Diego Odetto. Médico Ginecólogo Fellow Ginecología Oncológica. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA)

Transcripción

1 Linfadenectomia lumboaortica infrarenal laparoscópica en cáncer ginecológico. Primeros 100 casos en Argentina Autores: Diego Odetto. Médico Ginecólogo Fellow Ginecología Oncológica. Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) Cecilia Paez. Medica. Jefe de residentes de la Carrera de post grado en Ginecología y Obstetricia. Post grado en efectividad clínica. HIBA. Jose Saadi. Medico Ginecólogo.Servicio Ginecología. Ginecólogo Oncólogo. HIBA. Gloria Salvo HIBA, Medica Ginecóloga. Servicio de ginecología. HIBA. Gabriel Saraniti. Médico Ginecólogo Fellow Ginecología Oncológica. HIBA Myriam Perrota, Medica Ginecóloga. Jefa del departamento de Ginecología Oncológica HIBA. Numero de palabras: Dirección: Perón Tel Fax: Diego.odetto@hospitalitaliano.org.ar Myriam.Perrota@hospitalitaliano.org.ar Firma y Aclaración de los Autores: 1

2 Resumen: Linfadenectomia lumboaortica infrarenal laparoscópica en cáncer ginecológico. Objetivo: Describir las técnicas quirúrgicas empleadas para la realización de una linfadenectomia lumboartica laparoscópica, en pacientes con cáncer ginecológico tratadas en el Hospital Italiano de Buenos Aires, asi como reportar los resultados perioperatorios de las mismas. Material y métodos Se incluyeron 110 pacientes sometidas a una linfadenectomia lumboaortica laparoscópica, llevadas a cabo por la sección de Ginecología Oncológica en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre el meses de mayo del año 2009, y De las pacientes incluidas, 21 presentaron un cáncer de cuello uterino estadio FIGO IB2 o mayor, 54 padecían de un cáncer de endometrio con Tumores de alto grado, o infiltración miometrial profunda, 30 pacientes presentaron un cáncer de ovario en estadio inicial mientras que a 5 pacientes con recaídas ganglionares se les realizo una citorreduccion retroperitoneal secundaria. Por último se compararon los resultados perioperatorios entre las primeras 55 consecutivas con las 55 restantes. 2

3 Resultados Del total de los casos operados, 60% presentaban el antecedente de una cirugia abdominal previa. Todos los casos (100%) fueron finalizados por via laparoscopica, sin necesidad de conversion a la via tradicional. La media en tiempo quirurgico fue significativamente mayor en el primer grupo 190 vs 140 minutos (p=0.0214). El promedio de ganglios extraidos fue de 10 (rango, 6-14) no habiendo diferencia significativa entre ambos grupos. Del total 24 pacientes (22%) presentaron ganglios positivos. La estadia hospitalaria promedio en el grupo 1 fue de 48hs vs 36hs grupo 2 (p=0.018). Diez pacientes experimentaron una lesion vascular durante el procedimiento, aunque ninguna requirió de conversion a laparotomia. Cinco pacientes presentaron linfoceles sintomaticos de los cuales en un solo caso requirio drenaje del mismo. Transfusiones de sangre fueron requeridas en 13 (11,81%) pacientes. No hubo diferencia significativa respecto a complicaciones perioperatorias entre ambos grupos. Conclusion: La linfadenectomia Lumbo-Aortica laparoscopica hasta el nivel de las venas renales es un procedimiento factible, y seguro cuando es realizada por un cirujano experimentado en ginecologia oncologica. Palabras claves: Laparoscopia, Linfadenctomia. Cancer ginecologico. 3

4 Abstract: Laparoscopic paraaortic infrarenal lymphadenectomy in patients with gynecologic malignancies Objectives: The aim of this study was to evaluate perioperative outcomes in patients with gynecologic malignancies who underwent laparoscopic para-aortic infrarenal lymphadenectomy. Methods: We included 110 consecutive patients with cervical cancer FIGO stage IB2 or above (N=22), endometrial cancer (N=54) or early ovarian cancer (N=34), who underwent transperitoneal (N=100) or extraperitoneal (N=10) laparoscopic paraaortic lymphadenectomy to right ovarian vein between May 2009 and May We compared the perioperative outcomes between the first 55 consecutive patients, with the remaining 55. Results: Sixty percent reported prior abdominal surgery. All cases (100%) were successfully performed through a laparoscopic approach. The median duration of the surgery was significantly longer in the first group 190 vs 140 minutes (p=0.0214). The median number of lymph nodes removed was 10 (range, 6 14) and there was no statistically significant difference between the two groups. Overall, 24 patients (22%) had positive lymph nodes. 4

