de NIE [33]. La figura 1 muestra ejemplos de biopsias endometriales con endometrio proliferativo normal, hiperplasia simple sin atipia, hiperplasia compleja con atipia, NIE y carcinoma endometrioide bien diferenciado, para su comparación. A finales de la década de 1980, unos investigadores analizaron las secciones histológicas de la hiperplasia endometrial atípica utilizando el análisis computarizado de la imagen (morfometría) [34]. Midieron las características arquitecturales y citológicas mediante la superposición de una rejilla sobre el campo microscópico del tejido endometrial hiperplásico. El posterior análisis estadístico identificó dos parámetros, uno arquitectural y otro citológico, como los mejores predictores de la progresión de la hiperplasia atípica a carcinoma. El incremento del número de glándulas endometriales en relación a la estroma (porcentaje de volumen respecto de la estroma) surgió como el mejor predictor del posterior desarrollo de cáncer. A nivel citológico, la desviación estándar del eje nuclear más corto fue el mejor factor pronóstico morfométrico. El parámetro denominado «densidad de la superficie externa de las glándulas» también añadió valor predictivo a la capacidad de discriminación [34]. Los investigadores condensaron estos tres parámetros morfométricos en una fórmula para calcular una puntuación D, con valores entre 4 y +4. Las lesiones con una puntuación D menor o igual a 0 fueron consideradas de elevado riesgo de cáncer (v. tabla 1) y, en la actualidad se denominan «neoplasia intraepitelial endometrial». Las pacientes con puntuación D superior a 1 presentaban un bajo riesgo de cáncer, y los valores entre 0 y 1 se consideran inciertos (v. tabla 1) [35,36]. Un estudio multicentro prospectivo publicado en 2001 evaluó la puntuación D para la predicción de la evolución de la hiperplasia endometrial [36]. Se analizó morfológicamente el material de legrado endometrial de 132 pacientes diagnosticadas de hiperplasia, se les asignó la puntuación D y, posteriormente, fueron seguidas durante un período de 10 años. Globalmente, 11 (8%) de las 132 fueron diagnosticadas de carcinoma endometrial. Sólo una (1%) de 71 pacientes con hiperplasia sin atipias desarrolló cáncer, mientras que 10 (16%) de 61 con hiperplasia atípica desarrollaron la neoplasia (v. tabla 1). Veintiséis pacientes tenían una puntuación D inferior o igual a 0 (clasificada como «desfavorable» o NIE) de las cuales 10 (38%) desarrollaron cáncer. Ninguno de los 86 casos con puntuación D superior a 1 («favorable») desarrolló cáncer y sólo uno (5%) de 20 casos con puntuación D entre 0 y 1 (clasificada como «incierta») presentaron finalmente malignidad (v. tabla 1). La puntuación D tuvo una sensibilidad del 100% y una especificidad del 82%, valores superiores a los de la clasificación OMS, con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 58%. Los valores predictivos positivos y

11 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 727 negativos de la puntuación D fueron del 38 y del 100%, respectivamente, en comparación con el 15 y el 99% de la clasificación de la OMS. Los autores concluyeron que la puntuación D es un mejor marcador de la predicción del cáncer que la clasificación de la OMS, y que resulta altamente reproducible y coste-efectiva [36]. Otra serie de estudios morfométricos analizó el patrón de cromatina nuclear en el endometrio normal, en las hiperplasias y en los carcinomas [37]. Los investigadores grabaron las imágenes digitales de las secciones histológicas y midieron más de 90 características morfométricas nucleares (p. ej., área nuclear y densidad óptica). Posteriormente, crearon unas «firmas» nucleares para cada categoría diagnóstica. Aunque los núcleos de las lesiones endometriales comprenden una población altamente heterogénea, el análisis estadístico mostró unas diferencias significativas en las características nucleares de las hiperplasias no atípicas, de las hiperplasias atípicas y de los adenocarcinomas endometriales. Los cambios nucleares también mostraron una tendencia a la progresión desde el endometrio normal al adenocarcinoma [37]. Un estudio posterior comparó los núcleos de las hiperplasias atípicas con o sin adenocarcinoma concurrente, y encontró diferencias morfométricas (cariométricas) estadísticamente significativas entre ambos. Los autores concluyeron que el análisis cariométrico de las subpoblaciones nucleares puede clasificar correctamente alrededor del 85% de casos [38]. Patología molecular del carcinoma y de la hiperplasia endometrial Los carcinomas endometriales se clasifican en dos tipos principales: el