El importante avance experimentado en la

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1 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS Etiopatogenia y determinantes pronósticos del síndrome coronario agudo C. VATICÓN HERREROS, E. ASÍN CARDIEL, M. JIMÉNEZ MENA, J. D. CASCÓN PÉREZ Instituto de Cardiología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. El importante avance experimentado en la comprensión de la fisiopatología del infarto agudo de miocardio, así como los actuales tratamientos antitrombóticos y las técnicas de revascularización coronaria, ha conducido a la reorganización de las presentaciones clínicas de la isquemia miocárdica aguda, agrupándolas bajo la denominación de "síndromes coronarios agudos" (SCA), término que incluye la angina inestable, el infarto sin elevación del segmento ST y el infarto con elevación del segmento ST. Se piensa que, en la mayoría de los SCA, subyace un proceso de ruptura de una placa aterosclerótica coronaria, generalmente con trombosis sobreañadida. Otras posibles causas de SCA muy poco frecuentes son la disección coronaria espontánea, la embolia coronaria, el espasmo coronario o la compresión cuando existen trayectos intramiocárdicos (5). La mayoría de los pacientes con enfermedad coronaria, tiene uno o varios episodios de angina inestable en algún momento de su evolución. Estos pacientes con dolor torácico coronario prolongado, clasificados como afectados de angina inestable constituyen el triple de los que presentan infarto de miocardio con elevación del segmento ST, sin embargo a pesar de la gran prevalencia de la enfermedad todavía muchos aspectos de su fisiopatología no son conocidos. ETIOPATOGENIA En casi todas las formas de cardiopatía isquémica la patología subyacente es la enfermedad aterosclerótica. La aterosclerosis es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. Se caracteriza por el depósito de material lipídico (aterosis) y material fibroso (esclerosis) en la capa íntima de las arterias de mediano y gran calibre. Las lesiones ateroscleróticas que producen los cuadros isquémicos coronarios suelen tardar varias décadas en desarrollarse. Junto con los factores de riesgo cardiovascular clásicos relacionados con el desarrollo de aterosclerosis (dislipemia, hipertensión, tabaquismo y diabetes mellitus) se han descrito más recientemente otros factores de riesgo que pueden explicar el hecho de que una proporción considerable de pacientes con cardiopatía isquémica no presente ningún factor de riesgo "clásico". Entre los factores de riesgo propuestos recientemente se encuentran factores hemostáticos y fibrinolíticos, metabólicos, inflamatorios y genéticos. La lista de factores incluye el fibrinógeno, factor VII de la coagulación, aumento de la actividad fibrinolítica (factor tisular activador del plasminógeno (tpa), factor inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), complejo trombina-antitrombina, fragmento 1+2 de la protrombina, factor von Willebrand, proteína C reactiva, 379

2 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE TABLA 1. Factores de riesgo para disfunción endotelial y aterogénesis. Locales 1. Áreas con fuerzas de cizalladura anómalas. 2. Bifurcaciones y trifurcaciones del árbol arterial. 3. Áreas de acodamiento vascular. 4. Áreas de curvaturas vasculares. Sistémicos 1. Hipercolesterolemia (elevación de LDL, modificación de LDL). 2. Diabetes mellitus. 3. Tabaco (radicales libres y monóxido de carbono). 4. Hipertensión arterial. 5. Procesos infecciosos? concentraciones elevadas de lipoproteína (a), apolipoproteína B, hiperhomocisteinemia, niveles circulantes bajos de radicales antioxidantes, polimorfismo del gen del receptor del enzima conversor de la angiotensina, la expresión del antígeno leucocitario humano HLA DR, los anticuerpos antifosfolípidos, el grupo sanguíneo, las infecciones crónicas y las alteraciones del óxido nítrico. Además durante los últimos años se ha observado que la inflamación es un mecanismo clave en la aterogénesis y en la progresión rápida de la enfermedad coronaria (20). Aterogénesis La enfermedad aterosclerótica se entiende como una forma de respuesta de la pared vascular frente a determinadas agresiones o estímulos nocivos (1). Los factores de riesgo pueden provocar disfunción endotelial e iniciar el desarrollo de lesiones ateroscleróticas (Tabla 1). La inflamación desempeña un papel importante en tres fases de la patogenia de una lesión aterosclerótica: inicio, maduración y fisura (30). Es preciso diferenciar dos niveles de inflamación interrelacionados: sistémica (de la sangre) y de la pared arterial. Recientemente se ha propuesto que ciertos mediadores intercelulares de la inflamación, las citocinas, actúan en el inicio y perpetuación de la aterosclerosis al controlar el reclutamiento y la activación de distintas poblaciones de células. El sistema cardiovascular es a la vez diana para la acción de las citocinas y un importante productor de las mismas (4, 23, 31). La inflamación sistémica puede inducir una respuesta inflamatoria por parte de las células endoteliales. Dicha respuesta inflamatoria puede ser causada por factores de riesgo como la hipertensión, la hipercolesterolemia, el tabaco, la diabetes, etc. El endotelio estimulado por la acción de las citocinas expresa glicoproteínas de adhesión en su superficie que facilitan el reclutamiento de células inmunes de la sangre hacia los tejidos (20). Las células endoteliales activadas también pueden producir citocinas como las interleucinas 1 y 6, y poderosos mediadores vasoactivos como el factor activador plaquetario. Estas proteínas potencian las respuestas inmunes e inflamatorias. Las glicoproteínas adhesivas son miembros de la familia de las selectinas (selectinas e y p) y de la superfamilia de las inmunoglobilinas (molécula 1 de adhesión de plaquetas a células endoteliales PECAM-1, moléculas de adhesión intecelular ICAM y molécula 1 de adhesión de células vasculares VCAM-1) (4). Las células endoteliales y las células musculares lisas de los vasos sanguíneos producen quimiocinas como la proteína quimiotáctica monocitaria 1 y la interleucina 8 en respuesta a una lesión vascular, a la acción de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral y a las LDL oxidadas (31). Pequeñas agresiones mantenidas en ciertas áreas del árbol arterial pueden alterar el funcionamiento normal del endotelio provocando un aumento de la permeabilidad a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un incremento en el reclutamiento de monocitos, que son elementos claves en el inicio de las lesiones ateroscleróticas (28). Frente a lo que ocurre con placas fibróticas, en las placas vulnerables hay un gran componente monocítico y macrofágico (3, 6). Progresión de las lesiones ateroscleróticas Los factores biológicos responsables de la progresión inicial y lenta de las lesiones ateroscleróticas son la acumulación de lípidos (principalmente LDL), la formación de macrófagos y la proliferación de células musculares lisas (1, 22).

