Diabetes Mellitus Gestacional

Transcripción

1 1 Series de Especialidad Clínica Diabetes Mellitus Gestacional Mark B. Landon, MD, y Steven G. Gabbe, MD La diabetes mellitus gestacional (DMG) representa un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos que resultan en diferentes grados de hiperglucemia materna y riesgo asociado al embarazo. La frecuencia de DMG está aumentando a nivel mundial y puede elevarse aún más debido a la posibilidad de que se adopten criterios menos estrictos de diagnóstico. La carga adicional impuesta al sistema de salud por el incremento de los casos de DMG hace necesario considerar los métodos de diagnóstico y las estrategias de tratamiento utilizadas en la actualidad. A pesar de varios estudios a gran escala, realizados recientemente sobre estos temas polémicos, el debate sigue rodeando tanto al diagnóstico como al tratamiento. Debido a que en el presente muchos están reevaluando su enfoque sobre el manejo de la DMG, en esta revisión proporcionamos información para contribuir a orientar ese proceso. El propósito de todo profesional de la salud debe seguir siendo ofrecer atención óptima a las mujeres a quienes se les detecta intolerancia a los carbohidratos durante el embarazo. (Obstet Gynecol 2011; 118; ) DOI: /AOG.0b013e e2 Del Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la universidad Estatal de Ohio, Columbus, Ohio. Existe educación médica continua para este artículo, en Autor a quien se puede remitir correspondencia: Mark B. Landon, MD, The Ohio State University College of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, 395 W 12 th Avenue, Suite 590, Columbus, OH 43210; Mark.Landon@osumc.edu. Declaración Financiera Los autores no informaron conflicto potencial de interés alguno por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: /11 E l término diabetes mellitus gestacional (DMG) describe a las mujeres con intolerancia de severidad variable a los carbohidratos, que inicia o se reconoce durante el embarazo en curso. 1.2 La definición se aplica ya sea que se trate con insulina o solamente con modificación de la dieta ya sea que la condición persista o no después del embarazo. Clásicamente, la definición no ha excluido la posibilidad de que una intolerancia a la glucosa no reconocida haya podido anteceder al embarazo o se haya iniciado con el mismo. Por tanto, la Asociación Americana de la Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) ha definido la DMG como la diabetes diagnosticada durante el embarazo, que no es claramente una diabetes manifiesta. 3 El término DMG tampoco especifica si la paciente necesita sólo cambios dietéticos, o tratamiento con dieta e insulina o medicamentos orales. Por tanto el término DMG encierra un grupo heterogéneo de mujeres con un amplio espectro de trastornos metabólicos y diferentes grados de riesgo asociado al embarazo. El diagnóstico y el tratamiento de la DMG han sido objeto de controversia durante casi 50 años. En gran medida el debate se ha centrado en la validez de los criterios de diagnóstico utilizados actualmente y en si su identificación y tratamiento realmente mejoran los efectos maternos y perinatales. Ha contribuido a esta controversia también al hecho de que los criterios originales de

2 2 diagnóstico de DMG estuvieran basados en el riesgo de la mujer de desarrollar diabetes mellitus (DM) tipo 2 posteriormente y no estaban relacionados con efectos específicos sobre el embarazo. Aquellos que cuestionaron la importancia clínica de la DMG en el pasado también señalaron la falta de pruebas de tratamiento bien diseñadas. Aunque varios estudios realizados recientemente han proporcionado información valiosa respecto a estas cuestiones fundamentales, persiste la controversia en relación a la elección de métodos de detección, criterios de diagnóstico, así como manejo tanto médico como obstétrico de la DMG. DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO Se ha estimado que aproximadamente 6-7% de los embarazos en los Estados Unidos se complican por DM y que aproximadamente el 85% de los casos representan mujeres con DMG. 4 Se ha observado mayor prevalencia en mujeres de grupos étnicos que presentan altas frecuencias de DM tipo 2, incluyendo mujeres con ascendencia hispana, africana, nativa norteamericana, asiática, de las islas del Pacífico, o todas. Las mujeres con DMG representan claramente un grupo con un riesgo significativo de desarrollar intolerancia a la glucosa más adelante durante su vida. En un estudio de seguimiento de años, O Sullivan proyectó originalmente que 50% de las pacientes con DMG desarrollarían diabetes. 5 La progresión a DM tipo 2 puede estar influenciada por el origen étnico y por la incidencia cada vez mayor de obesidad en la población de EE.UU. en los últimos años. Por ejemplo, 60% de las mujeres latinas con DMG desarrollarán DM tipo 2 y este nivel de riesgo puede manifestarse 5 años después del embarazo de referencia con DMG. 6 La probabilidad de una diabetes posterior aumenta cuando la DMG se diagnostica al principio del embarazo, y presumiblemente muchas de estas mujeres con un trastorno en la función de las células β representan casos de DM tipo 2 preexistente no identificada. 7 La diabetes mellitus gestacional es una condición exclusiva de mujeres embarazadas cuya tolerancia alterada a la glucosa se descubre durante el embarazo. Las mujeres con DMG no son capaces de compensar la resistencia a la insulina del embarazo, que se produce por una combinación de cambios hormonales e inflamatorios. Debido a que en la mayoría de los casos las pacientes con DMG tienen niveles normales de glucosa en ayunas, se deben llevar a cabo algunas pruebas de provocación de tolerancia a la glucosa. Tradicionalmente, los obstetras se basaban en factores de riesgo clínicos e históricos para seleccionar aquellas pacientes con mayor probabilidad de desarrollar DMG. Este grupo incluía mujeres con antecedentes familiares de diabetes o aquellas cuyos embarazos anteriores habían sido marcados por una muerte fetal sin explicación o por el parto de un neonato grande. La obesidad, hipertensión, glucosuria y edad materna superior a 25 años eran otras indicaciones para realizar exámenes de detección. Sin embargo, un amplio estudio de población reveló que más de la mitad de todas las mujeres con DMG carecen de estos factores de riesgo. 8 En el resumen y recomendaciones del Segundo y Tercer Taller-Conferencia Internacional sobre DMG, se recomendó practicar exámenes de detección a todas las mujeres embarazadas a las que no se les hubiera identificado intolerancia a la glucosa antes de la semana 24. 1,2 Después del Cuarto Taller- Conferencia Internacional en 1997, se recomendaron exámenes de detección para las mujeres de los grupos étnicos con tasas relativamente altas de intolerancia a los carbohidratos durante el embarazo y de diabetes más adelante en la vida. 9 En el Quinto Taller-Conferencia Internacional de 2005 se reconoció y reafirmó que ciertas características colocan a las mujeres en bajo riesgo de DMG (Cuadro 1) y que puede no ser efectivo en cuanto a costo practicar exámenes de detección a este subgrupo. Las mujeres en bajo riesgo incluyen aquellas que no pertenecen a las etnias con mayor riesgo de desarrollar DM tipo 2, que no tienen antecedentes de tolerancia anormal a la glucosa o resultados obstétricos pobres asociados generalmente a DMG, y que reúnen todas las características siguientes: edad menor a 25 años, peso corporal normal antes del embarazo y sin antecedentes familiares de diabetes en parientes en primer grado. Sin embargo, las mujeres en este grupo de bajo riesgo representan sólo el 10% de la mayoría de las poblaciones y la identificación de estos casos puede añadir complejidad al proceso de detección. 10 Por tanto, aunque la detección selectiva pueda reducir las tasas de falsos