tipo endometrioide (tipo I) y el tipo seroso papilar (tipo II). Las neoplasias de tipo I surgen, clásicamente, sobre un trasfondo de hiperplasia atípica, se asocian con exposición prolongada a los estrógenos y presentan un mejor pronóstico. Los de tipo II suelen asociarse con atrofia endometrial, se presentan en pacientes de mayor edad y tienen un peor pronóstico. Ambos tipos, no sólo se diferencian por las características clínicas y pronósticas sino que también existen diferentes alteraciones moleculares que evolucionan a través de caminos patogénicos diferentes [12]. Los carcinomas de tipo I surgen a través de una secuencia de lesiones genéticas que se producen durante la evolución desde el endometrio benigno normal a la hiperplasia compleja atípica y al carcinoma invasor, formulándose un modelo global de esta patogenia [12,39]. Las alteraciones moleculares descritas con mayor frecuencia en esta secuencia se citan en la tabla 2, pero los conocimientos de la patogenia de la hiperplasia endometrial y del carcinoma endometrioide aún son incompletos. Las alteraciones moleculares más habituales de la hiperplasia endometrial y del carcinoma endometrioide son las mutaciones de los genes PTEN y de K-ras, así como la inestabilidad de los microsatélites (IMS). Las mutaciones de PTEN son las alteraciones más tempranas, y se encuentran entre el 16,7 y el 36% de las hiperplasias atípicas [40-44]. Las mutaciones PTEN se consideran, en la actualidad, un evento inicial y posiblemente iniciador de la carcinogénesis endometrial. Estudios más recientes encontraron PTEN mutado con unas frecuencias en incremento, desde la hiperplasia no atípica a la hiperplasia con atipia y al carcinoma invasor [43,44]. La expresión anómala de PTEN mediante inmunohistoquímica se ha descrito incluso, aunque raramente, en el endometrio histológicamente anormal y en el endometrio proliferativo [45]. El PTEN es un gen

12 728 DANA ESPINDOLA ET AL Tabla 2 Alteraciones moleculares en la hiperplasia endometrial y en el carcinoma endometrial endometrioide Gen o lesión genética Hiperplasia atípica Carcinoma endometrioide Comentario o conclusión Referencias Mutación PTEN Mutación K-ras Inestabilidad de los microsatélites Mutación de β-catenina, IHC anormal E-cadherina, P-cadherina y p120 ctn, IHC anormal Clonalidad por inactivación del cromosoma X Hibridación genómica comparativa 16,7-36% 13-22%, 0% de 5 casos [51], 11 (55%) de 20 hiperplasias atípicas y no atípicas con carcinoma sincrónico [50] 4,2-50% 0% de 27 casos seleccionados por edad < 50 [55] Anormal desde 13% (mutación) a 35% (por IHC) Anormal en 40, 9,5 y 57,1%, respectivamente Dos de cuatro casos monoclonal, dos casos no concluyentes Siete (77,8%) de nueve, monoclonal Cuatro casos monoclonal Ganancia y pérdida genética en 12 (66,7%) de 18 casos, más frecuentemente en cromosomas 1, 4, 16, % 83% en Mutter et al [42] 15-35% 38-44% 28% de 18 casos seleccionados por edad < 50 [55] Anormal desde 23% (mutación) a 80% (por IHC) Anormal en 50, 27,7 y 60,3%, respectivamente Nueve de 10 monoclonal grado 1 Quince (68,3%) de 22, monoclonal Cinco casos monoclonal NA Evento temprano en la carcinogénesis, puede ser un evento iniciador, puede ocurrir antes o después de IMS Evento temprano en la carcinogénesis Endometrio normal policlonal, tres de tres pólipos monoclonal Cinco casos hiperplasias simples y endometrio policlonal Ganancia y pérdida genética más frecuentes en la hiperplasia compleja atípica que en la no atípica (41,4%) [40-44] [47-53] [11,44,54,55] [56,57] [57] [58] [59] [60] [61]

13 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 729 Tabla 2 Alteraciones moleculares en la hiperplasia endometrial y en el carcinoma endometrial endometrioide (Cont.) Gen o lesión genética Hiperplasia atípica Carcinoma endometrioide Comentario o conclusión Referencias Hibridación genómica comparativa (Cont.) FISH Ganancia y pérdida genética más frecuente en cromosomas 1, 8, 10 Ganancia y pérdida genética más frecuente en cromosomas 1, 4, 20 Alteraciones del cromosoma 1 y 17 en la totalidad de 5 casos (100%) Anomalías genéticas encontradas en hiperplasias atípicas también ocurrieron en los carcinomas Ganancia y pérdida genética más frecuente en cromosomas 1, 3, 8 Alteraciones del cromosoma 1 y 17 en el 26 (90%) de 29 neoplasias Diferentes patrones de alteraciones cromosómicas en hiperplasias y carcinomas, excepto para cromosoma 1 Ensayos de FISH realizados en preparaciones de citología ThinPrep [62] [63] [64] Se describen los porcentajes de casos positivos para una alteración genética de tinción IHC anormal. Puesto que este artículo se centra