3 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS La oxidación de las LDL desempeña un papel primordial en la evolución de las lesiones ateroscleróticas. El daño del endotelio comienza cuando las LDL penetran en la íntima arterial; la expresión de moléculas de adhesión en la membrana de las células endoteliales y la generación de factores quimiotácticos por el endotelio alterado, pone en marcha el reclutamiento de monocitos hacia el espacio endotelial. Estos monocitos tienen un papel de defensa. Experimentalmente se ha demostrado que, la inhibición específica de las moléculas de adhesión con anticuerpos frente a la subunidad alfa de la integrina alfa 4 beta 1 o frente a la ICAM-1, reduce de forma significativa el reclutamiento de monocitos en las lesiones ateroscleróticas. Una vez en el interior de la pared, los monocitos se transforman en macrófagos, éstos se activan y liberan enzimas que producen moléculas tóxicas a partir de la transformación del oxígeno (aniones superóxido, radicales hidróxilo, etc.), estas moléculas pueden incrementar la oxidación de lipoproteínas y el daño endotelial (23). Los macrófagos expresan distintos receptores, entre ellos está el receptor modificado o "basurero" ampliamente expresado y responsable de la mayor parte de la captación de las LDL oxidadas. Los macrófagos cargados de lípidos se denominan células espumosas y constituyen el componente celular específico de las estrías grasas, la primera fase macroscópicamente visible de las lesiones ateroscleróticas (4). Si existen factores de riesgo, el daño endotelial se magnifica y entonces entra más colesterol que el que el macrófago puede acarrear. Entonces éste se rompe, libera estas lipoproteínas oxidadas que son muy tóxicas y dan lugar a la muerte de las células endoteliales, llegando por primera vez la segunda línea de defensa, las plaquetas que liberan factores de crecimiento. Estos factores promueven la migración de células musculares lisas desde la capa media hacia el espacio subendotelial. Las células musculares lisas, que son la fuente principal de producción de matriz extracelular (34). Distintos factores regulan la síntesis de los componentes de la matriz: citocinas, factores de crecimiento y factores mecánicos en la placa de ateroma (el TGF-beta o transforming growth factor-beta y la pulsatilidad crónica de la pared arterial, estimulan la síntesis de colágeno, en cambio el interferón-gamma la inhibe). Las células espumosas, como respuesta a una sobrecarga de colesterol, también producen nuevos factores de crecimiento y citocinas que atraerán a nuevos macrófagos y células musculares lisas al lugar de la inflamación (3, 6). Si el exceso de entrada de colesterol es tal que ni el monocito ni la plaqueta liberando los factores de crecimiento son suficientes, entonces el HDL es un tercer mecanismo de defensa que tiende a eliminar el exceso de colesterol oxidado, e incluso prevenir el proceso de oxidación. El colesterol y el monocito están completamente ligados (34). Más adelante se describirá el mecanismo por el cual se produce la progresión rápida de una placa aterosclerosa. Características de las lesiones vulnerables Cuando en el proceso de interacciones celulares que origina la lesión aterosclerótica, predomina la entrada de lípidos sobre la salida de los mismos y sobre la proliferación celular, las lesiones evolucionarán hacia la formación de placas ricas en contenido lipídico que son las más inestables y vulnerables a la rotura y trombosis (22). Las lesiones más inestables se caracterizan por tener una cápsula fibrosa fina y un núcleo lipídico grande. Se denomina núcleo lipídico a la acumulación de lípidos que ocupa una región definida de la íntima (extracelular) y que está separada de la luz vascular por una cápsula de tejido fibroso más o menos delgada. Es avascular, hipocelular y está formado por monohidratos de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolípidos, y a medida que las lesiones evolucionan, también por cristales de colesterol. No se conocen los factores que determinan la formación y el tamaño del núcleo lipídico, parece que la mayoría de los lípidos extracelulares provienen de la rotura y muerte de macrófagos cargados de lípidos. La acumulación excesiva de lipoproteínas intracelulares pudiera conducir a la destrucción de la célula, liberándose las LDL oxidadas y radicales libres al espacio extracelular, lo que produciría mayor citotoxicidad y mayor daño a las células circulantes (3, 6, 15). 381

4 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE El núcleo lipídico tiene consistencia semilíquida a la temperatura corporal y es más blando que la cápsula fibrosa, estas características mecánicas son claves en la estabilidad de las lesiones. FISIOPATOLOGÍA Existe un problema clínico evidente: los SCA se manifiestan, en los distintos pacientes, con un nivel de aterosclerosis coronaria muy diferente. Hay pacientes con enfermedad coronaria severa, no susceptibles de revascularización y una función ventricular no muy deteriorada, que están libres de eventos coronarios agudos durante años. Por otro lado, existen enfermos que presentan infarto agudo de miocardio y tienen coronarias angiográficamente normales. Cuando se realiza examen postmortem a estos pacientes, su nivel de aterosclerosis es muy bajo en comparación con el grupo de pacientes anteriores. Una lesión aterosclerótica puede estenosar significativamente la luz de un vaso coronario y provocar angina estable, o puede inducir la formación de trombos y provocar angina inestable o infarto agudo de miocardio. En el 70% de los pacientes con SCA se produce una rotura de placa no muy estenótica, rica en grasa, muy débil y que provoca un trombo. Estas placas tienden a embolizar, por lo que hay que tener muy en cuenta la microcirculación (28). En los SCA existe una combinación de tres componentes: trombosis, el más importante, estenosis dinámica (espasmo oclusivo) y disfunción microvascular (5). De estos componentes, el más evidente con los medios de diagnóstico actuales es la trombosis. La estenosis dinámica puede ser evidente si persiste en el momento de la coronariografía y se observa su resolución espontánea o mediante la administración de nitratos. Por último, en cuanto a la alteración microvascular, se carece actualmente de resolución para ponerla de manifiesto, pero existen numerosas evidencias indirectas de su contribución