Tema 2 SÍNTESIS DE FÁRMACOS. PRINCIPIOS GENERALES

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1 Tema 2 SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES

2 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES 1. Introducción 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 2

3 1. Introducción

4 Fármacos para cubrir el mercado de la salud IGEN Síntesis total (aproximadamente el 75 %) Semisíntesis Transformación química parcial de productos naturales Métodos biológico-químicos (biotecnología) implicados microorganismos y enzimas Plantas y órganos animales 4

5 SEMISÍNTESIS: ejemplo TAXL Aislado de la corteza del Tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) agentes anticáncer prometedor 1 gr de taxol = corteza completa de un árbol de cien años 10-desacetilbacatina III Precursor del taxol Se extrae del tejo europeo Derivados de la bacatina III intermedios en las rutas para obtener taxol Diferencia entre taxol y bacatina III: cadena lateral 5

6 SEMISÍNTESIS: otro ejemplo Estructuras aisladas del reino vegetal (SAPNINAS) Síntesis de ESTEIDES de interés biológico Diosgenina Aislada del rizoma Dioscórea Villosa (Ñame silvestre) Progesterona (Esteroide de interés terapéutico) 6

7 PLANTAS Y ÓGANS ANIMALES: Ejemplo ALALIDES DE LA VINA IGEN: Vinca rosea (periwinkle, hierba doncella) US: antileucémicos MEANISM DE AIÓN: inhibidores de la polimerización de tubulina agentes antimitóticos N N 3 3 N = 3, Vimblastina; =, Vincristina 7

8 SÍNTESIS GÁNIA PLANIFIAIÓN ESTATEGIA SINTÉTIA aminos posibles Posición de los grupos funcionales Estereoquímica Seleccionar los más adecuados 8

9 Estrategia de síntesis Método de las desconexiones Fragmentación de la estructura en porciones denominadas sintones : fragmentos iónicos o radicalarios Proceso opuesto al de una reacción normal Símbolo: flecha doble Unión -: desconexión radicalaria o iónica + + 9

10 Método de las desconexiones Ejemplo () A + B eactivos Producto Producto Sintones A + B Br Sintón A Sintón B 10

11 SINTNES - y + SINTÓN - eactivos organometálicos (MgX o Li) arbaniones estabilizados a) b) N N c) PPh 3 PPh 3 d) base + base 11

12 SINTÓN + Agentes alquilantes -X Epóxidos ompuestos con grupo = =N N 12

13 Agentes alquilantes (-X,, epóxidos) a) X Nu Nu + X b) X = l, Br, S 2 Me, S 2 Ph c) 2 Nu Nu Nu Nu ompuestos carbonílicos l > > > > > > N 2 > rden de reactividad frente a Nu - 13

14 eactivos electrofílicos con grupos =N o N Iminas N N Sales de imonio N 2 N 2 Nitrilos N Nu N Nu 14

15 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES 1. Introducción 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 15

16 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos

17 Alcanos (-) Poco reactivos eacciones radicalarias Difíciles de controlar uso limitado alogenación radicalaria - + X 2 -X + X (X = Br, l) Alquenos A. eacciones de adición sp 2 B. eacciones de oxidación 17

18 EAINES A. eacciones de ADIIÓN A B A B 1. idrogenación 2. Adición electrofílica 3. idroboración 4. Adición radicalaria 18

19 B. eacciones de XIDAIÓN Epoxidación Dihidroxilación zonólisis uptura del enlace uptura de los enlaces y 19

20 A. EAINES DE ADIIN 1. idrogenación 2. Adiciones electrofílicas (E + = electrófilo) E La reacción se inicia por un ataque electrofílico 3. idroboración idroboración xidación 4. Adición radicalaria 20

