Psiquiatría Biológica

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1 Psiq Biol. 2011;18(3): Psiquiatría Biológica Revisión Efectos adversos metabólicos y endocrinos de los antipsicóticos de segunda generación en niños y adolescentes: una revisión sistemática de ensayos aleatorizados, controlados con placebo y guías de práctica clínica M. de Hert a,, M. Dobbelaere b, E.M. Sheridan c, D. Cohen d,e y C.U. Correll c,e a Centre Catholic University Leuven, campus Kortenberg, Kortenberg, Bélgica b Psychiatric Centre Catholic, University Leuven, campus Gasthuisberg, Gasthuisberg, Bélgica c The Zucker Hillside Hospital, Glen Oaks, Nueva York, Estados Unidos d Department of Epidemiology, University Medical Centre Groningen,University of Groningen, Holanda, y Division Chronic Care, Noord-Holland-Noord, GGZ-NHN, Heerhugowaard, Holanda e Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nueva York, Estados Unidos información del artículo Palabras clave: Adolescentes Antipsicóticos Enfermedad cardiovascular Niños Diabetes Guías Manejo Monitorización Efectos secundarios Aumento de peso resumen Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) se están utilizando con mayor frecuencia de lo que nunca se había hecho en niños y en adolescentes con trastornos psicóticos y con una amplia variedad de trastornos no psicóticos. Varios ASG han sido autorizados por las autoridades reguladoras para indicaciones pediátricas en diversos países, pero todavía es común su uso fuera de las indicaciones aprobadas. El objetivo de este estudio fue realizar una revisión sistemática y evaluar críticamente la literatura existente sobre los efectos secundarios cardiometabólicos y endocrinos de los ASG en niños y en adolescentes, mediante una búsqueda bibliográfica en Medline/Pubmed/Google Scholar para identificar los ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antipsicóticos en niños y adolescentes (edad <18 años) publicados hasta febrero de Se identificaron 31 estudios aleatorizados y controlados, con un total de pacientes pediátricos. La revisión de estos datos confirmó que los ASG se asocian a efectos secundarios cardiometabólicos y endocrinos relevantes y que, en los niños y en los adolescentes, los antipsicóticos muestran una tendencia elevada a inducir hiperprolactinemia, aumento de peso y alteraciones metabólicas asociadas. Tan solo se han presentado datos relativos al cambio de peso de manera suficiente para poder llevar a cabo un metaanálisis formal. En 24 ensayos con un total de pacientes pediátricos de diversas edades y diagnósticos, la ziprasidona fue el fármaco que se asoció a un menor cambio de peso ( 0,04 kg, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,38 a +0,30), seguido del aripiprazol (0,79 kg, IC del 95%: 0,54 a 1,04], la quetiapina (1,43 kg, IC del 95%: 1,17 a 1,69) y la risperidona (1,76 kg, IC del 95%: 1,27 a 2,25) con valores intermedios, mientras que la olanzapina fue el que se asoció a un aumento de peso mayor (3,45 kg, IC del 95%: 2,93 a 3,97). El aumento de peso significativo fue más prevalente en los pacientes con trastorno autista de menor edad y probablemente con menor exposición previa a antipsicóticos. Estos datos sugieren claramente que está justificado un examen de detección y una monitorización rigurosos de los posibles efectos secundarios metabólicos y que siempre que sea posible deben usarse en primer lugar los medicamentos que causan menos problemas desde el punto de vista cardiometabólico. La buena colaboración entre psiquiatras de la infancia y la adolescencia, médicos generales y pediatras es esencial para optimizar los resultados globales y reducir la probabilidad de morbimortalidad cardiovascular prematura Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Metabolic and endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice abstract Keywords: Adolescents Antipsychotics Second-generation antipsychotics (SGA) are being used more often than ever before in children and adolescents with psychotic and a wide range of non-psychotic disorders. Several SGA have received Publicado previamente en European Psychiatry. 2011;26: Autor para correspondencia. Correo electrónico: marc.de.hert@uc-kortenberg.be (M. de Hert) /$ see front matter 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.psiq

2 90 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Cardiovascular disease Children Diabetes Guidelines Management Monitoring Side-effects Weight gain regulatory approval for some paediatric indications in various countries, but off-label use is still frequent. The aim of this paper was to perform a systematic review and critically evaluate the literature on cardiometabolic and endocrine side-effects of SGA in children and adolescents through a Medline/Pubmed/Google Scholar search of randomized, placebo controlled trials of antipsychotics in children and adolescents (<18 years old) until February In total, 31 randomized, controlled studies including 3595 paediatric patients were identified. A review of these data confirmed that SGA are associated with relevant cardiometabolic and endocrine side-effects, and those children and adolescents have a high liability to experience antipsychotic induced hyperprolactinaemia, weight gain and associated metabolic disturbances. Only weight change data were sufficiently reported to conduct a formal meta-analysis. In 24 trials of 3048 paediatric patients with varying ages and diagnoses, ziprasidone was associated with the lowest weight gain ( 0.04 kg, 95% confidence interval [CI]: 0.38 to +0.30), followed by aripiprazole (0.79 kg, 95% CI: 0.54 to 1.04], quetiapine (1.43 kg, 95% CI: 1.17 to 1.69) and risperidone (1.76 kg, 95% CI: 1.27 to 2.25) were intermediate, and olanzapine was associated with weight gain the most (3.45 kg, 95% CI: 2.93 to 3.97). Significant weight gain appeared to be more prevalent in patients with autistic disorder who were also younger and likely less exposed to antipsychotics previously. These data clearly suggest that close screening and monitoring of metabolic side effects is warranted and that the least cardiometabolically problematic agents should be used first whenever possible. A good collaboration between childand adolescent psychiatrists, general practitioners and paediatricians is essential to maximize overall outcomes and to reduce the likelihood of premature cardiovascular morbidity and mortality Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) se han estado utilizando desde hace mucho tiempo en pacientes adultos, y su empleo en los jóvenes está aumentando rápidamente para el tratamiento de diversos trastornos psiquiátricos infantiles y de la adolescencia 101,102,105,108,109 (tabla 1). En los últimos años se ha incrementado el uso de la risperidona en los niños y en los adolescentes (6-18 años) en Bélgica, y en 2007 y 2008 alcanzó el sexto y el décimo lugar, respectivamente, dentro del gasto en fármacos de prescripción para los niños varones de 13 a 18 años 38.El aumento del uso de fármacos psicotrópicos en los adolescentes ha sido motivo de preocupación y de controversia. Los ASG se prescriben a menudo fuera de las indicaciones autorizadas, y se emplean para el tratamiento de trastornos asociados a conductas agresivas y perturbadoras en los trastornos del desarrollo persistentes (trastorno autista, síndrome de Rett, trastorno desintegrativo infantil, trastorno de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo no especificado), trastornos de comportamiento perturbador (p. ej., trastorno disocial, trastorno negativista desafiante), trastornos de la conducta alimentaria, retraso mental, trastornos por déficit de atención/hiperactividad graves, trastornos de tics como el trastorno de La Tourette, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos del espectro bipolar y trastornos obsesivo-compulsivos 17,39,67,70,79. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) 53 autorizó el uso de aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona Tabla 1 Antipsicóticos atípicos Antipsicóticos atípicos Amisulpirida (Solian ) Aripiprazol (Abilify ) Asenapina (Saphris ) Clozapina (Leponex ) Iloperidona (Fanapt ) Olanzapina (Zyprexa ) Paliperidona (Invega ) Quetiapina (Seroquel ) Risperidona (Risperdal ) Sertindol (Serdolect ) Ziprasidona (Geodon ) Eur: Europa; EE.UU.: Estados Unidos. Indicación en pacientes de edad < 18 años Ninguna Esquizofrenia (Eur, EE.UU.), trastorno bipolar e irritabilidad en el autismo (EE.UU.) Ninguna Ninguna Ninguna Esquizofrenia; trastorno bipolar (EE.UU.) Ninguna Esquizofrenia; trastorno bipolar (EE.UU.) Trastorno perturbador grave (Eur), esquizofrenia, trastorno bipolar, irritabilidad en el autismo (EE.UU.) Ninguna Ninguna en adolescentes con esquizofrenia (edad, años) y en niños y adolescentes de años de edad (excepto en el caso de la olanzapina: edad, años) con trastorno bipolar I en episodio maníaco o mixto. Además, la risperidona (edad, 5-17 años) y el aripiprazol (edad, 6-17 años) han sido autorizados para el tratamiento de la irritabilidad y la agresividad en los niños con trastorno autista 82,85,94,104. Asimismo, el grupo asesor científico de la FDA aprobó por votación el uso de ziprasidona en el tratamiento de niños y adolescentes con manía bipolar I (edad, años). En los diversos países de la Unión Europea el aripiprazol es actualmente el único antipsicótico autorizado para la indicación del tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 15 a 17 años. En algunos países europeos concretos, como Bélgica, se ha autorizado el uso de la risperidona para el tratamiento de niños y adolescentes con trastornos perturbadores graves 46,63. Recientemente, los ASG se están empleando de manera creciente en el tratamiento de las alteraciones graves de la conducta en individuos con trastornos generalizados del desarrollo 41,101,102. No obstante, a pesar del uso creciente de los ASG y de su reciente aprobación por parte de las autoridades reguladoras para el uso en niños y en adolescentes, la información sobre su seguridad es limitada. Según los datos que están apareciendo, basados tan solo en comparaciones indirectas, parece que los niños y los adolescentes tienen un riesgo superior al de los adultos de que los antipsicóticos induzcan hiperprolactinemia, aumento de peso y, posiblemente, anomalías metabólicas asociadas 3,7,15,21,24,26,31,37,51,54,74,75,101,102. Los efectos adversos endocrinos y metabólicos se sitúan entre los más preocupantes de las medicaciones psicotrópicas de uso frecuente 17,20. Cada vez hay más evidencias que indican que los niños y los adolescentes tratados con medicaciones antipsicóticas presentan un mayor riesgo de aumento de peso y de efectos metabólicos en comparación con los adultos tratados con los mismos fármacos 21,25,26,33. En general se considera que los ASG tienen un perfil de efectos secundarios neuromotores más favorable y una eficacia comparable a la de los antipsicóticos de primera generación (APG), pero se asocian a otros efectos secundarios relevantes (tabla 2) 27,78,103. Los datos actualmente existentes relacionan los efectos terapéuticos y los efectos adversos de los antipsicóticos con sus diversos efectos sobre los receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos y colinérgicos 24,96. Dado que se ha demostrado que los ASG comportan menos efectos adversos extrapiramidales, es posible que se haya subestimado el potencial toxicológico de estos fármacos 39. Las diferencias existentes en la absorción, la distribución y el metabolismo de los antipsicóticos

3 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 2 Efectos secundarios frecuentes o potencialmente peligrosos de los antipsicóticos atípicos 21,38,39,79 Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos Efectos adversos metabólicos: aumento de peso, hiperglucemia y diabetes, hiperlipidemia Efectos adversos endocrinos: hiperprolactinemia, disfunción sexual y del sistema reproductor, efecto sobre la función tiroidea, pancreatitis y elevación de enzimas hepáticas Efectos adversos extrapiramidales: parkinsonismo, distonía aguda, acatisia, discinesia tardía Efectos adversos anticolinérgicos: rubefacción facial, sequedad de mucosas, reducción de la sudoración, estreñimiento, retención de orina, taquicardia y deterioro del aprendizaje y la memoria Efectos adversos cardiacos: QT prolongado/arritmias, hipotensión, miocardiopatía Agranulocitosis Sedación, reducción de la capacidad de concentración Crisis epilépticas Síndrome neuroléptico maligno Priapismo hacen que, para alcanzar una eficacia similar, en las poblaciones pediátricas sean necesarias dosis por kilogramo de peso superiores a las de los adultos y que pueda ser preciso un mayor número de administraciones diarias en los niños de corta edad 21. A una edad temprana, la vulnerabilidad respecto a algunos efectos adversos es mayor. Un ajuste lento de la dosis parece asociarse a una reducción de las tasas de efectos secundarios, en especial de síntomas extrapiramidales 26,44. Hay una asociación conocida del aumento de peso y la obesidad con la diabetes, la dislipidemia y la hipertensión, todas los cuales son factores de riesgo importantes para la futura enfermedad cardiovascular (ECV) y la mortalidad causada por ella 22. El debate sobre el uso de los antipsicóticos y otros fármacos psicotrópicos en niños y en adolescentes se está centrando cada vez más en su seguridad, y no tanto en su eficacia, en esa población 23,37,51,70. Dado que recientemente se han completado diversos ensayos aleatorizados y controlados con placebo, en este artículo se revisa la literatura reciente sobre los efectos secundarios (en especial los efectos adversos cardiometabólicos y endocrinos) de los ASG en los niños y adolescentes. Se presta especial atención a la