a la génesis del SCA. Se ha podido evidenciar que la trombosis es desencadenada por la rotura o erosión en la superficie de una placa aterosclerótica. El tamaño y persistencia del trombo, la presencia de vasoespasmo en el momento de la rotura y la existencia de circulación colateral determinarán la presentación clínica de los distintos SCA (16). El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que explican la forma en la que las lesiones ateroscleróticas se hacen vulnerables, se fisuran o se rompen, e inducen finalmente la formación de trombos, será el punto de partida para predecir y subsiguientemente tratar de prevenir las manifestaciones agudas de la enfermedad aterosclerótica coronaria. Los métodos de imagen pueden tener en el futuro un papel relevante en la caracterización de la placa de ateroma y en su vulnerabilidad El mecanismo fisiopatológico más frecuente en los SCA es la fisura o rotura de una placa aterosclerosa vulnerable, habitualmente ligera o moderadamente estenótica que desencadena el fenómeno de trombosis coronaria, aunque en un 30% de los casos no se produce rotura de la placa. Con o sin rotura de la placa, el evento desencadenante del síndrome coronario agudo es la formación del trombo plaquetario intracoronario. El proceso de formación del trombo arterial se inicia producido por una pérdida localizada, rotura o fisura del endotelio vascular de una placa de ateroma inestable, o por denudación del endotelio en una estenosis severa (5). Los factores que aumentan el riesgo de rotura de la placa, tienden a inestabilizarla y conducen subsecuentemente a la formación del trombo son: 1- La composición y morfología de la placa. Las placas ateroscleróticas vulnerables o inestables se caracterizan por una fina capa de tejido fibroso con pocas células musculares lisas y un núcleo con amplio material lipídico necrótico extracelular. El contenido lipídico aumenta de forma directamente proporcional la inestabilidad de la placa y el contenido fibroso disminuye el riesgo de rotura. La capa fibrosa es más propensa a la rotura y el contenido lipídico es más trombogénico. La trombogenicidad de la placa viene determinada por la composición de la misma. Un núcleo rico en lípidos con alto contenido de macrófagos apoptósicos que expresan tanto el factor tisular como el tromboxano, es de 4 a 6 veces más procoagulante que cualquier otro componente tisular. 2- El grado de estenosis. Las estenosis severas tienen menos tendencia a la rotura y habitualmente menos consecuencias si se rompen por existir más

5 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS frecuentemente circulación colateral. En estas placas el mecanismo más frecuente de lesión es la denudación endotelial, que es un estímulo trombogénico menos potente. Las estenosis moderadas tienen más tendencia a la rotura y peores consecuencias si ésta se produce, por carecer habitualmente de circulación colateral. 3- Circunstancias locales como cambios en el tono vascular, fuerzas de cizallamiento y la torsión relacionada con el latido cardíaco pueden influir en la rotura (3, 6, 15, 16). 4- La actividad inflamatoria con la infiltración por linfocitos T y de macrófagos que segregan enzimas proteolíticas aumenta la vulnerabilidad de la placa. Han sido identificadas moléculas que actúan como antígenos que estimulan la inflamación como las LDL modificadas y más recientemente patógenos intracelulares como el Citomegalovirus y la Chlamydia pneumoniae que generan citocinas. Se produce un proceso inflamatorio agudo que tiene consecuencias adversas tanto en la placa de ateroma, favoreciendo su inestabilización, como en la propia arteria coronaria (22). Rotura de las lesiones ateroscleróticas Desde una perspectiva fisiopatológica las lesiones coronarias podrían clasificarse como activas e inactivas, siendo fundamental profundizar en el estudio de los estímulos que activan la placa y dan lugar a las complicaciones isquémicas (26). Cuanto más blando es el núcleo lipídico, mayor es la tensión que debe aguantar la cápsula fibrosa y por lo tanto mayor es la probabilidad de rotura. Distintos estudios han demostrado que cuando el núcleo lipídico está situado excéntricamente y si su tamaño excede el 45% del área circunferencial del vaso, el riesgo de rotura será mucho mayor. Se puede comprobar que la localización de las roturas en las placas coincide frecuentemente con los puntos de máxima tensión circunferencial, esto indica el papel tan importante que ejercen las fuerzas físicas en la patogenia de la rotura de la placa aterosclerótica. Sin embargo, las placas ateroscleróticas presentan con frecuencia varias zonas con tensión elevada y la rotura no siempre se localiza en el punto de máxima tensión calculada (3). En los últimos años se ha puesto de manifiesto el papel de la inflamación no solamente en la formación de la placa de ateroma gradual o episódica, sino también en el proceso activo de la rotura de la placa aterosclerótica y por tanto en el desarrollo de los SCA. Diversos estudios refieren la existencia, de forma constante de un infiltrado inflamatorio adyacente al lugar de la rotura en las placas ateromatosas coronarias que originan un SCA. En la angina inestable existe activación de neutrófilos, monocitos y linfocitos a nivel sistémico. Se ha objetivado la existencia de una proporción mayor de monocitos, macrófagos y linfocitos T en placas coronarias inestables. Algunas citocinas y factores de crecimiento están implicados en la síntesis de colágeno en el casquete fibroso de las placas (como el factor-beta transformador del crecimiento y el PDGF) mientras que otros como el interferón gamma alteran la síntesis de colágeno de las células musculares lisas e inhiben su proliferación. Es significativo que sólo los linfocitos T activados pueden elaborar interferón gamma. Por tanto, cuando los linfocitos están crónicamente activados, la producción de interferón gamma altera el mantenimiento y reparación de la matriz colágena. Es más, las placas activas expresan enzimas conocidas como metaloproteinasas de matriz extracelular, que inducen la degradación de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular en las placas ateroscleróticas. El resultado de todo ello es la alteración del balance entre síntesis y degradación de los componentes de la matriz en las zonas de inflamación activa en las placas ateroscleróticas (zonas vulnerables) que debilitará el casquete fibroso. El casquete fibroso de las placas vulnerables se fisurará, rompiendo las placas y desencadenando eventos trombóticos, que a su vez ampliarán la cascada inflamatoria en la placa. El resultado final de la fisura de la placa será un aumento súbito de su volumen. Otro mecanismo por el que pueden sufrir un aumento súbito del volumen es una hemorragia intraplaca (6, 15, 16, 20, 23). En los SCA se ha objetivado gradiente de activación de las células inflamatorias desde la aorta hasta el seno coronario, puesto de manifiesto por un incremento en la expresión de la molécula de adhesión CD11b/18 en la superficie de monocitos y granulocitos obtenidos en el seno coronario de pacientes con angina 383