21 1. idrogenación 2 cat Estereoespecífica sin cat: Pd-, Pt, Ni-a 2. Adición electrofílica a) idrohalogenación b) idratación X 2 X haluro de alquilo egioquímica: Markovnikov Intermedio: arbocatión Alcohol egioquímica: Markovnikov Intermedio: arbocatión c) alogenación X 2 X X dihaluro vecinal Intermedio: Ion halonio cíclico Estereoquímica: anti d) Formación de halohidrinas X 2 2 X alohidrina o haloalcohol egioquímica: Markovnikov Intermedio: Ion halonio cíclico Estereoquímica: anti 21

22 3. idroboración B B B egioselectividad: antimarkovnikov Estereoespecificidad: sin idroboración-oxidación 1. B / Alcohol egioselectividad: antimarkovnikov Estereoespecificidad: sin 4. Adición radicalaria Br Br egioselectividad: antimarkovnikov Intermedio: radical aluro de alquilo 22

23 B. eacciones de XIDAIÓN Dihidroxilación Epoxidación zonólisis uptura del enlace uptura de los enlaces y 23

24 1. Dihidroxilación KMn 4 2 is-1,2-diol Mn Adición sin 24

25 2. Epoxidación + Estereoespecífica sin Alqueno Perácido Epóxido Ácido btención de Diol vecinal trans mediante una epoxidación l MPBA Epóxido u oxirano Diol vecinal trans 25

26 3. zonólisis Tratamiento reductor Tratamiento oxidante Tratamiento reductor: Zn, o sulfuro de dimetilo 26

27 ALQUINS A. eacciones del triple enlace terminal Acido-base Alquilación B. eacciones semejantes a los alquenos educción Adición electrofílica idroboración-oxidación 27

28 A. eacciones del triple enlace terminal Alquilación de aniones acetiluro 1. NaN 2 / N 3 (l) Na (Ácido-base) 2. X (S N 2)

29 B. eacciones semejantes a los alquenos 1. educción Saturación completa del triple enlace cat: Pt, Pd/ 2 cat. 2 2 Alcano Síntesis estereoselectiva de alqueno cis 2 cat. Lindlar cat Lindlar: Pd/BaS 4 /quinoleina Alqueno cis Síntesis estereoselectiva de alqueno trans Na N 3 (l) Alqueno trans 29

30 2. Adición electrofílica idratación 2, g 2+ Enol Markovnikov 2 etona idrohalogenación X X X X egioselectiva: Markovnikov X 3. idroboración-oxidación B 3 B Alquenilborano B 2 2 Enol antimarkovnikov 2 Alquino terminal Aldehídos Alquino interno etonas 30

31 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS 1. Introducción GENEALES 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 31

32 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico

33 ompuestos carbonílicos Poseen el grupo carbonilo Aldehídos y cetonas Aldehído etona Ácidos carboxílicos Ácido carboxílico Derivados de ácidos l aluro de ácido Anhídrido Éster N N 2 Amida Lactona Lactama 33

34 ALDEÍDS Y ETNAS EATIVIDAD DEL GUP ABNIL Aldehído etona Adición nucleofílica Adición electrofílica Ácido omporamiento electrofílico Nu Nu omportamiento Nucleofílico E E B 3 2 Base 34

35 EAINES A. eacciones de adición 1. Adición de oxígeno nucleófilo 2. Adición de nitrógeno nucleófilo 3. Adición de carbono nucleófilo B. eacciones de oxidación 1. xidación de aldehídos 2. xidación de cetonas. eacciones de reducción 1. A alcohol 2. A hidroarburo 35

36 A. EAINES DE ADIIN 1. Adición de oxígeno nucleófilo Adición de agua Adición de alcoholes 2 / ó Diol geminal / / + 2 emiacetal o emicetal Acetal o etal 2. Adición de nitrógeno nucleófilo N + 2 N + 2 Amina Imina o base de Schiff + 2 NN 2 N N idrazina idrazona + 2 N idroxilamina N + 2 xima 2 N + N + 2 Amina 2ª Enamina 36