detección sistemática para el tratamiento de estos efectos adversos. Métodos Los artículos originales citados en la revisión se identificaron mediante una búsqueda bibliográfica en Medline/Pubmed/Google Scholar para el periodo comprendido entre 1996 y febrero de 2010, utilizando las siguientes palabras clave (solas o en diversas combinaciones): «child», «children», «adolescents», «adolescent», «paediatric», «adverse/side effect(s)», «atypical/second-generation antipsychotic(s)», «metabolic syndrome», «weight gain», «diabetes». Se identificaron otros estudios adicionales mediante el examen de las referencias bibliográficas de los artículos relevantes. Se aplicó también la estrategia de búsqueda de examinar los artículos relacionados indicados en Medline y Pubmed. Se contactó con los autores de los estudios identificados con objeto de obtener los datos no publicados. Se excluyeron los artículos de investigación y los ensayos clínicos en los que la población principal o única de estudio estaba formada por pacientes adultos. La revisión general se basó principalmente en los artículos de revisión disponibles. El proceso utilizado para la selección de la literatura se describe en la figura 1. Llevamos a cabo, asimismo, una revisión sistemática de los datos de aumento de peso a corto plazo, en los ensayos aleatorizados, controlados con placebo, ciego simple, realizados en niños y adolescentes, sobre el uso de ASG en una indicación pediátrica (publicados después de 2000). Se excluyeron los artículos duplicados basados en el mismo estudio y los análisis post hoc de datos combinados de diversos estudios. Se utilizó una estadística descriptiva con el programa Statistical Analysis Software (SAS, Carey, NC). En los estudios en los que se señalaba un aumento de peso del 7% o superior, calculamos el número necesario para causar daño (NNH) con los intervalos de confianza (IC) del 95%. En los estudios que disponían de datos tanto de la media como de la desviación estándar del aumento de peso se llevó a cabo un metaanálisis formal con el programa RevMan Analyses (RevMan 5, un programa informático estándar de metaanálisis utilizado por la Cochrane Collaboration [The Cochrane Collaboration, 2003]). Los datos de variables continuas se presentaron tal como se había hecho en los estudios originales, es decir, con extrapolación de la última observación realizada, sin establecer ningún supuesto para los casos de pérdida del seguimiento. En los estudios en los que había más de un grupo de tratamiento activo se introdujo dos veces el grupo placebo (n = 538). Dado que todos los estudios presentaban el cambio de kilogramos de peso, calculamos las diferencias medias ponderadas. Teniendo en cuenta la heterogeneidad de los estudios incluidos, utilizamos el modelo de efectos aleatorios, que es más conservador. Todos los análisis fueron bilaterales, y el valor de alfa se fijó en 0,05. Resultados Los resultados que se presentan se basan en un resumen de los datos de la literatura publicada, que incluye una recopilación de los datos primarios publicados (véanse las tablas) y de los resúmenes y conclusiones de los artículos de revisión previos relevantes. Identificamos un total de 31 estudios, con pacientes, en los que se presentaban datos de ensayos clínicos aleatorizados que cumplían los criterios de inclusión establecidos (tabla 3) (2 ensayos realizados en la esquizofrenia, en los que se compararon ASG con APG, se han incluido en la tabla, pero no se tienen en cuenta en los análisis siguientes de los ensayos controlados con placebo) 4,5,7,14,34-36,43,46,47,49,50,56-58,63,64,73,81,82,85,86,104,111,112,114, ,123,126. Identificamos 4 artículos en los que se presentaban guías de práctica clínica centradas específicamente en los niños y en los adolescentes 21,24,38,103. En una reciente evaluación sistemática de 18 guías de práctica clínica para el examen del riesgo metabólico en pacientes adultos con esquizofrenia 33 se identificaron otras 4 publicaciones, en las que también se mencionaba a los pacientes de menos de 18 años 4,15, Aumento de peso Se identificaron 31 estudios controlados de ASG en la población objetivo definida, que estaba formada por niños y adolescentes con diferentes diagnósticos; había 29 ensayos doble ciego 4,5,7,14,34,36,43,46,47,49,50,56,58,63,64,73,81,82,85,86,104,111,112,114,118, 123,126 y 2 estudios sin grupo placebo 35,57. En la tabla 3 se presentan el cambio medio de peso y los valores de NNH (datos disponibles en 16 ensayos, n = 2.695). El cambio medio del peso con cada ASG, en los diversos estudios a corto plazo, osciló entre 0,2 (ziprasidona) y 4,3 kg (olanzapina), mientras que en un análisis de los datos combinados el cambio medio de peso mostró diferencias significativas entre los fármacos, con valores de entre 0,5 (ziprasidona) y 3,8 kg (olanzapina). Excepto en el caso de la ziprasidona, en la mayoría de los estudios todos los cambios de peso fueron significativos en comparación con placebo (tabla 3). De manera similar, al análisis de Allison et al. llevado a cabo en adultos, en la figura 2 se muestran los cambios medios de peso para cada uno de los ASG 2. Las diferencias entre los diversos ASG se reflejan en los NNH significativos, que van de 3 (olanzapina, IC: 2,1-3,1) a 6 (risperidona, IC: 4,2-6,3), 9 (quetiapina, no

4 92 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 3 Cambios de peso en ensayos controlados y aleatorizados de antipsicóticos de segunda generación en pacientes de edad < 18 años Fármaco/estudio Indicación Rango de edad Duración (semanas) Dosis n Aumento de peso: kg (DE) >7% de aumento de peso Aripiprazol 1,0 (0,6) Findling et al. (2008) 46 Esquizofrenia 13 a 17 6 Pla 100 0,8 (2,6) a (2,1) ,2 (2,3) 5 Findling et al. (2009) 47 Bipolar, manía 10 a 17 4 Pla 99 0,56 (2,14) 4,6 mixto ,82 (1,69) ,08 (2,27) 12,3 Marcus et al. (2009) 82 Autismo 6 a 17 8 Pla 51 0,3 (0,3) 8, ,3 (0,3) a 32, ,3 (0,3) a 15, ,5 (0,3) a 30,2 Owen et al. (2009) 104 Autismo 5 a 15 8 Pla 51 0,8 (0,39) 6, (0,3) a 28,9 Tramontina et al. Bipolar y TDAH 8 a 18 6 Pla 18 0,7 (1,2) Sin datos (2009) a ,2 (1,5) Sin datos NNH total para los datos combinados en comparación con placebo NNH solamente para esquizofrenia y bipolar Olanzapina 3,8 (0,5) Hollander et al. (2006) 64 Trastorno 6 a 14 8 Pla 5 0,7 (0,7) 20 generalizado del desarrollo ,4 (2,2) a 66,7 Tohen et al. (2007) 123 Bipolar, manía 13 a 17 3 Pla 54 0,3 (1,67) 1,9 2, ,7 (2,2) a 41,9 Kryzhanovskaya et al. Esquizofrenia 13 a 17 6 Pla 35 0,1 (2,8) 14,7 (2009) 73 2, ,3 (3,3) a 45,8 NNH total para los datos combinados en comparación con placebo NNH solamente para esquizofrenia y bipolar Quetiapina 2,2 (0,9) DelBello et al. (2007) 34 Bipolar, estado de ánimo DelBello et al. (2009) 35 Bipolar, depresión FDA (2010) 53 FDA (2010) 53 Bipolar, manía S149 Esquizofrenia, S (IC del 95%: 8,3-16,8) 39 (IC del 95%: 0,2-5,4) 3 (IC del 95%: 2,1-3,1) 3 (95 % IC del 2,1-3,1) Media 14, a ,8 (16,2) Sin datos 12 a 18 8 Pla 15 0,9 (0,6) Sin datos 300 a ,3 (0,6) a Sin datos 10 a 17 3 Pla 89 0,4 (1,7) a ,7 (2,0) 14, ,7 (2,3) 9,9 13 a 17 6 Pla 73 0,1 (2,8) a 6, ,9 (2,5) 23, ,5 (2,6) 18,2 NNH total para los datos combinados en comparación con placebo 9 (IC del 95% 6,4-13,5) NNH solamente para esquizofrenia y bipolar Risperidona 2,4 (0,9) Findling et al. (2000) 43 Trastorno disocial Buitelaar et al. (2001) 14 Conductual, agresividad 9 (IC del 95% 6,4-13,5) 5 a Pla 10 0,74 (0,9) Sin datos 0,75 a 1, ,2 (0,7) a Sin datos 11 a 15 6 Pla 19 0,6 Sin datos Media 2,9 19 2,3 a Sin datos Hellings et al. (2001) 63 Autismo 8 a Pla 11 0,1 (1,3) Sin datos Media ,0 (2,5) a Sin datos