6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE TABLA 2. Grupos principales de citocinas. Nombre Principales componentes Interleucinas Interleucina 1 a 18 Interferones Interferón Alfa, Beta y Gamma Factores de necrosis Tumoral TNF Alfa y Beta Quimiocinas Linfotactina, MCP-1, Interleucina 8, RANTES Proteína inflamatoria macrofágica 1 alfa Factores estimulantes CSF para granulocitos, CSF para de la formación de macrófagos colonias (CSF) Factores de crecimiento Fibroblástico, derivado de plaquetas (GF) epidérmico, similar a la insulina (insulin-like), transformador, eritropoyetina inestable en comparación con el observado en pacientes con angina estable. En un estudio de Mazzone y col. la expresión de dicha molécula fue similar en ambos grupos de pacientes en las muestras obtenidas de la aorta (23). Maseri y col. repitieron el estudio para tratar de despejar el origen de la activación de las células inflamatorias en los pacientes con angina inestable: la lesión culpable, el grado de estenosis de la lesión o una activación más generalizada. Demostraron que en estos pacientes existe una activación endotelial en todos los vasos coronarios, no solamente en el que tiene la lesión (35). Por tanto la idea de tratar de actuar sobre la lesión culpable, que tanto interesa ahora, podría no ser correcto. Las citocinas, que actúan como mediadores de la inflamación o la inmunidad, son segregadas tanto por las células inflamatorias e inmunocompetentes como por células de otras estirpes, como el endotelio vascular (tabla 2). Tienen capacidad para activar el endotelio transformando sus propiedades antiadherentes y anticoagulantes en otras proadherentes y procoagulantes. Pueden reducir la síntesis de matriz intersticial y aumentar su degradación, lo que favorece la rotura de la placa. Pueden incrementar la síntesis de endotelina en células endoteliales y macrófagos, aumentando así la reactividad de las células musculares lisas. Las células endoteliales vasculares tienen un papel importante en la hemostasia, la inflamación y la inmunidad. Junto con las células musculares lisas inducen y reaccionan frente a varios mediadores como las citocinas, especialmente la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa, que activan funciones proinflamatorias y protrombóticas de las células endoteliales vasculares. La interleucina 6 es una citocina con actividad proinflamatoria y procoagulante, producida principalmente por los monocitos activados. En la angina inestable con frecuencia se encuentran concentraciones elevadas de esta citocina y se correlacionan con la elevación de la proteína C reactiva, lo que confirma la importancia de la vía de las citocinas, tanto en la producción por el hígado de los reactantes de fase aguda, como en la inflamación en el SCA (30). En la sangre periférica de pacientes con angina inestable hay un incremento de monocitos circulantes activados y de macrófagos activados. También se ha objetivado mayor expresión de factor tisular en los macrófagos directamente relacionado con mayores valores de fibrinógeno y fragmento 1+2 de la protrombina plasmática. Dado que la síntesis de factor tisular por los macrófagos depende de la actividad transcripcional de un gen inflamatorio regulado, estos hallazgos proporcionan una nueva evidencia sobre el papel de la inflamación en la patogenia de la angina inestable, y refuerzan la hipótesis de que existe una relación entre la activación de los monocitos y la activación del sistema de la coagulación en la angina inestable. La activación monocitaria se produce tras una señal activadora mediante el contacto directo con linfocitos activados. Los linfocitos CD4+ y CD8+ circulantes están activados de forma persistente (6-8 semanas) en los pacientes con angina inestable, desapareciendo la activación cuando termina la fase aguda de la enfermedad. Se ha demostrado que esta activación no es consecuencia de la isquemia miocárdica (4, 20). Estos datos apoyan la hipótesis de que la aparición de un episodio de angina inestable representa un estado inflamatorio transitorio y agudo causado por la activación linfocitaria, desencadenada como respuesta a factores desconocidos. Otros factores favorecen la rotura de la placa. El principal componente de la cápsula fibrosa de las placas aterosclerosas es una matriz extracelular densa y

7 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS fibrosa, cuyos principales constituyentes son el colágeno I y III, la elastina y los proteoglicanos; la cápsula fibrosa es un tejido biológicamente activo, que puede debilitarse por la acción de algunos enzimas que destruyen el tejido conectivo. Los principales son las metaloproteinasas (elastasa, colagenasa, gelatinasa o estromelisina), serinproteasas y cisteinprotesas. Los monocitos y macrófagos activados sintetizan y excretan metaloproteinasas de la matriz, la mayor parte como proenzimas. Parece que en la activación de estas metaloproteinasas intervienen la plasmina, la urocinasa y otras metaloproteinasas de la membrana, así como un mecanismo de autoactivación. Las células musculares lisas también parecen capaces de sintetizar metaloproteinasas en presencia de ciertas citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa o el interferón gamma. Los macrófagos secretan citocinas (el interferón beta, el factor de necrosis tumoral, la interleucina 1, factor monocitario estimulante de colonias, proteína quimiotáctica monocitaria 1) que pueden estimular la síntesis de metaloproteínas por las células endoteliales y musculares lisas de la placa de ateroma. Los radicales libres de oxígeno aumentan la expresión de estas enzimas y facilitan su activación. Existen inhibidores tisulares de