37 3. Adición de carbono nucleófilo Adición de cianuro + NaN 2 S 4 2 N Gem-cianhidrina Adición de iluros de fósforo: reacción de Wittig 2 X + P(Ph) 3 2 P(Ph) 3 X Trifenilfosfina aluro de fosfonio base P(Ph) 3 Iluro de fósforo + P(Ph) 3 Alqueno

38 B. EAINES DE XIDAIN 1. xidación de aldehídos [] [] = K 2 r 2 7 / 2 S 4 ; 1. KMn 4 / ; oxidantes suaves Fehling: u 2+ + u 2 precipitado rojo Tollens: Ag + Ag 0 espejo de plata 2. xidación de cetonas [] suave Baeyer-Villiger: + + etona Perácido Éster 38

39 . EAINES DE EDUIN 1. a alcohol [] [] 2 /cat Lial 4 / 2 NaB 4 /Et 2. a idrocarburo educción de lemmensen + Zn(g) l calor 2 educción de Wolff-Kishner + N 2 N 2 K calor 2 39

40 ÁIDS EATIVIDAD DEL GUP ABXIL 1. Acidez y basicidad de ácidos carboxílicos Acidez Basicidad + B + B + 2. Adición-eliminación: Mecanismo - Sin catálisis ácida + Nu - on catálisis ácida Adición Eliminación Nu + Nu Intermedio tetraédrico Nu Adición Nu - Nu Intermedio tetraédrico Nu 2 Eliminación Nu Nu

41 EAINES 1. onversión en derivados de ácido loruros de ácido Sl 2 o Pl 3 o Pl 5 l cloruro de ácido Anhídridos 1º base 2º l anhídrido Ésteres + éster Amidas N 2 calor N 2 amida + 2 N 2 (diazometano) 3 éster metílico 1. Sl 2 2. N 2 N 2 amida 2. educción [] alcohol primario [] 1º LiAl 4 /2º 2 o 2 /cat

42 3. -alogenación 2 Br 2/PBr 3 Br 4. Descarboxilación 2 calor 3 grupo atrayente de electrones 2 calor 2 Ácido malónico

43 DEIVADS DE ÁID Adición-eliminación Ácido carboxílico l aluro de ácido Anhídrido Éster N 2 N Amida Lactona Lactama eacción X + Nu Nu + X Mecanismo X + Nu Adición Eliminación X Nu + X 2 : hidrólisis : alcoholisis Nu Intermedio tetraédrico se obtienen ácidos se obtienen ésteres N 2 : aminolisis se obtienen amidas

44 eacciones más importantes 1. IDÓLISIS ÁIDS ABXÍLIS L L = X, AMINÓLISIS AMIDAS L L = X,, + N 3 N N N 4 N N 3 N N 4 N N 3 2. ALÓLISIS ÉSTEES + + ó 4. EDUIÓN N 2 1. LiAl LiAl N 2 5. eacciones con organometálicos 1. 3MgBr

45 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES 1. Introducción 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 45

46 4. Interconversión de grupos funcionales 46

47 TANSFMAIÓN DE ALLES - - uptura del enlace - 3 éter metílico 2 N 2 base o Na alcóxido X éter X = halógeno o sulfonato S Sulfonato l S 2 / Éster uptura del enlace - Sl 2 o Pl 3 Alqueno l calor o Pl 5 P 2 r 3 / P o r 3 / 47

48 TANSFMAIÓN DE ÉTEES -- X X + X + X EPÓXIDS (ÉTEES ÍLIS) Nu Nu 2 Nu 2 Nu Nu + 2 mayoritario + Nu 2 minoritario 48

49 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES 1. Introducción 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 49

50 5. Especies con carbono nucleofílico 50

51 ompuestos organometálicos (-M) M 3 2 Mg Br 3 2 Mg Br carbanión Sintón Aniones enolato Enlace carbono-metal polarizado hacia el carbono Anión enolato de aldehídos y cetonas B + B Anión enolato Sintón Anión enolato de éster 2 + B B Anión enolato Sintón 51