5 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 3 (Continuación) Fármaco/estudio Indicación Rango de edad Duración (semanas) Dosis n Aumento de peso: kg (DE) >7% de aumento de peso Van Bellinghen et al. Conductual 6 a 14 4 Pla 7 0,6 0 (2001) 126 Media 1,2 6 1,8 33,3 Aman et al. (2002) 4 Disocial, 5 a 17 8 Pla 63 0,9 (1,5) Sin datos conductual Media 1, ,2 (1,8) a Sin datos Scahill et al. (2003) 112 La Tourette 6-62 (media 8 Pla 14 0 Sin datos en jóvenes 11,1) Media 2,5 12 2,8 a Sin datos Snyder et al. (2002) 118 Disocial, 5 a 12 6 Pla 57 0,2 (0,23) 5,4 conductual Media 0, ,0 (0,18) a 51,0 Shea et al. (2004) 114 Autismo 5 a 12 8 Pla 39 1 (1,6) Sin datos Media 1, ,7 (2,0) a Sin datos Aman et al. (2005) 5,7,85,86 Autismo 5 a 17 8 Pla 52 0,8 (2,2) Sin datos 0,5-3,5 49 2,7 (2,9) a Sin datos Luby et al. (2006) 81 Autismo 2,5 a 6 24 Pla 12 0,61 (1,1) Sin datos Media 1, ,96 (2,53) a Sin datos Nagaraj et al. (2006) 94 Autismo 2 a 9 24 Pla 20 1,71 (1,3) Sin datos Media 1,0 19 2,81 (2,04) Sin datos Armenteros et al. (2007) 8 TDAH, 7 a 12 4 Pla 13 0,6 Sin datos agresividad Media 1, ,9 Sin datos Haas et al. (2009) 56 Bipolar, manía 10 a 17 3 Pla 58 0,7 (1,9) a 5,3 0,5-2,5 50 1,9 (1,7) 14, ,4 (2,4) 10 Haas et al. (2009) 58 Esquizofrenia 13 a 17 6 Pla 54 0,12 (2,04) a 1, ,3 (2,73) 14, ,5 (1,95) 15,7 Haas et al. (2009) 57 Esquizofrenia 13 a , ,2 (3,5) 39,2 0,15-0,6/kg 132 1,7 (3,2) a 15,9 NNH total para los datos 6 (IC del 95% 4,2-6,3) combinados en comparación con placebo NNH solamente para 6 (IC del 95%: 4,7-7,5) esquizofrenia y bipolar Ziprasidona 0,5 (0,5) Sallee et al. (2000) 111 La Tourette 7 a 17 8 Pla 12 0,8 (2,3) Sin datos Media 28,2 (5 a 16 0,7 (1,5) Sin datos 40) DelBello et al. (2008) 35 Muestra psicótica 10 a a ,0 (1,0) 7,75 mixta FDA 51 Bipolar manía 10 a 17 4 Pla 88 0,6 (2,3) 3, ,5 (2,2) 6,7 Findling et al. (2010) 50 Esquizofrenia 13 a 17 6 Pla 90 0,2 (1,6) Sin datos ,2 (2,0) Sin datos NNH total para los datos combinados en comparación con placebo NNH solamente para esquizofrenia y bipolar 36 (IC del 95% 0,9-6,5 ns) 36 (IC del 95% 0,9-6,5 ns) ECA de ASG no controlados con placebo Sikich et al. (2004) 116 Esquizofrenia 8 a 19 8 Hal ,5 (3,7) Sin datos Ola 12,3 16 7,1 (4,1) a Sin datos Ris ,9 (3,6) Sin datos Sikich et al. (2008) 117 Esquizofrenia 8 a 19 8 Mol 59,9 40 0,3 (2,9) Sin datos Ola 11,4 35 6,1 (3,6) a Sin datos Ris 2,8 41 3,6 (4,0) Sin datos Pla: placebo; IC: intervalo de confianza; Hal: haloperidol; Mol: molindona; Ris: risperidona; Ola: olanzapina; NNH: número necesario para causar daño. a Significativo en comparación con placebo o diferencia significativa entre los grupos. hay datos en el autismo, IC: 6,4-13,5) o 12 (aripiprazol, IC: 8,3-16,8) (NNH global para todos los ASG: 7 [IC: 5,9-8,0]). El valor del NNH de 3,6 (IC: 0,9-6,5) observado con la ziprasidona no difería significativamente de placebo, pero este resultado se basaba en un único estudio en el trastorno bipolar. El NNH del aripiprazol se obtuvo en parte con datos de pacientes con autismo. El análisis del NNH determinado para los pacientes con esquizofrenia y los pacientes bipolares solos no modificó los resultados obtenidos para la olanzapina (NNH 3, IC: 2,1-3,1) ni para la risperidona (NNH 6, IC: 4,7-7,5), pero en estas muestras

6 94 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Resultados de la estrategia de búsqueda inicial N = identificaciones Adición del criterio de ensayo aleatorizado y controlado con placebo Resultados restantes N = 276 identificaciones Resultados restantes N = 52 Selección basada en título y resumen para los estudios a corto plazo, excluyendo los siguientes estudios: anteriores a 2000, comparaciones de clozapina y APG, comparaciones de combinaciones con otros fármacos psicotrópicos y revisiones Eliminación de: publicaciones duplicadas (n=5); estudios de primeros episodios en los que se incluyó también apacientes adultos (n = 10) y análisis post hoc de datos combinados (3) ECA para la evaluación N = 31 (+3) Figura 1. Resultados de la búsqueda bibliográfica sistemática. APG: antipsicóticos de primera generación; (+3): 3 estudios de comparación directa con APG. el aripiprazol dejó de presentar diferencias respecto a placebo y fue comparable a la ziprasidona, con un valor del NNH de 3,9 (IC: 0,2-5,4). Se pudo llevar a cabo un metaanálisis formal de 24 estudios que incluían un total de niños y adolescentes (1.934 tratados con un ASG y tratados con placebo). En estos ensayos realizados en poblaciones pediátricas de diversas edades y diagnósticos la ziprasidona fue el fármaco que se asoció a un menor aumento de peso ( 0,04 kg, IC del 95%: 0,38 a +0,30), seguido del aripiprazol (0,79 kg, IC del 95%: 0,54 a 1,04), la quetiapina (1,43 kg, IC del 95%: 1,17 a 1,69) y la risperidona (1,76 kg, IC del 95%: 1,27 a 2,25), que presentaron resultados intermedios, y de la olanzapina, que se asoció al aumento de peso más alto (3,45 kg, IC del 95%: 2,93 a 3,97) (fig. 3). Efectos adversos metabólicos y componentes del síndrome metabólico En múltiples estudios prospectivos se ha descrito que la obesidad, las alteraciones metabólicas y el aumento de peso durante la infancia predicen claramente el riesgo de obesidad, síndrome metabólico (SM), hipertensión, morbilidad cardiovascular, apnea del sueño, artrosis y enfermedades malignas al llegar a la edad adulta 22,120. El SM es una constelación de características físicas y analíticas que es más frecuente en los pacientes obesos y predispone a adultos yniños a la ECV aterosclerótica. La presencia del SM a una edad temprana predice la aparición precoz de aterosclerosis y enfermedad vascular en el adulto Ensayos controlados con placebo a corto plazo del Δ peso (n ensayos/n pacientes/duración) 3,79 kg 2 2,15 2,37 1 1,3 1,84 0 0,16 0,09-1 Todos (31; 3595; 5,8 sem) Pla (29; 1209; 6,3 sem) Zipr (4; 421; 5,3 sem) Ari (5; 637; 6,1 sem) Quet (4; 372; 4,5 sem) Ris (15; 771; 7,5 sem) Ola (3; 185; 4,3 sem) Figura 2. Cambio medio del peso corporal en ensayos a corto plazo (31 estudios) (media y desviación estándar del cambio respecto a la situación basal; número de estudios, número de participantes, duración media de los estudios, sem: semanas).