las metaloproteinasas. A parte de las metaloproteinas, otra proteína muy trombogénica sintetizada por los macrófagos, el factor tisular, aparece en una gran cantidad en las placas lipídicas (15, 18, 19, 22, 32). Surge una incógnita: por qué una célula aparentemente benigna y cuya misión es eliminar de la arteria el exceso de colesterol oxidado libera estas sustancias tóxicas? Fuster y col. han objetivado que en las placas vulnerables, los macrófagos, que en un momento determinado comienzan a sintetizar metaloproteinasas y factor tisular, son células que están degenerando y tienen todas las características de las células apoptóticas. La apoptosis es un suicidio celular que desprende mucha energía; es un programa genético que probablemente se pone en marcha en una célula cuando se da cuenta de que ya no puede cumplir su misión. Los estudios realizados evidencian que el factor tisular y las metaloproteinasas aparecen solamente en lugares donde hay células que están muriendo. Parece que llega un momento en el que el papel de defensa del macrófago cede, y éste entra en un proceso genético de suicidio en donde empieza a liberar sustancias que no liberaba hasta entonces, que destruyen el tejido de alrededor y producen el trombo. Probablemente, en el síndrome coronario agudo, la rotura de la placa sea la consecuencia de que una célula, que desempeña un papel beneficioso, en un momento determinado decide suicidarse debido a que no puede eliminar el exceso de grasa, y durante el proceso de suicidio tisular o apoptosis se liberan las metaloproteinasas y el factor tisular (28). La resonancia nuclear magnética demuestra que la apoptosis puede ser reversible si existe HDL elevada. El papel de la HDL al eliminar el exceso de lípido, sería ayudar a que la célula no muera y deje de ser tóxica. La cápsula fibrosa de las placas vulnerables y rotas tiene un contenido reducido de colágeno y glicosaminoglicano, junto con un aumento de la densidad de macrófagos y la mitad de células musculares lisas. Cabe pensar que las células musculares lisas resultaran insuficientes para sintetizar la matriz extracelular en respuesta al estrés mecánico al que está sometida la placa, produciéndose un mayor debilitamiento de la cápsula fibrosa. El interferón beta producido por los linfocitos T activados reduce la síntesis de colágeno mediante un proceso de apoptosis de las células musculares lisas y mediante una inhibición específica de la síntesis de colágeno en dichas células. Alteraciones en el proceso de apoptosis o muerte celular programada de las células musculares lisas pueden contribuir a este proceso, algunas proteínas como el factor de necrosis tisular alfa, el interferón gamma, el supresor tumoral p53 y el enzima conversor de la interleucina-1beta pueden actuar como inductores de apoptosis, y genes como el bcl-2 pueden inhibirla. En resumen, la inflamación de la placa facilita la rotura de la misma mediante una reducción en la concentración de proteínas en la matriz extracelular. Finalmente, pueden contribuir a la rotura de la placa distintos factores físicos y reológicos como los cambios bruscos de la presión y el tono vascular, los acodamientos o torsiones del árbol vascular y las oscilaciones en las fuerzas de cizallamiento. Diversos estudios han demostrado que en un 80% de los casos el trombo se produce en una placa rica en 385

8 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE TABLA 3. Factores de riesgo trombogénico en la placa de ateroma. Locales 1. Tamaño de la rotura (erosión, úlcera). 2. Grado de estenosis de la lesión (cambios en la geometría). 3. Tipo de sustrato tisular expuesto (placa rica en lípidos). 4. Existencia trombo residual en la superficie (recurrencia). 5. Irregularidades en la superficie vascular. 6. Vasoconstricción (plaquetas, trombina) Sistémicos 1. Niveles elevados de colesterol, lipoproteína (a), homocisteína. 2. Niveles elevados de catecolaminas (tabaco, estrés, cocaína) 3. Fibrinógeno, alteraciones de la fibrinolisis (PAI-1) 4. Alteraciones en la activación plaquetaria y coagulación (factor VIIa, von Willebrand, generación de trombina) 5. Infecciones (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Citomegalovirus)? lípidos, y en un 20% puede producirse en una placa rica en colágeno. Se ha denominado erosión a la lesión de placas ricas en colágeno, y ruptura al proceso de complicación de una placa vulnerable (32). La erosión superficial del endotelio es capaz de inducir la formación de un trombo en las placas ateroscleróticas. Áreas pequeñas de denudación del endotelio situado sobre la lesión aterosclerótica pueden inducir la formación de pequeños trombos plaquetarios, demasiado pequeños para producir síntomas isquémicos o para ser visibles en la angiografía, pero que podrían estimular la proliferación de células musculares lisas y el crecimiento de la lesión. La erosión se observa más en áreas ricas en proteoglicanos y células musculares lisas y menos frecuentemente en placas con infiltrado inflamatorio (21, 22). Formación del trombo Cuando se ha producido la rotura de una placa de ateroma vulnerable con un núcleo rico en lípidos y con una alta concentración de factor tisular, factor que es extremadamente trombogénico, se desencadena una respuesta trombótica. El trombo producido puede crecer rápidamente y ocluir la luz del vaso o persistir como un trombo no oclusivo. La respuesta trombótica depende de distintos factores locales y sistémicos (tabla 3). Factores locales: Tamaño de la rotura: la erosión superficial de una placa supone un estímulo trombogénico relativamente débil y la respuesta trombótica puede provocar un trombo mural (no oclusivo) que se organizará posteriormente contribuyendo al crecimiento asintomático de la lesión. Una rotura que exponga capas arteriales más profundas provocará una respuesta trombótica superior que puede ocluir completamente la luz del vaso comprometiendo el flujo distal y desencadenando un cuadro isquémico. La composición de las estructuras que quedan expuestas tras la rotura o erosión afectan a la respuesta trombótica. El núcleo lipídico es mucho más trombogénico que la matriz rica en fibras de colágeno. El factor tisular presente en el núcleo lipídico así como el procedente de la degradación de los macrófagos cargados de lípidos, es activo y capaz de poner en marcha la cascada de la coagulación y la agregación plaquetaria. El grado de estenosis