5 The median hospital stay in group 1 was 48 hours vs 36 group 2 (p=0.018). Overall, 10 patients (9.1%) experienced vascular complications during the procedure and none required conversion to laparotomy. Five patients developed a lymphocyst but only one required a drain. Blood transfusion was required in 13 (11,81%) patients. There was no statistically significant difference in perioperative complications between both groups. Conclusions: Laparoscopic para-aortic infrarenal lymphadenectomy for gynecological cancer is a feasible and safe procedure when performed by an experienced surgeon. In our experience, we found that it is associated with a low rate of perioperative complications and a short hospital stay. Key words Laparoscopic, Lymphadenectomy. Gynecologic Malignancies 5

6 Linfadenectomia lumboaortica infrarenal laparoscópica en cáncer ginecológico Objetivo: Describir las técnicas quirúrgicas empleadas para la realización de una linfadenectomia lumboartica laparoscópica, en pacientes con cáncer ginecológico tratadas en el Hospital Italiano de Buenos Aires, asi como reportar los resultados perioperatorios de las mismas luego de dicho procedimiento. Introducción: En el tratamiento quirúrgico de las patologías malignas de los órganos genitales femeninos la linfadenectomia lumboaortica puede ser utilizada con el propósito de estadificación, o como parte del tratamiento de las mismas. En ambas circunstancias se deben definir estrictamente sus indicaciones, y en tal caso lograr resecar el mayor numero de ganglios en todas las zonas a explorar, para obtener la máxima información pronostica de la enfermedad, o el mejor beneficio terapéutico, dada la envergadura de dicho procedimiento. En pacientes con cáncer de ovario o trompas de Falopio, la linfadenectomia de los grandes vasos hasta el nivel de las venas renales es un Estándar de tratamiento.(1) Algo similar sucede en el caso de pacientes con cáncer de endometrio, que presenten tumores con determinadas características, en las cuales es necesario explorar la cadena linfática como parte del tratamiento estándar. Aunque el rol terapéutico de la linfadenectomia lumboaortica en estos casos es 6

7 muy discutido (2,3), aun en la actualidad, nuestro grupo de trabajo, apoya firmemente esta conducta. Por otro lado no hay un consenso, ni guías consolidadas, ni existen estudios ramdomizados para extender hasta este punto la linfadenectomia, en pacientes con cáncer de cuello uterino en estadios Iniciales ( < IB1) o en canceres de vulva, pero si como parte de la estadificacion y planificación terapéutica en pacientes con cáncer de cuello estadio avanzado (IB2 o >).(4) En la última década la cirugía mini invasiva para el manejo del cáncer ginecológico en estadios tempranos se ha transformado en una práctica cada vez más habitual, la proporción de estos casos tratados de manera mini invasiva se incrementaron de 7% a 90% en los países desarrollados, no siendo el caso del manejo de las mismas en nuestro país. (5,6) La linfadenectomia pelviana laparoscópica fue publicada en primera instancia por el Francés Denis Querleu en 1989, mientras que la linfadenectomia Luboaortica laparoscópica fue introducida por Netzaht en 1992, permitiendo estadificar e inclusive tratar tumores con una baja morbi-mortalidad operatoria y post operatoria. (7,8) El número de ganglios resecados en una linfadenectomia lumboaortica, no varía mucho entre publicaciones de los diversos centros de referencia mundial, se estima que obteniendo una media de 13 ganglios (rango 8-22), nos encontramos frente a un buen muestreo linfático. (9) 7