7 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): AP PBO Estudio o subgrupo Media DE Total Media DE Total Ponderación 1,1,1 Aripiprazol Finding Finding Finding 09 BD 10 Finding 09 BD 30 Marcus mg/d Marcus mg/d marcus mg/d Owen mg/d Tramontina 09 Subtotal (IC del 95%) 1,1,2 Olanzapina a Hollander 06 Kryzhanovskaya 09 Tohen 07 Subtotal (IC del 95%) Olanzapina 1,1,3 Quetiapine Delbello Delbello Delbello 09 Finding Finding Subtotal (IC del 95%) a 1,1,4 Resperidone Aman 02 Aman 05 Finding 00 Hass Hass Hass 09 BD 0,5-2,5 Hass 09 BD 3-6 Hellings 01 Luby 06 Nagaraj 06 Shea 04 Snyder 02 Subtotal (IC del 95%) 0 0,2 0,82 1,08 1,3 1,3 1,5 2 1,2 2,1 2,3 1,69 2,27 2,23 2,23 2,2 2,01 1, ,8-0,8 0,56 0,56 0,3 0,3 0,3 0,8 0,72 2,6 2,6 2,14 2,14 2,24 2,24 2,24 2,03 1, Heterogeneidad: Tau 2 = 0,00; χ 2 = 6,36, gl = 8 (p = 0,61); l 2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 6,15 (p < 0,00001) 93 Heterogeneidad: Tau 2 = 0,00; χ 2 = 1,91, gl = 2 (p = 0,39); l 2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 12,92 (p < 0,00001) Heterogeneidad: Tau 2 = 0,00; χ 2 = 2,26, gl = 4 (p = 0,69); l 2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 10,78 (p < 0,00001) Heterogeneidad: Tau 2 = 0,54; χ 2 = 45,50, gl = 11 (p < 0,00001); l 2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 7,01(p < 0,00001) 1,1,5 Ziprasidone a DelBello 08 Findinfg 10 Sallee 00 Subtotal (IC del 95%) 3,4 4,26 3,66 1,7 1,7 2,3 1,9 1,5 2,2 2,7 4,2 1,3 1,5 1,9 1,4 4 2,96 2,81 2,7 2,2 0,5-0,22 0,7 2,2 3,33 2,18 2 2,3 0,6 2,5 2,6 1,8 2,9 0,7 2,73 1,95 1,7 2,4 2,5 2,53 2,04 2 1,3 2,2 2,02 1, ,7 0,7 0,13 2,8 0,3 1,67 0,4 0,4 0,9-0,1-0,1 0,9 0,8 0,74 0,12 0,12 0,7 0,7 0,1 0,61 1,71 1 0,2 0,6-0,22 0,8 1,7 1,7 0,6 2,8 2,8 1,5 2,2 0,9 2,04 2,04 1,9 1,9 1,3 1,1 1,3 1,6 1,72 2,3 1,57 2,3 Heterogeneidad: Tau 2 = 0,00; χ 2 = 0,08, gl = 2 (p=0,96); l 2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 0,22 (gl = 0,83) ,4% 3,4% 3,4% 3,3% 3,1% 3,2% 3,1% 3,2% 3,2% 29,3% 1,8% 2,6% 3,5% 7,9% 3,6% 3,5% 3,7% 3,1% 3,1% 17,0% 3,5% 2,9% 3,3% 3,1% 3,3% 3,4% 3,2% 2,0% 2,1% 2,8% 3,2% 3,5% 36,4% 3,5% 3,7% 2,2% 9,4% Diferencia media IV, aleatorio IC del 95% 0,80 [0,14. 1,46] 1,00 [0,31. 1,69] 0,26 [-0,39. 0,91] 0,52 [-0,22. 1,26] 1,00 [0,14. 1,86] 1,00 [0,16.1,84] 1,20 [0,35. 2,05] 1,20 [0,38. 2,02] 0,48 [-0,33. 1,29] 0,79 [0,54. 1,04] 2,70 [0,84. 4,56] 4,13 [2,91. 5,35] 3,36 [2, ] 3,45 [2,93. 3,97] 1,30 [0,76. 1,84] 1,30 [0,72. 1,88] 1,40 [0,98. 1,82] 2,00 [1,14. 2,86] 1,60 [0, ] 1,43 [1,17. 12,69] 1,30 [0,70. 1,90] 1,90 [0,89. 2,91] 3,46 [2,75. 4,17] 1,18 [0,28. 2,08] 1,38 [0,62. 2,14] 1,20 [0,51. 1,89] 0,70 [0,08. 1,48] 3,90 [2,23. 5,57] 2,35 [0,73. 3,97] 1,10 [0,02. 2,18] 1,70 [0,90. 2,50] 2,00 [1,43. 2,57] 1,76 [1,27. 2,25] -0,10 [-0,70. 0,50] 0,00 [-0,43. 0,43] -0,10 [ ,39] -0,04 [-0,38. 0,30] Diferencia media IV, aleatorio IC del 95% Total (IC del 95%) ,0% 1,41 [1,07. 1,75] Heterogeneidad: Tau 2 = 0,79; χ 2 = 208,79, gl = 31 (p < 0,00001); l 2 = 85% Prueba de efecto global: Z = 8,05 (p < 0,00001) Favorable al tratamiento Favorable al control Figura 3. Gráfico de Forest del cambio de peso en kilogramos en niños y adolescentes asignados aleatoriamente al tratamiento con un antipsicótico de segunda generación o con placebo. En los niños, los valores normales de los parámetros que forman parte del SM varían en función de la edad, la altura y el sexo, y por tanto se han propuesto una modificación de los criterios para su uso en los niños y adolescentes 20,23,24. En este grupo de edad deben cumplirse al menos 3 de los 5 criterios 20,130. En la actualidad no hay una definición universalmente aceptada del SM para los niños y los adolescentes 28. La International Diabetes Federation (IDF) sugiere que en los niños (10-16 años) el SM puede diagnosticarse por la obesidad abdominal y la presencia de 2 o más manifestaciones clínicas. El umbral utilizado para el nivel de triglicéridos es de 1,69 mmol/l (150 mg/dl) (tabla 4) 130. Tal como se ha indicado en el apartado de aumento de peso, uno de los efectos adversos más pronunciados de los ASG es el

8 96 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 4 Síndrome metabólico: criterios 20,23,130 Adultos Niños y adolescentes Obesidad abdominal Obesidad Perímetro de cintura 102 cm Perímetro de cintura percentil 90 en varones Perímetro de cintura 88 cm IMC percentil 95 en mujeres Niveles séricos de triglicéridos Niveles séricos de triglicéridos en en ayunas ayunas 1,69 mmol/l ( 150 mg/dl) 1,24 mmol/l ( 110 mg/dl) 1,7 mmol/l ( 150 mg/dl) IDF (10 a 16 años) Colesterol-HDL en ayunas Colesterol-HDL en ayunas <1,03 mmol/l (<40 mg/dl) en <1,03 mmol/l (<40 mg/dl) (niños y varones niñas) <1,29 mmol/l (<50 mg/dl) en mujeres Presión arterial Presión arterial percentil 90 (ajustada 130/85 mmhg para sexo y edad) Glucosa en ayunas Glucosa en ayunas 5,6 mmol/l ( 100 mg/dl) 5,6 mmol/l ( 100 mg/dl) IDF: International Diabetes Federation, criterio obligatorio de perímetro de cintura. incremento del peso 103. En los pacientes que inician un tratamiento con ASG, la media de aumento del peso y del índice de masa corporal es doble de la observada en los pacientes que son tratados con APG, pero los diversos fármacos de cada una de estas clases producen resultados heterogéneos 30,116,117. La probabilidad de desarrollar un SM en los adultos jóvenes sin SM fue triple en los pacientes que iniciaron un tratamiento con un ASG en comparación con los que iniciaron el empleo de un APG, y hubo diferencias significativas entre los distintos ASG en cuanto al riesgo de inducir un SM en pacientes con un primer episodio 30. Los efectos de los ASG en los niños en lo relativo a la glucosa y los lípidos no han sido tan bien estudiados (tabla 4). Tan solo hay un número limitado de estudios, en su mayoría recientes, que han evaluado directamente el impacto de los ASG en estos componentes del SM en pacientes jóvenes. Los ASG que se asociaron a un mayor cambio de peso parecieron producir también los efectos más notables sobre la glucosa y los lípidos 25,93,98. La diabetes mellitus es otra consecuencia muy temida del aumento de peso significativo y la obesidad. En los pacientes tratados con ASG pueden producirse también efectos directos sobre la secreción de insulina 1. Los mecanismos subyacentes pueden ser diversos: el aumento del tejido adiposo puede llevar a una resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes. El aumento de los ácidos grasos podría causar una alteración del metabolismo de la glucosa, o podría producirse una disminución de la respuesta de las células pancreáticas 120. En la presentación de un caso se ha descrito la aparición de diabetes en un paciente joven (14 años) tras varios