y los cambios geométricos bruscos que siguen a la rotura también influyen inicialmente en la formación del trombo. Las estenosis están sometidas a elevadas fuerzas de cizalladura que predisponen a la agregación plaquetaria y al depósito de fibrinógeno en la zona de daño vascular. Si la rotura se produce en la cúspide de la estenosis será más rico en plaquetas que si la rotura está en la zona distal, y por lo tanto menos susceptible de ser lisado por agentes trombolíticos. La rotura de la cápsula fibrosa produce irregularidades dentro de la luz vascular que provocan alteraciones en el flujo sanguíneo que pueden incrementar el depósito de plaquetas y fibrinógeno que favorecen la formación del trombo (3). Tras la lisis de un trombo arterial, el trombo residual puede protruir hacia la luz del vaso, reduciendo la misma y facilitando el depósito de plaquetas y fibrinógeno. La trombina contenida en el trombo provoca agregación plaquetaria, activación de la coagulación y retrombosis. La persistencia de trombo residual después de la lisis predispone a la trombosis recurrente y a la reoclusión (22). Factores sistémicos: Determinados factores inducen estados de hipercoagulabilidad que potencian la

9 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS trombosis tras la rotura de una placa aterosclerótica. El sistema nervioso simpático potencia la activación plaquetaria y la generación de trombina. La adrenalina favorece la trombogénesis, este efecto puede estar mediado por la activación de sustancias vasoactivas como la serotonina, el tromboxano A2 y el adenosindifosfato (ADP). La noradrenalina parece tener efectos contrapuestos a la adrenalina en la trombosis coronaria, y su efecto en la activación plaquetaria no está del todo claro. Situaciones en las que predomina un aumento de la noradrenalina, como el ejercicio físico, están asociadas con una disminución del riesgo de trombosis, y en otras en las que se eleva sobre todo la adrenalina como el estrés mental o el hábito de fumar existiría un aumento del riesgo de trombosis. Se ha objetivado que el tabaco disminuye la vida media de las plaquetas y que activa a los monocitos circulantes (también activa los monocitos de los fumadores pasivos) tal vez uno de los efectos más importantes del tabaco esté en su acción proinflamatoria (22). Diversas alteraciones metabólicas como la hipercolesterolemia, las cifras elevadas de lipoproteína (a), la elevación de homocisteína (30), y también la diabetes mellitus se asocian con hipercoagulabilidad y subsecuentemente con potenciación de la trombogénesis. La hipercolesterolemia se asocia con hipercoagulabilidad e incremento de la reactividad plaquetaria aunque no se conoce el mecanismo por el que las concentraciones elevadas de colesterol influyen en la formación aguda de trombos. Las HDL además de eliminar la acumulación de colesterol en las lesiones, pueden prevenir la formación de trombosis intracoronaria ya que la Apo A-1 posee una función de estabilización de la prostaciclina. Una glicoproteína presente en la lipoproteína (a), la apo (a), tiene una estructura similar al plasminógeno. Parece que existe una inhibición competitiva del plasminógeno por parte de la lipoproteína (a), por lo que las concentraciones altas de esta lipoproteína predisponen a complicaciones trombóticas. En la diabetes puede existir un aumento de la coagulabilidad y de la reactividad plaquetaria, por aumento de los niveles del factor von Willebrand o de otros factores plasmáticos. También el aumento de la trombogenicidad puede estar favorecido en la diabetes por alteraciones en el contenido lipídico de las membranas celulares secundario a alteraciones en las lipoproteínas (12). Aunque no se ha determinado el mecanismo preciso por el que los niveles plasmáticos elevados de homocisteína incrementan el riesgo de arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica, las posibilidades incluyen las alteraciones de la coagulación y el daño endotelial. La activación plaquetaria y de la coagulación son factores de riesgo en pacientes con aterosclerosis coronaria. Un aumento en la agregación plaquetaria inducida por trombina puede ser un marcador de progresión de la enfermedad o de eventos futuros. En algunos pacientes después de un evento agudo persiste una generación continua de trombina, que puede desencadenar isquemia recurrente. También el fibrinógeno y el factor VII de la coagulación se consideran trombogénicos. La elevación de ambas proteínas se ha asociado con mayor incidencia de infarto agudo de miocardio. La hiperlipemia, la diabetes, el tabaquismo, el estrés emocional, la obesidad y la edad aumentan progresivamente los niveles de fibrinógeno y del factor VII (2, 31). Existe un vínculo claro entre inflamación y trombosis, influyéndose de forma recíproca. La inflamación es uno de los componentes que pueden favorecer el desarrollo de los episodios isquémicos agudos. Las células endoteliales estimuladas por citocinas producen sustancias procoagulantes como el factor von Willebrand, factor tisular y los inhibidores 1 y 2 del activador del plasminógeno. Las células inflamatorias activadas sintetizan moléculas que modulan la cascada trombótica. El fibrinógeno, un reactante de fase aguda y molécula clave en el proceso trombogénico, desempeña un papel importante en la adhesión y agregación de las plaquetas. La trombina, proteína clave en la trombogénesis, puede inducir la producción de interleucina 1 en los macrófagos. La interleucina 1 tiene diferentes funciones, incluyendo la inducción de la proliferación de células musculares lisas y la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las células endoteliales. La plasmina, un enzima responsable de la fibrinólisis, degrada componentes de la matriz extracelular y de la membrana basal y activa colagenasas latentes (como las 387