8 Material y métodos Diseño: Estudio retrospectivo Población: Se incluyeron 110 pacientes con cáncer de origen ginecológico que se sometieron a una linfadenectomia lumboaortica laparoscópica, llevada a cabo por la sección de Ginecología Oncológica en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre el mes de mayo del año 2009 y al mes de mayo del De las pacientes incluidas, 21 presentaron un cáncer de cuello uterino estadio FIGO IB2 o mayor, 54 padecían de un cáncer de endometrio con alguna de las siguientes características: Tumores de alto grado (desdiferenciado, Carcinosarcomas, células claras, serosos,endometroides G3), patrón de infiltración mayor al 50% de la pared miometrial (M2) o estadios avanzados (ver Grafico de torta ), 30 pacientes presentaron un cáncer de ovario en estadio inicial, mientras que a 5 pacientes se les realizo una citorreduccion retroperitoneal secundaria. (ver grafico), debido a la presencia de una recaida solo ganglionar de sus enfermedades de base. Del total 100 pacientes fueron abordadas por vía laparoscópica transperitoneal y 10 por vía extraperitoneal. En ningún caso fue requerida la conversión al abordaje transabdominal, aun presentando diversas complicaciones intraquirurgicas que se describirán posteriormente. 8

9 Grafico citorreducciones secundarias Casos de tumores de endometrio con linfadenectomia Lao 4% 4% 30% 9% 22% 31% endometroide g3 seroso M2 células claras carcinosarcomas desdiferenciados Por último se compararon los resultados perioperatorios entre las primeras 55 pacientes consecutivas con las 55 restantes, con el objetivo de evaluar diferencias una vez finalizada la curva de entrenamiento. Análisis Estadístico: Se analizaron las variables con los sistemas estadísticos SPSS 18.0 y Stata versión 8. 9

10 Consideraciones Éticas: Se garantizaron estrictas medidas para proteger la confidencialidad de los propietarios de la información, se mantuvo en anonimato los datos personales de los pacientes en los registros de la investigación. Resolución nro. 1480/2011. Guías para investigaciones en seres humanos Descripción de ambas vías de abordaje: Técnica quirúrgica linfadenectomia lumboaortica extraperitoneal Laparoscópica: El paciente deberá ser colocado en posición supina, sin necesidad de colocar ambos brazos hacia los laterales de su cuerpo, ni tampoco la necesidad del posicionamiento en Trendelenburg. El cirujano deberá situarse a la izquierda del paciente, comenzando con el abordaje laparoscópico habitual, utilizando la técnica con la cual este mas familiarizado para ingresar de la manera más segura a la cavidad abdominal. Posteriormente revisar en toda su extensión la ausencia de enfermedad macroscópica que podría invalidar la continuidad de dicho procedimiento, dependiendo el caso. Una incisión de 10-12mm se realizara 2cm por encima y medial a la espina iliaca superior en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen. Allí, luego de incidir la aponeurosis y al encontrar los músculos de la pared anterior, se deben separar de manera muy cautelosa sin dañar la hoja peritoneal. Con maniobras digitiformes, utilizando el dedo índice, el cirujano lograra divulsionar 10

11 el tejido graso hasta palpar en la profundidad el pulso de la arteria iliaca externa paralela al musculo psoas, de esta manera se confirma haber ingresado en el espacio deseado. Se colocara en este sitio un trocar acorde al tamaño de la óptica que se desea utilizar, preferiblemente se utilizara un Ballon-Tipped Trocar, el cual al poseer un balón insuflable en su extremo distal, no permite la salida de neumoperitoneo, por otro lado se aconseja utilizar un óptica de 30 grados, dado la capacidad de aumentar el campo de visión al girar la óptica unos pocos milímetros sobre su mismo eje. Se procederá a insuflar el espacio retroperitoneal con dióxido de carbono (Co2) a una presión de mmhg, y quitar el mismo de la cavidad abdominal previamente insuflada. La óptica luego es introducida en el espacio generado, utilizándola como herramienta para disecar el tejido graso y asi lograr visualizar las principales estructuras vasculares. Imagen 1: Diseccion completa región lumboaortica por via extraeritoneal 11