meses de tratamiento con risperidona, que fue reversible tras interrumpir el uso del antipsicótico 76. Hay un riesgo de aparición de diabetes a corto y a largo plazo. Es preocupante la observación de que, en algunos pacientes, la diabetes mellitus no se resolvió tras suspender el uso del antipsicótico 18,76. Aparte de la diabetes, los ASG se han asociado también a la hiperlipidemia. Esto tiene importancia por cuanto la investigación ha demostrado que la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo independiente para la ECV 9,28,29,32,61,100,120. Efecto sobre la función tiroidea Tan solo existen datos sobre el efecto de quetiapina sobre la función tiroidea. En algunos estudios se ha observado que este fármaco reduce los niveles de tiroxina (T4) total en suero. Aunque no se conoce el mecanismo de este efecto, generalmente los valores séricos de tiroxina libre y de hormona tiroestimulante (TSH) se mantienen dentro del rango normal en los pacientes pediátricos tratados con quetiapina, lo cual sugiere que los pacientes continúan estando eutiroideos 20. Hiperprolactinemia En general, los cambios de la prolactina en los ensayos controlados y aleatorizados llevados a cabo en pacientes jóvenes concuerdan con los datos obtenidos en los adultos: aumento máximo y dependiente de la dosis con risperidona (7 estudios), aumento con olanzapina (2 estudios), resultados diversos con quetiapina (4 estudios) y ziprasidona (3 estudios), y disminución con aripiprazol (4 estudios) (tabla 5). Muchos de los ASG causan menos hiperprolactinemia que los APG, si bien este efecto difiere en los distintos fármacos y es dependiente de la dosis 20,23,110. La hiperprolactinemia es más pronunciada con la risperidona y la paliperidona, seguidas de la amisulprida y del haloperidol 20,68,110. La risperidona puede elevar considerablemente los niveles de prolactina, de una forma relacionada con la dosis 7,45,110. Se ha descrito un aumento transitorio con olanzapina y ziprasidona. La clozapina, la quetiapina y el sertindol no parecen causar un aumento de los niveles séricos de prolactina 20,44,45,59,60,80,119. En diferentes estudios se ha evidenciado una reducción media de la prolactina sérica durante el tratamiento con aripiprazol 46,47,82,104. El efecto de los ASG sobre la prolactina es variable y es consecuencia de su efecto antidopaminérgico periférico 7,46,48,52,82,104,110. Dicho efecto puede ser más pronunciado en los niños y adolescentes tras la pubertad, en comparación con los adultos. Esto puede ser consecuencia de una disminución de los receptores de dopamina en relación con la edad 20,121. Los síntomas clínicos de la hiperprolactinemia se indican en la tabla 6. Monitorización de los efectos adversos metabólicos Es necesario llevar a cabo una monitorización de los efectos secundarios de los antipsicóticos en los pacientes pediátricos, de la misma forma que en los adultos 6,15,23,32,55. Es importante realizar exámenes de detección de manera regular. En los niños y los adolescentes, las reacciones adversas a medicamentos asociadas a los antipsicóticos parecen producirse sobre todo en los 3 primeros meses de tratamiento 1. Para disponer de una mejor perspectiva respecto al riesgo metabólico de un paciente es necesario obtener los datos clínicos básicos, incluidos los antecedentes personales y familiares. Debe iniciarse la monitorización de los valores de laboratorio (p. ej., niveles de glucosa en ayunas y de lípidos) en el momento inicial 6,15,20-24,31,32,55,88,103,120. Al mismo tiempo debe medirse el peso corporal, la altura y la puntuación z del IMC ajustada según sexo y edad, así como los percentiles, y debe determinarse la presión arterial. Correll (2008) recomendó que se determinaran los parámetros de salud cardiometabólica en la situación inicial y a los 3, 6 y 12 meses, para realizar luego evaluaciones semestrales, salvo que se detecten anomalías 24. La frecuencia de las determinaciones dependerá de la presencia de factores de riesgo y de las anomalías identificadas. Cuando se produce un aumento de peso significativo, o en el caso de que los pacientes presenten síntomas que sugieran una diabetes de nueva aparición, es preciso aumentar la frecuencia de las determinaciones. La monitorización de la glucosa en ayunas y los lípidos debe ser más frecuente en los niños y en los adolescentes que en los adultos, ya que los niños pueden aumentar de peso en mayor medida que los adultos y pueden tener también un mayor riesgo de alteraciones metabólicas. En los adultos, las guías recientes han recomendado efectuar determinaciones

9 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 5 Cambios de prolactina, glucosa y lípidos en ensayos controlados y aleatorizados de antipsicóticos de segunda generación en pacientes de edad <18 años Fármaco/estudio Indicación Límites de edad Duración (semanas) Efecto sobre la prolactina Efecto sobre la glucosa Efecto sobre los lípidos Aripiprazol Findling et al. (2008) 46 Esquizofrenia 13 a 17 6 Reducción de la prolactina en todos los grupos, significativa Findling et al. (2009) 47 Bipolar, manía mixto 10 a 17 4 Reducción de la prolactina en todos los grupos, significativa Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios Marcus et al. (2009) 82 Autismo 6 a 17 8 Reducción significativa Sin cambios Sin cambios Owen et al. (2009) 104 Autismo 5 a 15 8 Reducción significativa Sin cambios Sin cambios Tramontina et al. (2009) 124 Bipolar y TDAH 8 a 18 6 Sin datos Sin datos Sin datos Olanzapina Hollander et al. (2006) 64 Trastorno generalizado del desarrollo 6 a 14 8 Sin datos Sin datos Sin datos Tohen et al. (2007) 123 Bipolar, manía 13 a 17 3 Aumento significativo Aumento significativo Aumento significativo de colesterol y triglicéridos Kryzhanovskaya et al. (2009) 73 Esquizofrenia 13 a 17 6 Aumento significativo Sin cambios Aumento significativo de triglicéridos, tendencia para colesterol Quetiapina DelBello et al. (2007) 34 DelBello et al. (2009) 35 FDA (2010) 53 FDA (2010) 53 Bipolar, estado de ánimo Bipolar, depresión Bipolar, manía S149 Esquizofrenia, S112 Media 14,7 12 Sin cambios Sin cambios Sin cambios 12 a 18 8 Sin cambio significativo Sin cambios Aumento significativo de triglicéridos 10 a 17 3 Sin cambios Sin cambios Aumento significativo de colesterol y triglicéridos 13 a 17 6 Disminución de Sin cambios Aumento significativo prolactina en todos los de colesterol y grupos triglicéridos Risperidona Findling et al. (2000) 43 Trastorno 5 a Sin datos Sin datos Sin datos disocial Buitelaar et al. (2001) 14 Conductual, 11 a 15 6 Aumento significativo Sin datos Sin datos agresividad Hellings et al. (2001) 63 Autismo 8 a Sin datos Sin datos Sin