10 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE metaloproteinasas de la matriz extracelular). Estas propiedades de la plasmina son importantes para la migración celular. Se sabe que la inflamación en las placas ateroscleróticas puede estar desencadenada, mantenida e incrementada por múltiples factores, como la presencia de LDL oxidadas, incremento de la concentración de radicales superóxido, macrófagos activados, linfocitos activados, incremento de interleucina 1 y 6, interferón gamma y lipoproteína (a) (20, 23, 31). Recientemente se ha propuesto la hipótesis de que organismos como la Chlamydia pneumoniae, el Helicobacter pylori y el Citomegalovirus pueden activar los leucocitos presentes en los vasos e inducir la transformación del músculo liso vascular y de las células endoteliales. Se ha podido descartar la existencia de replicación de Citomegalovirus en muestras de aterectomía coronaria procedentes de pacientes con angina inestable. Aún se plantean distintos interrogantes sin responder en relación con la trombosis: Por qué se produce trombo en unos casos y en otros no? Por qué en presencia de trombo, en unos casos se produce un síndrome coronario agudo y en otros no? Por qué es tan variable el período de inestabilidad de la angina inestable de unos pacientes a otros? (35). Activación de las plaquetas La rotura de la placa inestable desencadena la activación de las plaquetas y el inicio de fenómenos trombóticos. En el lugar de la lesión se produce en primer término una adhesión plaquetaria y posteriormente una agregación, dando lugar a un trombo que obstruye total o parcialmente la luz arterial. La adhesión plaquetaria es el primer mecanismo hemostático que se activa cuando se produce daño en la pared arterial y se ponen en contacto la matriz o el factor tisular subendotelial con los elementos circulantes de la sangre. Las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial expuesto tras la rotura o erosión de la placa aterosclerótica y al factor von Willebrand de la pared vascular lesionada, a través de unos receptores glicoproteicos específicos de la membrana de la plaqueta, la mayoría de los cuales pertenecen al grupo de las integrinas. Estos receptores reconocen y se unen a las proteínas de adhesión de la pared vascular, cada receptor tiene afinidad específica para un determinado ligando (colágeno, fibronectina, laminina, fibrinógeno, factor von Willebrand, vitronectina, trombospondina). Entre estos receptores están las glicoproteínas IIb-IIIa. El factor von Willebrand es esencial en el primer contacto entre la plaqueta y la pared, y se une al receptor Ib, solamente la unión con el factor von Willebrand tiene la resistencia suficiente para mantener la plaqueta fijada a la pared. Tras la adhesión plaquetaria se produce la activación plaquetaria, el estímulo más potente para esta activación es la propia adhesión plaquetaria en presencia de trombina. Las plaquetas activadas se degranulan, expresan en la superficie de su membrana diversos receptores como los IIb-IIIa y liberan sustancias quimiotácticas, como son los factores procoagulantes y sustancias vasoconstrictoras como la serotonina, tromboxano A2 y el difosfato de adenosina. Las plaquetas activadas además de liberar factores procoagulantes, segregan el factor plaquetario 4 que contrarresta la acción de la heparina. Las sustancias vasoconstrictoras además estimulan la generación de trombina que favorece la activación de las plaquetas adyacentes y conduce al siguiente estadio de agregación plaquetaria. La activación de las plaquetas experimenta un proceso de automantenimiento y está íntimamente ligada con la activación de la coagulación, de manera que la activación de las plaquetas estimula la formación de trombina y ésta a su vez contribuye a la activación plaquetaria. Se pone en marcha un círculo de autoestimulación de las plaquetas, con la producción de tromboxano A2, cuya principal expresión es la activación de los receptores glicoprotéicos IIb-IIIa de la superficie de las plaquetas adyacentes, esta activación es una pieza clave en la formación del trombo, ya que tiene como consecuencia aumentar la afinidad de las plaquetas por el fibrinógeno. En definitiva, la activación de las plaquetas se traduce en la activación de los receptores IIb-IIIa y en la inducción de actividad procoagulante de las plaquetas. El mecanismo final es la agregación plaquetaria. Las plaquetas activadas experimentan cambios estructurales

11 Vol. 9 Nº 6 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS que las hacen receptivas a la unión con el fibrinógeno o con el factor von Willebrand. Los receptores IIb-IIIa son los más numerosos en la superficie de la plaqueta. Las plaquetas adyacentes se unen mediante sus receptores IIb-IIIa con moléculas bivalentes de fibrinógeno o de factor von Willebrand formando puentes entre ellas, con lo que se forma una red que conduce a la agregación de un gran número de plaquetas y a la formación de un conglomerado que es estabilizado por moléculas de fibrina, constituyendo el trombo plaquetario intracoronario. En las horas siguientes continúa la activación de las plaquetas y aumenta el número de receptores IIb-IIIa que se exponen en la superficie de la membrana plaquetaria proporcionando más puntos para la arborización, lo que crea una situación idónea para el crecimiento del trombo (24, 25). Activación de la coagulación De forma paralela a la activación de las plaquetas se produce la activación de la coagulación. La trombina desempeña un papel crucial en muchos SCA ya que, en asociación con las plaquetas, es responsable de la formación y propagación de los trombos intracoronarios. La coagulación se activa por dos mecanismos diferentes, generalmente simultáneos: la activación de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. Al romperse una placa inestable, se libera una gran cantidad de factor tisular, una lipoproteína producida en el endotelio, los macrófagos y células espumosas. El factor tisular, en contacto con la sangre circulante, activa la vía extrínseca de la coagulación precipitando la formación de un trombo local (29). El factor tisular activa al factor VII, éste activa al X que se une al factor V activado en la superficie de las plaquetas formando el complejo protrombinasa que cataliza la formación de trombina con una potencia muy superior a la del factor X activado aislado. La acción proteolítica de la trombina es responsable de la formación de fibrina actuando sobre el fibrinógeno. La fibrina es responsable directa de la formación del coágulo. La trombina además de activar la fibrina, contribuye a la activación y agregación de las plaquetas y a la activación de la vía intrínseca de la coagulación a través de la activación de los factores V, VIII, IX y XI que estimulan la producción de factor X activado, estableciendo un círculo vicioso que perpetúa la cascada de la coagulación y formación del trombo. La trombina se une a las redes de fibrina recién