12 Otro trocar preferiblemente de mm es introducido a 4cm cefálicamente del trocar anterior, sobre una línea imaginaria a nivel medioaxilar. Los limites anatómicos que deberíamos reconocer al lograr el campo operatorio son los vasos iliacos primitivos izquierdos medialmente, el musculo psoas como límite inferior, el uréter insertado en la hoja peritoneal como límite superior, y la vena renal izquierda como limite cefálico. Por último un tercer trocar de 5mm será situado a 3-4cm cefálicamente al anterior continuando por la línea medioaxilar imaginaria anteriormente mencionada. En este punto, la torre de video se colocara prácticamente en una localización opuesta a la del cirujano, el asistente deberá manipular la cámara, situándose por detrás del mismo, para lograr una posición cómoda y permitiéndole utilizar ambas manos. El tejido linfático será sutilmente separado de la aorta, disecandolo desde el musculo psoas y la cadena simpática nerviosa posteriormente, del peritoneo y uréter anterolateralmente. La disección se continuara bien cercana a la capa adventicia de los vasos, empezando desde el origen de la arteria iliaca primitiva izquierda hasta la vena renal izquierda, la cual será fácilmente identificada una vez que se halla localizado y continuado el trayecto de la vena gonadal izquierda. 12

13 El próximo paso es alcanzar el espacio de los vasos iliacos primitivos derechos. El saco peritoneal es elevado desde la vena iliaca primitiva izquierda y del espacio sacro, logrando visualizar de esta manera la bifurcación de la vena cava inferior y así poder identificar la vena iliaca primitiva derecha. La arteria iliaca primitiva derecha será localizada por encima de la vena, en conjunto a esta maniobra debemos ubicar, elevar y separar el uréter derecho de los vasos iliacos y del musculo psoas para alejarlo de nuestro campo operatorio. De esta manera se expondrán los ganglio iliacos derechos, precávales y continuando cefálicamente los paracavales. Los ganglios resecados serán extraídos por el trocar de 10mm, y por último, una vez evaluada la correcta hemostasia, se insuflara nuevamente la cavidad abdominal por el trocar umbilical y bajo visión directa se realizara una ventana de 3-4 cm, que comunicara con el espacio retroperitoneal, para así evitar posibles linfoceles. Técnica quirúrgica linfadenectomia lumboaortica Transperitoneal Laparoscopica: El paciente deberá ser colocado en posición supina, se colocaran ambos brazos hacia los laterales de su cuerpo, si se presenta la oportunidad, se colocaran hombreras conectadas a la camilla del paciente para lograr una posición de Trendelenburg acentuada. El cirujano deberá situarse a la izquierda del paciente, comenzando con el abordaje laparoscópico habitual. El Trocar principal donde se situara la cámara 13

14 es preferible colocarlo 2cm por encima del ombligo, para lograr una mejor visualización del espacio lumboaortico. Imagen 2: Diseccion completa región lumboaortica por via transperitoneal, observese ambas venas renales en la porción superior de la imagen. Posteriormente y bajo visión directa se colocaran dos trocares de 5mm en fosa iliaca izquierda 2cm por encima y medial a la espina iliaca, y otro 2 cm por encima de la sínfisis del pubis a nivel de la línea media en la zona hipogastrica. Por último un trocar de 10 mm se colocara en fosa iliaca derecha en la misma posición descripta anteriormente. La torre se colocara a la a la altura del hombro derecho del paciente, de la misma manera que se colocaría en el abordaje extraperitoneal. El procedimiento comienza con una incisión a lo largo de la superficie peritoneal que recubre la aorta y la vena cava, previa movilización de asas delgadas y gruesas teniendo en cuenta que la misma debería realizarse medial a la reflexión del uréter derecho. Las extremidades inferiores del paciente serán localizadas a la izquierda de la pantalla, situándose a la derecha las extremidades superiores. 14