datos Van Bellinghen et al. (2001) 126 Conductual 6 a 14 4 Sin datos Sin datos Sin datos Aman et al Disocial, 5 a 17 8 Sin datos Sin datos Sin datos conductual Scahill et al. (2003) 112 La Tourette 6-62 (media 8 Sin datos Sin datos Sin datos en jóvenes 11,1) Snyder et al Disocial, 5 a 12 6 Aumento significativo Sin datos Sin datos conductual Shea et al. (2004) 114 Autismo 5 a 12 8 Sin datos Sin datos Sin datos Aman et al. (2005) 5,7,85,86 Autismo 5 a 17 8 Aumento significativo Sin datos Sin datos Luby et al Autismo 2,5 a 6 24 Aumento significativo Sin datos Sin datos Nagaraj et al. (2006) 94 Autismo 2 a 9 24 Sin datos Sin datos Sin datos Armenteros et al. (2007) 8 TDAH, 7 a 12 4 Sin datos Sin datos Sin datos agresividad Haas et al. (2009) 56 Bipolar, manía 10 a 17 3 Aumento Sin cambios Sin cambios dosis-dependiente, significativo Haas et al. (2009) 58 Esquizofrenia 13 a 17 6 Aumento Sin cambios Sin cambios dosis-dependiente, significativo Haas et al. (2009) 57 Esquizofrenia 13 a 17 8 Aumento con ambas Sin cambios Sin cambios dosis Ziprasidona Sallee et al. (2000) 111 La Tourette 7 a 17 8 Sin cambios Sin cambios Sin cambios DelBello et al. (2008) 35 Muestra psicótica mixta 10 a 19 3 Pequeño aumento Sin cambios Disminución significativa de colesterol y triglicéridos FDA 51 Bipolar manía 10 a 17 4 Sin cambios Sin cambios Disminución significativa de colesterol y triglicéridos Findling et al. (2010) 50 Esquizofrenia 13 a 17 6 Sin datos Sin datos Sin datos

10 98 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Tabla 6 Signos y síntomas de la hiperprolactinemia 20,59,71 Hipogonadismo: amenorrea, estrógenos bajos (sexo femenino), testosterona baja (sexo masculino) Estimulación del crecimiento de la glándula mamaria (ambos sexos) Galactorrea (sexo femenino > sexo masculino) Ginecomastia (sexo masculino) y tensión mamaria o dolor a la palpación (sexo femenino) Reducción de la libido (ambos sexos) Disfunción sexual (ambos sexos) Osteoporosis (ambos sexos) Falta de inicio o progresión de la pubertad en los niños (no está claro) Hirsutismo (sexo femenino) Relación (controvertida) con tumores hipofisarios benignos de seguimiento a las 6 semanas 32 y/o a las 12 semanas 32 del inicio del tratamiento, y al menos una vez al año 32 o cada 6 meses a partir de entonces. Recientemente se ha publicado un diagrama de flujo, que es de acceso libre a través de internet, para la detección y la monitorización del riesgo cardiometabólico en los adultos tratados con medicación antipsicótica, y que se basa en una declaración conjunta de psiquiatras, diabetólogos y cardiólogos europeos ( position statements) 32. Estas guías se resumen en la tabla 7, y son aplicables también a los pacientes jóvenes, utilizando los valores umbral adaptados para las variables específicas 23,24,32. Peso corporal La monitorización del cambio de peso corporal tiene de por sí una utilidad limitada a una edad temprana, puesto que es de prever un aumento del peso como parte del desarrollo normal. El cambio de la puntuación z del peso o, sobre todo, de la puntuación z del IMC constituyen medidas más exactas para el seguimiento. Los valores umbral son diferentes de los utilizados en los adultos 20,23,24.No hay una definición generalmente aceptada del aumento de peso que es clínicamente significativo durante el desarrollo, pero se ha propuesto y aplicado como definición el aumento del IMC de al menos 0,5 puntuaciones z (es decir, desviaciones estándar 20 ) 128. De forma análoga, dadas las notables diferencias existentes en las relaciones entre peso y altura durante el desarrollo normal, el IMC no resulta útil para determinar las categorías de peso normal y anormal. Existen tablas de valores normales según el sexo y la edad 20,128. En los niños y adolescentes que se encuentran por encima del percentil 85 y no alcanzan el percentil 95 para el IMC según su edad y sexo, se considera que hay un «sobrepeso», mientras que el IMC situado en el percentil 95 para la edad y sexo o por encima de él se considera indicativo de «obesidad» ( 20,24,128. Sea cual sea la adiposidad total, se considera que la distribución central de la grasa constituye un factor de riesgo para la mala salud tanto en adultos como en niños. El exceso de grasa abdominal se asocia a hiperlipidemia, factores de riesgo cardiovascular, diabetes tipo 2 y otras morbilidades. La determinación exacta de la grasa corporal total y regional es fundamental para detectar de la forma más temprana posible a los niños que se desvían de los valores normales. Los individuos con un perímetro de cintura elevado tienen una mayor probabilidad de hipertensión, diabetes, dislipidemia y SM. La evidencia existente respalda la conclusión de que el perímetro de cintura es mejor que el IMC como factor predictivo para la ECV y la grasa visceral 42. Sin embargo, aunque existen tablas de percentiles del perímetro de cintura según el sexo y la edad, esta medida tiene una gran imprecisión en la práctica clínica general en los pacientes de corta edad, y actualmente no se recomienda su uso sistemático en niños y adolescentes (online: 20,23,24. Tabla 7 Guías de práctica de la EPA para la detección y la monitorización Guía de práctica clínica de EAP/EASD/ESC Preguntar Medir Decidir Antecedentes personales y familiares Altura Cambio de conducta (sobrepeso/obesidad, prediabetes...) Enfermedad cardiovascular Peso Dejar de fumar Diabetes Perímetro de cintura Cambio de medicación Hipertensión Presión arterial Nivel de actividad Glucosa en ayunas Dieta Lípidos en ayunas Tabaquismo Prolactina en el tratamiento con fármacos que elevan la prolactina Derivación a servicios especializados cuando hay anomalías graves Como mínimo, el profesional de la asistencia psiquiátrica debe asumir la responsabilidad de la monitorización de los efectos secundarios metabólicos de los fármacos psicotrópicos Basal 6 semanas a 12 semanas Al menos una vez al año posteriormente a Antecedentes patológicos x Peso (IMC), cintura b x x x x Presión arterial x x x x Glucosa en ayunas x x x x Lípidos en ayunas x x x x Recomendaciones de estilo de vida x x Adaptado de 32. a Durante la fase inicial del tratamiento es importante determinar el peso y la altura una vez por semana para identificar a los pacientes con un aumento de peso rápido; la medición de la cintura es difícil de interpretar en pacientes jóvenes en crecimiento, y si se realiza, es necesario utilizar tablas de percentiles ajustados para el sexo y la edad: b Las recomendaciones de EE.UU. no incluyen una monitorización sistemática de la glucosa y los lípidos cada 6 semanas y recomiendan llevar a cabo una monitorización de la glucosa y los lípidos cada 6 meses 23,24.