52 ompuestos organometálicos (-M) EAINES Aldehído + Mg X MgX 2 (Alcohol 2º) etona + Mg X MgX 2 (Alcohol 3º) 2 + Mg X (Alcohol 3º) Éster MgBr 2 2 Epóxido MgX + 2 MgX 2 52

53 Aniones enolato EAINES MÁS IMPTANTES ondensación aldólica alogenación en de aldehídos y cetonas ondensación de laisen Síntesis malónica Síntesis acetilacética Adición de MIAEL 53

54 ondensación aldólica Autocondensación 2 Mecanismo atálisis básica atálisis ácida + Anión enolato Enol ó hidroxialdehído 2 -hidroxialdehído ondensación aldólica mixta reducida

55 ondensación aldólica intramolecular alogenación en de aldehídos y cetonas atálisis ácida 3 2 Br Br - Br Br 3 2 Br atálisis básica I I 3 2 I 3 I I I 3 Iodoformo 55

56 ondensación de laisen Autocondensación Mecanismo 2 Et 3 + NaEt Et 2 3 -cetoéster Et 3 Et 2 Et Na Et 2 Et 2 3 Et Et Et 3 Et 2 3 Et 3 Et 2 3 -cetoéster Acetoacetato de etilo Et ondensación de laisen mixta EtNa + Et + ondensación de laisen intramolecular Me Me NaMe Me Me 56

57 Síntesis malónica Et Et EtNa Et Et Br Et Et Malonato de dietilo Et 1. 2 / 2. 3 calor (- 2 ) Ácido alquilacético Síntesis acetilacética 3 Et EtNa 3 Et Br 3 Et Acetilacetato de etilo Et 3 3 calor (- 2 ) 3 Metilcetona 57

58 Adición de Michael Adición conjugada 1,4 de aniones enolato compuestos 1,5 dicarbonílicos Anión enolato de aldehídos o cetonas Base arbonilo, -insaturado Anión enolato Anión enolato de éster Producto de Michael 2 1 Et Et Et Base Et Et Et Anión enolato Et Et Et Et 58

59 Tema 2. SÍNTESIS DE FÁMAS. PINIPIS GENEALES 1. Introducción 2. Funcionalización de alcanos, alquenos y alquinos 3. ompuestos carbonílicos como especies con carbono electrofílico 4. Interconversión de grupos funcionales 5. Especies con carbono nucleofílico 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 59

60 6. Aminas: fuentes de nitrógeno nucleofílico 60

61 Aminas como nucleófilos: EAINES Alquilación N 2 + X N 2+ X - N arácter nucleofílico y básico Acilación Sulfonilación N 2 X N X = l, Br, + X Eliminado con piridina, trietilamina, exceso de amina u otra base Amina 1ª N 2 + ls 2 Ar NS 2 Ar (Sulfonamida soluble en disolución acuosa básica) Amina 2ª 2 N + ls 2 Ar NS 2 Ar (Sulfonamida insoluble en disolución acuosa básica) Nitrosación N + A. nitroso - 2 N 2 N Electrófilo atacado por la amina Amina 1ª N 2 + NaN 2 /l N N + X - (sal de diazonio) Amina 2ª N + NaN 2 /l N-N= (N-nitrosamina) 61

62 SÍNTESIS DE AMINAS eacciones de reducción a. educción de nitrocompuestos N 2 + Sn ó Fe / + N 2 (amina 1ª) b. educción de nitrilos y amidas N + LiAl 4 ó 2 / cat. 2 N 2 (amina 1ª) N 2 + LiAl 4 ó 2 / cat. 2 N 2 c. Aminación reductiva 2N N Imina 2 cat N Amina Transposición de ofmann N 2 + Br 2 / - N (amina de 1 menos) Síntesis de Gabriel N 1. K X N Na N 2 62