15 Una vez realizada la fenestracion de la superficie peritoneal, un grasper es utilizado para mantener la tracción de la hoja peritoneal. La incisión se extenderá inferior y superiormente teniendo siempre la hoja peritoneal sutilmente traccionada, la misma puede ser sostenida de manera mas cómoda y eficiente con un Endo retractor. En este momento se buscara de localizar el musculo psoas del lado derecho que se utilizara como guía, colocándolo siempre paralelo al eje de los vasos. Es aquí cuando comenzaran a visualizarse la arteria aorta y la vena cava, se tomara fuertemente el paquete linfático situado en la cara anterior, e inferior de la vena cava con grasper atraumatico, traccionando al cenit, disecando siempre con movimientos hacia el vaso y coagulando los tractos que los unen a la superficie del mismo, llegando como límite superior a la reflexión del duodeno. Una vez finalizada la linfadenectomia sobre la superficie de la vena cava, se procederá a disecar la superficie anterior de la arteria aorta. Hacia abajo, como límite inferior tomaremos a la bifurcación de la misma en ambas arterias iliacas primitivas, y cefálicamente la vena renal izquierda, teniendo sumo cuidado en la disección, la altura de la salida de la mesentérica inferior, la cual no siempre es fácilmente evidenciable en primera instancia. En el momento de disecar los paquetes situados lateralmente a la aorta, es de suma utilidad mantener traccionado el peritoneo que se encuentra pegado a los mismos, el cual deberá ser disecado previamente. Es aquí en este sitio donde nos encontraremos con los vasos lumbares, los cuales suelen dañarse fácilmente y su coagulación es de suma dificultad por el hecho que, al dañarse 15

16 los mismos se retraen hacia la profundidad del tejido situado sobre la cara posterior de la aorta. En última instancia, luego de controlar la correcta hemostasia, se procederá a extraer los paquetes linfáticos por el trocar de 10mm situado a la derecha del paciente. Resultados: Un total de 110 pacientes fueron incluidas en esta revisión. La media de edad al momento del procedimiento fue de 56 años (27-82) con un Desvío Estándar de 13,35. El Índice de masa corporal (IMC) fue de 26 (16-42), al menos el 25% de los casos presentaban un IMC > a 30, mientras que 7 pacientes superaban un IMC > a 35. El 60% (66 pacientes) tenía como antecedente al menos una cirugía abdominal, la duración estimada de la linfadenectomia lumboaortica en los primeros 55 casos realizados, fue significativamente mayor (190 vs 140 minutos) ( p=0.0214). La media de tiempo quirúrgico, contabilizado desde la incisión en piel, tomando en cuenta el resto de los procedimientos realizados previos a la linfadenctomia Lao fue de min (70-480) incluyendo La mediana de ganglios linfáticos lumboaorticos extraídos fue de 10 (6-12), no habiéndose encontrado diferencias significativas en ambos grupos, el 87% de las pacientes fueron sometidas también a una linfadenectomia pelviana, con una mediana de ganglios extraídos de 15 (12-20). 16

17 La estadía hospitalaria promedio en el grupo 1 fue de 48hs vs 36hs grupo 2 (p=0.018). mientras que una paciente del grupo 2 presento una complicación infecciosa la cual extendió su estadia en el hospital por 8 dias. Del total de pacientes, 12% sufrieron una complicación intraquirurgica, (ver grafico) que fue resuelta en el 100% de los casos por via laparoscópica. Se requirieron transfusiones de hemoderivados en 13 pacientes (11,81%), Grafico complicaciones intraquirurgicas Grafico complicaciones postquirurgicas Al momento de analizar los resultados post quirúrgicos, se demostró que el 9% de las pacientes padecieron de una complicación postquirúrgica, de las cuales solo 3 requirieron una intervención quirúrgica. (Grado III Clavien). Dos pacientes fueron reintervenidas quirúrgicamente por dehiscencia de la colporrafia, y en un caso fue necesario drenar bajo guía tomografica un Linfocele sintomático, en una paciente a la cual se le había realizado una linfadenctomia extraperitoneal por un carcinoma de cuello estadio IB2.. Con respecto a las complicaciones quirúrgicas se compararon aquellas pacientes con un IMC > y < a 30 con el afán de encontrar una deferencia significativa dado la complejidad de realizar procedimientos quirúrgicos en 17