11 M. de Hert et al / Psiq Biol. 2011;18(3): Glucosa El umbral de glucosa en ayunas utilizado para definir la prediabetes es de 5,55-6,94 mmol/l ( mg/dl) y el correspondiente a la diabetes es de 6,99 mmol/l ( 126 mg/dl); las cifras son similares en los pacientes pediátricos y adultos 20,24. Los síntomas que sugieren una diabetes de nueva aparición son los siguientes: pérdida de peso, poliuria, polidipsia y alteraciones del estado mental 20,23. Además, es preciso efectuar de manera regular exámenes de detección de posibles signos y síntomas de cetoacidosis diabética: inicio rápido de poliuria, polidipsia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, deshidratación, respiración rápida, obnubilación e incluso coma 6,19. Lípidos séricos En los niños y adolescentes (2-18 años), un nivel de colesterol total de 4,40-5,15 mmol/l ( mg/dl) se considera un valor anormal en el límites, y un nivel >5,17 mmol/l ( 200 mg/dl) se considera elevado 28. Para las LDL, los niveles correspondientes son de 2,84-3,34 mmol/l ( mg/dl) y >3,36 mmol/l ( 130 mg/dl), respectivamente. Un nivel de HDL <0,91 mmol/l (<40 mg/dl) se considera anormal en los niños y adolescentes de ambos sexos 28. Estos umbrales son inferiores a los de los adultos 24. Un nivel de triglicéridos >1,69 mmol/l ( 150 mg/dl) es anormal en un adulto joven 28,130. Un nivel anormalmente alto de triglicéridos en los jóvenes es >1,24 mmol/l ( 110 mg/dl) 24. Presión arterial Es esencial el empleo de manguitos del tamaño adecuado para determinar con exactitud la presión arterial en los niños 20,65.En los niños y adolescentes es preciso introducir un ajuste de la presión arterial en función de la edad, el sexo, la altura y el peso, para lo cual existen tablas de valores normales de referencia ( ped.pdf). Función tiroidea En los pacientes tratados con quetiapina deben realizarse probablemente pruebas de la función tiroidea en la situación inicial, a los 3 meses y al año, con nuevas determinaciones cada 3 meses si la TSH está elevada; no es necesario un tratamiento con tiroxina, a no ser que la TSH sérica aumente por encima de los límites normales 20. Prolactina Es esencial una evaluación regular de la menstruación, las posibles secreciones de los pezones, la ginecomastia (también en los niños varones), la función sexual y el desarrollo puberal, en los pacientes a los que se administra una medicación antipsicótica. Si aparecen problemas que estén relacionados temporalmente con el tratamiento con un fármaco antipsicótico, deben efectuarse determinaciones de la prolactina sérica. Si la prolactina sérica está elevada por encima del límite normal, debe preguntarse a las adolescentes si utilizan algún tipo de anticoncepción hormonal y debe realizarse una prueba de embarazo para descartar que lo haya, ya que ambas cosas pueden elevar los niveles de prolactina. Además, deben llevarse a cabo determinaciones de la TSH y la creatinina sérica (para descartar el hipotiroidismo y la insuficiencia renal, que también pueden causar elevaciones de la prolactina) 20. Manejo y tratamiento de los efectos adversos metabólicos Al utilizar antipsicóticos, los clínicos deben mantenerse vigilantes en cuanto al posible efecto sobre el aumento de peso y sobre todos los componentes del síndrome metabólico. En general, es preferible la prevención del aumento de peso con métodos no farmacológicos, como el consejo respecto a un estilo de vida saludable (dieta y ejercicio regular) en el momento de iniciar el tratamiento y también posteriormente 125. No todos los antipsicóticos son iguales en cuanto a su potencial de inducir efectos secundarios cardiometabólicos, por lo que siempre que sea posible deben usarse en primer lugar los que causan menos problemas 37. Las opciones de tratamiento de primera línea desde un punto de vista cardiometabólico son el aripiprazol o la ziprasidona (ambos ASG) o bien la molindona (APG), puesto que se ha observado que estos fármacos son los que inducen menos efectos secundarios metabólicos. Sin embargo, en las poblaciones pediátricas todos los antipsicóticos han mostrado algunos efectos adversos metabólicos, por lo que es improbable que exista realmente un APG o ASG que sea metabólicamente neutro. La consecuencia de esta observación es que está indicada una monitorización de los efectos adversos metabólicos en todo paciente al que se administre un tratamiento antipsicótico. Las opciones existentes para el manejo de los pacientes cuando se ha producido ya un incremento ponderal son una posible reducción de dosis o el cambio de medicación para pasar a un fármaco alternativo de riesgo inferior (aripiprazol o ziprasidona) 10,99. Otra posibilidad sería añadir una intervención de estilo de vida saludable, o una medicación que pueda aliviar determinados efectos adversos específicos 24. Cuando se dispone de un tratamiento alternativo, es probable que se abandone el fármaco si el efecto adverso llega a ser un problema que contrarresta los efectos beneficiosos de la medicación 79. Las recomendaciones presentadas para la monitorización y el manejo en los niños y adolescentes tratados con antipsicóticos no son guías de tratamiento 20,24,32,83. Peso corporal Algunos estudios han indicado que los programas de control del peso, basados en la nutrición, el ejercicio y la motivación, son eficaces para minimizar el aumento de peso 39,125. La American Heart Association ha presentado unas recomendaciones de dieta actualizadas para los niños (de más de 2 años). Estas guías incluyen recomendaciones en cuanto al consumo calórico equilibrado de los niños y adolescentes, con una actividad física suficiente para alcanzar un peso apropiado 28. Las terapias que han tenido cierto éxito en alcanzar una reducción de peso corporal o al menos su estabilización en los pacientes pediátricos tratados con antipsicóticos son la amantadina, la metformina, el orlistat y el topiramato 16,20,23,72,120,126. En una reciente revisión sistemática y metaanálisis sobre la efectividad de los fármacos utilizados para atenuar el aumento de peso asociado a los antipsicóticos, únicamente se observó un efecto significativamente superior al de placebo con metformina, fenfluramina, sibutramina, topiramato y reboxetina. La base de datos más amplia fue la de metformina, pero tan solo se observó una reducción significativa del peso en comparación con placebo después de que se hubiera producido ya el aumento de peso, y no cuando se administró de forma simultánea al iniciar el tratamiento antipsicótico, con una finalidad preventiva. Globalmente, los autores llegaron a la conclusión de que en ese momento no había una evidencia suficiente para poder recomendar el uso clínico generalizado de ninguno de los tratamientos 84, y solamente 2 de los 32 ensayos se habían llevado a cabo en pacientes pediátricos. Uno de estos estudios pediátricos fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se examinó el tratamiento con metformina para controlar el aumento de peso asociado a los ASG en niños y adolescentes. El peso se estabilizó en los pacientes tratados con metformina, mientras que en los asignados aleatoriamente a placebo continuó progresando 72. El tratamiento con metformina resultó seguro y eficaz para reducir el aumento