en la hiperplasia endometrial o precáncer, sólo se indican las referencias que incluyen hiperplasia. FISH: hibridación in situ fluorescente; IHC: inmunohistoquímica; IMS: inestabilidad de los microsatélites; NA: no analizado. supresor de tumores. Es uno de los genes que se encuentran mutados con una mayor frecuencia en las neoplasias de muchos órganos, y desempeña un papel en la regulación del ciclo celular, en la apoptosis y en la migración y diferenciación celulares [46]. El gen PTEN se localiza en el cromosoma 10q23, y su proteína contiene un dominio tirosinfosfatasa, y tiene el segundo mensajero fosfatidilinositol-(3,4,5]-trifosfatasa como principal sustrato [46]. El protooncogén K-ras codifica para una proteína que se localiza en la parte interna de la membrana plasmática y que se encuentra implicada en la vía de transducción de la señal a través de la actividad GTPasa. Las mutaciones Ras son habituales en muchas neoplasias humanas, incluyendo el 90% de los carcinomas pancreáticos y el 50% de los colorrectales. La mutación del gen K-ras se produce hasta en un tercio de los carcinomas endometriales de tipo endometrioide y en alrededor de la mitad de las hiperplasias, considerándose un evento inicial (v. tabla 2) [47-53]. La IMS está causada por la pérdida de función de los genes de reparación del ADN mal apareado. Los microsatélites son secuencias cortas repetitivas que se distribuyen a lo largo del genoma. Cuando se producen alteraciones en la replicación del ADN, normalmente son reparados por enzimas nucleares del sistema de reparación del ADN mal apareado. Cuando se encuentra inactivada una de las enzimas de reparación, algunos de los errores de replicación pueden no ser corregidos. La lesión genética puede acumularse y facilitar la formación del proceso de carcinogénesis denominado IMS. Aproxima-

14 730 DANA ESPINDOLA ET AL damente, del 30 al 40% de los carcinomas endometriales esporádicos de tipo I tienen IMS, con mayor frecuencia debido a la inactivación de la enzima de reparación hmlh-1 por hipermetilación del promotor. Dado que la IMS también se produce en un grupo de hiperplasias endometriales (v. tabla 2), se cree que constituye un evento temprano en la carcinogénesis endometrial [11,44,54,55]. La expresión anormal de las moléculas implicadas en la regulación de la adhesión celular también se encontró en las hiperplasias y en los carcinomas mediante inmunohistoquímica y análisis de la mutaciones. La β-catenina suele expresarse habitualmente en la membrana celular, y en algunas neoplasias esta distribución de la tinción se traslada al núcleo. La β-catenina mostró una reducción gradual en la tinción de la membrana celular desde el endometrio normal a la hiperplasia atípica y a los carcinomas de bajo y de alto grado. La acumulación nuclear de la tinción para β-catenina fue más pronunciada en las hiperplasias atípicas y en los carcinomas, en comparación con la hiperplasia no atípica [56]. En un grupo de hiperplasias atípicas y en un mayor número de carcinomas se encontraron mutaciones en el exón 3 del gen de la β-catenina (v. tabla 2) [56]. La expresión anormal de β-catenina, de E- y P-cadherina y de p120 ctn también fueron más frecuentes en los carcinomas, en comparación con las hiperplasias atípicas (v. tabla 2) [57]. Los tumores malignos y la mayoría de las preneoplasias son poblaciones clonales de células neoplásicas. Cuando se analizan las hiperplasias atípicas desde el punto de vista de su clonalidad, se ha encontrado una serie de casos que muestran que corresponden a proliferaciones clonales (v. tabla 2) [58-60]. Diferentes investigadores han estudiado la lesión que se produce en los cromosomas individuales durante la evolución del proceso neoplásico, utilizando la hibridación genómica comparativa. Las ganancias y pérdidas de material genético fueron más frecuentes en la hiperplasia atípica, en comparación con la no atípica [61]. Un estudio encontró que también se encontraban ganancias y pérdidas de material genético en los carcinomas [62], pero otro estudio comunicó que las ganancias y pérdidas de las hiperplasias eran diferentes de las observadas en los carcinomas (v. tabla 2) [63]. Baloglu et al [62] concluyeron que la hiperplasia endometrial atípica se relaciona estrechamente con el carcinoma endometrial y debería considerarse una preneoplasia, mientras que la hiperplasia simple constituye una alteración benigna. Puesto que se sabe que en las neoplasias endometriales se producen anomalías en los cromosomas 1 y 17, un estudio utilizó la hibridación fluorescente in situ con sondas para estos cromosomas, con el objeto