18 pacientes obesas. Los resultados arrojaron una tendencia a un aumento del riesgo, sin valores estadísticamente significativos (Pr>chi2 = ). Algo similar sucedió cuando se comparo el número de complicaciones entre el grupo de pacientes con y sin cirugías abdominales previas, los datos arrojaron aquí también una tendencia en aumento en el grupo con cirugías previas, pero no obtuvimos valores estadísticamente significativos ( Pr>chi2 = ). Probablemente en ambos casos se deba a la falta de poder estadístico por bajo n de observaciones en cada grupo. Al momento de comparar entre ambos grupos respecto a complicaciones perioperatorias no se evidencio una diferencia significativa, un dato que no esperábamos encontrar teniendo en cuenta que las 55 últimas pacientes se realizaron con una curva de entrenamiento ya finalizada. En nuestra institución un gran porcentaje de pacientes que se van a someter a cirugías de este calibre son previamente estudiadas con Resonancia magnetica nuclear (RMN) de abdomen y pelvis, asi como también con una Tomografía de tórax, en el caso de esta revisión se evidencio que el 80% (88 pacientes) presentaban esta modalidad de estudio previo a la cirugía. Lo interesante de este dato fue cuando se analizaron los datos de la RMN y los resultados anatomo patológicos. En 38 pacientes la RMN demostró la presencia de ganglios aumentados de tamaño (> a 1cm) en las cadenas linfáticas tanto pelvianas como lumboaorticas, como era de suponer las chances de que los ganglios 18

19 aumentados de tamaño fueran positivos era mayor, mientras más grande sea el tamaño observado por RMN. Se logro estimar que la chance de tener un ganglio positivo en la Anatomia patologica fue 13 veces mayor cuando la RMN lo mostraba aumentado de tamaño (OR 13,4). Discusión La cirugía mini invasiva constituye en la actualidad la modalidad de tratamiento de elección para un alto porcentaje de patologías malignas en ginecología. El gran avance que tuvo en las últimas 3 décadas la posiciona como un estándar de tratamiento en centros con cirujanos con entrenamiento adecuado, logrando un manejo apropiado de las distintas patologías con un mejor bienestar postoperatorio para las pacientes. Las cirugía mini invasiva ofrece múltiples ventajas en comparación a la cirugía convencional. Estas ventajas incluyen pequeñas incisiones, corta hospitalización, menor requerimiento de analgésicos, resultados estéticos más satisfactorios, mejor y más rápida recuperación, menor pérdida de sangre, menor número de transfusiones sanguíneas, reinserción a la vida diaria y laboral en menor tiempo. 19

20 Diferentes estudios llevados a cabo en grandes centros internacionales de ginecología oncológica, demuestran la seguridad y factibilidad de realizar este tipo de cirugía en mujeres con cáncer ginecológicos sin afectar los resultados oncológicos. Por lo tanto en pacientes con cánceres de endometrio, cuello uterino en estadios avanzado y ovarios en estadios iniciales, en nuestra experiencia y en la demostrada por muchos autores, la linfadenectomia lumboaortica tanto intra como extraperitoneal constituye el tratamiento de elección con excelentes resultados, siempre que fuese realizada por cirujanos especializados en este campo dentro de una institución de alta complejidad. 20

21 Bibliografia: 1- Stier EA, Barakat RR, Curtin JP, et al. Laparotomy to complete staging of presumed early ovarian cancer. Obstet Gynecol. 1996;87: Yukiharu Todo, Hidenori Kato, Masanori Kaneuchi, Hidemichi Watari, Mahito Takeda, Noriaki Sakuragi Survival eff ect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 2010; 375: Walker JL1, Piedmonte MR, Spirtos NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Mannel RS, Spiegel G, Barakat R, Pearl ML, Sharma SK. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol Nov 10;27(32): Sonoda Y, Leblanc E, Querleu D, et al. Prospective evaluation of surgical staging of advanced cervical cancer via a laparoscopic extraperitoneal approach. Gynecol Oncol. 2003;91: Ghezzi F, Cromi A, Uccella S, et al. Laparoscopy versus laparotomy for the surgical management of apparent early stage ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2007;105: David A. Iglesias, Pedro T. Ramírez. Role of Minimally Invasive Surgery in Staging of Ovarian Cancer. Gynecologic Tumors : Nezhat F, Nezhat C, Welander CE, Benigno B. Four ovarian cancers diagnosed during laparoscopic management of 1011 women with adnexal masses. Am J Obstet Gynecol. 1992;167: Querleu D, Dargent D, Ansquer Y, et al. Extraperitoneal endosurgical aortic and common iliac dissection in the staging of bulky or advanced cervicalcarcinomas. Cancer. 2000;88: American Joint Committee on Cancer: CancerStaging Manual (ed 6). New York, NY, Springer- Verlag,