formada, esta trombina unida al trombo sigue siendo capaz de activar plaquetas y producir fibrina. Sin embargo, está protegida frente a la acción de inhibidores específicos como la antitrombina III o los complejos heparinaantitrombina III (25). La inflamación también juega un importante papel en la trombogénesis. Los monocitos y macrófagos contribuyen directamente a la trombosis tras la rotura de la placa mediante su capacidad de sintetizar el factor tisular. Esta actividad procoagulante es estimulada por los linfocitos activados y por algunas citocinas, sobre todo el factor de necrosis tumoral segregado por los macrófagos y presente en la placa aterosclerótica. Los neutrófilos pueden contribuir directamente a la trombosis mediante un incremento en el depósito de fibrina. Productos liberados por los leucocitos estimulan la agregación plaquetaria y productos de la activación plaquetaria promueven la acumulación de neutrófilos en la lesión (20). Regulación de los fenómenos trombóticos El control de los fenómenos trombóticos está mediado en gran parte por el endotelio vascular que constituye una barrera física que separa las plaquetas y factores de la coagulación de las moléculas trombogénicas subendoteliales como el colágeno y el factor tisular, además es biológicamente activo, produce prostaciclinas y óxido nítrico, ambos son inhibidores de la activación de las plaquetas, y activador tisular del plasminógeno (tpa) que convirtiendo el plasminógeno en plasmina estimula la fibrinólisis. La propia trombina tiene un mecanismo autorregulador al unirse a la trombomodulina, una glicoproteína endotelial que activa a la proteína C reactiva que a su vez inactiva a los factores V y VII activados. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es una glicoproteína con gran avidez de unión con el factor X activado, con el que forma un complejo 389

12 CARDIOVASCULAR RISK FACTORS DICIEMBRE TFPI/Xa que se une al complejo Factor tisular/viia inhibiéndolo y contrarrestando su acción procoagulante. La antitrombina III es un inhibidor de la proteasa sérica y el principal inhibidor fisiológico de la trombina y del factor X activado. Su efecto es potenciado por algunas sustancias endoteliales y por la heparina exógena (25). Fisiopatología del síndrome coronario agudo Los fenómenos trombóticos desempeñan un papel muy importante en la fisiopatología de los SCA. La presencia de factores de riesgo trombogénico locales y sistémicos en el momento de la rotura de la placa pueden condicionar la intensidad, extensión y duración de la trombosis y por tanto de las manifestaciones clínicas. La repercusión clínica del trombo está condicionada por el grado de compromiso que produce en el flujo coronario (5). No siempre la rotura de una lesión coronaria produce un cuadro de isquemia aguda, de hecho esto es muy poco frecuente; en estudios de autopsias se ha comprobado que existe rotura de lesiones coronarias hasta en el 9% de los sujetos que han fallecido por causas no cardíacas y hasta en un 22% de los sujetos con diabetes o hipertensión. La mayoría de las roturas de placas provocarían la formación de un trombo mural no oclusivo y asintomático, seguido de un proceso inflamatorio de reparación que puede contribuir al crecimiento rápido de la lesión, de esta forma las placas de aterosclerosis podrían crecer mediante episodios de trombosis intercurrentes, hipótesis sustentada por la observación mediante estudios angiográficos, de que la progresión de las lesiones coronarias hacia formas avanzadas frecuentemente es impredecible y no lineal, como cabría esperar de la acumulación de lípidos y de la proliferación celular. Una rotura mínima de placa en condiciones normales produce un pequeño trombo plaquetario parietal que no se extiende a la luz del vaso, estos trombos no tienen traducción clínica pero contribuyen al crecimiento de la placa. La formación de trombos oclusivos depende del balance entre los factores trombogénicos y los mecanismos autorreguladores, además de factores mecánicos como el calibre del vaso donde tienen lugar los fenómenos trombóticos y la presión de perfusión. Actualmente se cree que las lesiones progresivamente mayores de la pared arterial exponen a las plaquetas a cantidades más importantes de activadores plaquetarios (colágeno o trombina) y generan trombos progresivamente mayores y más obstructivos (3, 6). Una vez desencadenado el proceso de formación del trombo mural, inicialmente rico en plaquetas, éste cubre la superficie rota de la placa; la trombina actúa como eje central, mantiene la activación de las plaquetas produciendo el crecimiento del trombo y la liberación por parte de las plaquetas activadas de sustancias vasoconstrictoras. Los componentes fundamentales del trombo mural no oclusivo son las plaquetas y la fibrina (trombo blanco) y éste es el primer paso para la formación del trombo oclusivo (trombo rojo), los componentes de este trombo son hematíes y fibrina con escaso contenido en plaquetas. En la mayoría de los pacientes con angina inestable o muerte súbita, el trombo está formado por plaquetas y fibrina, siendo raros los pacientes que presentan un trombo rojo rico en eritrocitos (26). Un trombo blanco plaquetario necesita mucho más tiempo para formarse, porque hay pocas plaquetas y son necesarios muchos pasos de sangre para que este trombo crezca. Por esto, para su formación son necesarios estímulos trombogénicos que aunque débiles persistan en el tiempo. Probablemente debido a esto es posible detectar en algunos trombos estratos diferentes de edad, pudiéndose formular la hipótesis de que durante un tiempo existe un estímulo que produce un trombo mural, posteriormente este estímulo cesa y la producción del trombo también; más tarde aparecería de nuevo un estímulo que volvería a poner en marcha el mecanismo trombogénico originando otro estrato diferente. Las sustancias vasoconstrictoras producidas en los trombos murales pueden ocasionar un espasmo oclusivo y vasoconstricción distal. La lesión coronaria activa se caracteriza por una respuesta vasoconstrictora exagerada frente a ciertos mediadores plaquetarios. Este aumento de la reactividad coronaria que se observa en la angina inestable está confinada a la lesión responsable, lo que sugiere que se trata más bien de un fenómeno local relacionado con la placa, que la consecuencia de la activación por parte de factores neurohumorales sistémicos (5).