de estudiar posibles anomalías en muestras endometriales [64]. Las muestras de citología se obtuvieron mediante exploración transvaginal utilizando un cepillo y se prepararon en medio líquido. Se detectaron alteraciones de los cromosomas 1 y 17 en la totalidad de los 5 casos de hiperplasia atípica y en 26 (90%) de los 29 carcinomas endometrioides (v. tabla 2). Este estudio es uno de los primeros que analizó muestras obtenidas preoperatoriamente, y fue capaz de identificar no sólo los carcinomas sino también las hiperplasias atípicas con la técnica de hibridación in situ [64]. El análisis de la expresión de microarrays génicos encontró una plétora de genes que se expresaban de manera diferente en el endometrio normal y en los carcinomas [65]. Otro chip genético estudió los genes identificados que eran expresados de manera diferencial entre los diferentes tipos histológicos de carcinoma endometrial, incluyendo los endometrioides, los seroso papilares y los de células claras [66]. Existe una gran esperanza de que estos prometedores estudios

15 HEMORRAGIA UTERINA ANORMAL E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL 731 conducirán a descubrir los marcadores moleculares del cáncer endometrial y del precáncer, para permitir la detección temprana de estas lesiones o seleccionar aquellas mujeres con cáncer endometrial concomitante que deberían remitirse a un ginecólogo oncólogo. Concepto de la neoplasia endometrial intraepitelial La NIE ha surgido como una nueva entidad diagnóstica a lo largo de la pasada década y cumple con los criterios requeridos para una preneoplasia, como se ha establecido por la Precancer Consensus Conference en 2006 [67]. La NIE se define por sus características histopatológicas, por el riesgo de cáncer, como se aprecia en los datos clínicos de seguimiento, y por las alteraciones moleculares genéticas específicas [33,68]. En el 41% de las pacientes diagnosticadas con NIE se encuentra un carcinoma endometrial en el curso de un año, lo que se considera un tumor sincrónico, presente en el momento del procedimiento diagnóstico. Si no se encuentra una neoplasia en el curso de un año, las pacientes tendrán un incremento de riesgo de 45 veces de desarrollar un carcinoma [33]. Los criterios histopatológicos requeridos para el diagnóstico de NIE son una combinación de cambios estructurales y citológicos. Arquitecturalmente, las lesiones de NIE están compuestas de glándulas apiñadas, con una ratio glándulas-estroma de más de 1, y deben medir más de 1 mm en su diámetro mayor [33]. Las lesiones de NIE son más frecuentemente focales, pero aproximadamente en el 20% de casos se encuentra implicado todo el endometrio. Citológicamente, deben encontrarse diferencias entre las características nucleares o citoplasmáticas entre las células lesionales y el trasfondo normal, pudiendo consistir en diferencias en la polaridad nuclear, el pleomorfismo nuclear o la diferenciación citoplasmática alterada. Cuando se considera un diagnóstico de NIE, los patólogos deben comparar las células lesionales con las glándulas normales circundantes. Si no existen glándulas normales, los núcleos deben ser «altamente anormales» para poder establecer el diagnóstico de NIE. Finalmente, es fundamental excluir alguna lesión benigna que pueda simular la NIE. El endometrio proliferativo o secretor desordenado, la basal normal o los pólipos benignos pueden presentar áreas de apiñamiento glandular. Los cambios reparativos pueden presentar atipia citológica, con núcleos agrandados o citoplasma alterado que puede destacar sobre el tejido circundante. Finalmente, debe excluirse un carcinoma invasor antes de establecer el diagnóstico de NIE [33]. El valor de la NIE como entidad clinicopatológica ha sido establecido por los estudios de seguimiento que predicen el riesgo asociado de cáncer (v. tabla 1) [28,34,35]. Inicialmente, las lesiones de NIE fueron definidas por los estudios morfométricos que asignaban una puntuación D a cada caso (como se ha descrito previamente), pero el diagnóstico es altamente reproducible por los patólogos, incluso sin morfometría. Finalmente, las alteraciones moleculares definen la NIE como una lesión clonal que comparte anomalías moleculares con el carcinoma endometrioide. Éstas incluyen mutaciones en los genes PTEN y K-ras, así como IMS. En contraste con la clasificación de la OMS, el concepto de NIE diferencia claramente las proliferaciones neoplásicas clonales de las lesiones NIE como preneoplásicas, de los cambios arquitecturales benignos del efecto de los estrógenos sin oposición denominados «hiperplasia endometrial benigna» [69].

16 732 DANA ESPINDOLA ET AL Los cambios histológicos producidos por estrógenos sin oposición (hiperplasias no atípicas) son muy diferentes de las lesiones NIE localizadas. Finalmente, el análisis morfométrico definió los cambios patológicos específicos de la NIE que se asociaban con un incremento del riesgo de cáncer [36]. Dado que la NIE y la hiperplasia compleja atípica se definen por diferentes criterios diagnósticos, sólo el 79% de las hiperplasias endometriales atípicas se traducen en NIE y, aproximadamente un tercio de todos los diagnósticos de NIE, se encuentran englobados en las categorías de hiperplasia no atípica [70]. Carcinoma endometrial de tipo II y carcinoma endometrial intraepitelial El cáncer endometrial de tipo II incluye el carcinoma seroso papilar y el carcinoma de células claras. Son biológicamente diferentes de los carcinomas endometrioides (tipo I), y se presentan en pacientes de mayor edad, no se relacionan con la exposición estrogénica no compensada y se asocian, clásicamente, con atrofia endometrial, más que con hiperplasia. Aproximadamente el 10% de todos lo cánceres endometriales muestran histología seroso papilar, y el 4% histología de células claras. Estos tumores son de alto estadio, con más frecuencia de alto estadio y presentan un peor pronóstico que los tumores de tipo I. Las mutaciones más frecuentes en los carcinomas de tipo II se encuentran en el gen p53, seguidos por la inactivación de los genes de supresión tumoral p16 y β-catenina. En ocasiones, puede encontrarse amplificación del gen Her2/neu. Los dos patrones histológicos (tipo I y tipo II) de las neoplasias endometriales corresponden a un modelo dual de carcinogénesis molecular [12,71,72]. Dado que los carcinomas de tipo II son muy agresivos y habitualmente fatales, podría ser extremadamente útil que se pudiera identificar una lesión precancerosa detectable en las biopsias, antes de que se desarrollara el cáncer invasor. Se ha descrito un posible precursor del carcinoma seroso denominado «carcinoma endometrial intraepitelial» [73-80]. Sin embargo, en la mayoría de estudios se encontraba carcinoma endometrial intraepitelial en el endometrio que también albergaba un carcinoma seroso papilar, y otros investigadores no aceptan el carcinoma endometrial intraepitelial como verdadero precáncer. Entre el 78 y 100% de las lesiones de carcinoma endometrial intraepitelial son positivas para p53 mediante inmunohistoquímica [74,76,79,80], detectándose mutaciones de p53 en el 78% de las lesiones de carcinoma endometrial intraepitelial después de la microdisección [78]. El transportador de la glucosa GLUT1 y p63 se expresaban en el 83 y el 92%, respectivamente, de las lesiones de carcinoma endometrial intraepitelial, y se detectaron también en los carcinomas serosos asociados [80]. Se ha descrito recientemente un posible precursor del carcinoma de células claras que se tiñe para p53 con una puntuación de tinción ligeramente superior a la del carcinoma de células claras [81]. Desarrollos futuros El conocimiento de la patogenia molecular de la hiperplasia compleja atípica, de la NIE y del carcinoma endometrial ha evolucionado considerablemente desde que se descubrieron las primeras alteraciones genéticas. Se espera que la acelerada adquisición de