3 3 positivos y tal vez los costos, la posibilidad de perder una parte significativa de los casos le resta atractivo a este enfoque. Como se señaló anteriormente, los criterios de diagnóstico de DMG que se han utilizado por largo tiempo son conceptualmente imperfectos ya que representan una definición dicotómica de la tolerancia normal y anormal a la glucosa durante la gestación, siendo que el riesgo de los resultados materno-fetales adversos y de diabetes posterior deberían estar lógicamente en gradación ascendente con los valores más altos de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) y con el nivel de hiperglucemia en ayuno. 11 Tomando esto en cuenta, se diseñó el estudio de Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo para contribuir a desarrollar criterios internacionalmente convenidos de diagnóstico para DMG, basados en su valor predictivo de efectos adversos en el embarazo. 12 Este estudio multicéntrico internacional de referencia (15 centros en nueve países) permitió analizar datos ciegos de PTGO 2 horas después de una carga de 75-g en 25,862 mujeres grávidas no diabéticas. Un total de 25,505 mujeres se sometió a exámenes de detección y 23,316 se sometieron al análisis final. Aproximadamente 2.9% de los casos no se mantuvieron ciegos debido a que superaron los criterios de inclusión de hiperglucemia pre-especificados. Se evaluó la glucemia en relación a diferentes resultados perinatales y maternos tales como parto por cesárea primaria, peso al nacer mayor que el percentil 90, hipoglucemia neonatal clínica e hiperinsulinemia fetal (Péptido C en sangre del cordón umbilical superior al percentil 90). Los parámetros secundarios incluyeron parto prematuro, distocia de hombros o traumatismo obstétrico, necesidad de cuidado intensivo neonatal, hiperbilirrubinemia y pre eclampsia. Los aumentos en cada uno de los tres valores de la PTGO 75-g 2 horas, se asociaron con incrementos escalonados en la probabilidad de tener los siguientes resultados, entre otros: grande para la edad gestacional (GEG), parto por cesárea primaria, niveles de insulina fetal y adiposidad neonatal (Fig. 1).

4 Cuadro 1. Estrategia para Detección de Diabetes Mellitus Gestacional Español 4 La valoración del riesgo de diabetes mellitus gestacional (DMG) en una paciente se debe determinar en la primera visita prenatal. Bajo riesgo: no se requieren exámenes de rutina de glucosa en sangre si la paciente reúne todas las características siguientes: o Miembro de un grupo étnico con baja prevalencia de DMG o No hay casos conocidos de diabetes en sus parientes en primer grado o Menor de 25 años o Peso normal antes del embarazo o Sin antecedentes de metabolismo anormal de la glucosa o Sin antecedentes de resultado obstétrico desfavorable Riesgo promedio: realizar exámenes de glucosa en sangre entre las semanas 24 y 28 usando uno de los siguientes: o Procedimiento en dos etapas: prueba de tolerancia con 50-g de glucosa seguida por una prueba diagnóstica de tolerancia a la glucosa oral en aquellas pacientes que alcanzan el valor de umbral en la prueba de tolerancia a la glucosa o Procedimiento en una etapa: prueba diagnóstica de tolerancia a la glucosa oral realizada a todas las participantes Alto riesgo: realizar pruebas de glucosa en sangre tan pronto como sea factible, usando los procedimientos descritos previamente, si se encuentra una o más de las características siguientes: o Obesidad severa o Antecedentes familiares marcados de diabetes tipo 2 o Antecedentes de DMG, metabolismo de la glucosa alterado o glucosuria Si no se diagnostica DMG, se debe repetir el análisis de glucosa en sangre entre las semanas 24 y 28 o en cualquier momento en que la paciente presente síntomas o signos que sugieran hiperglucemia. Modificado de Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. The Organizing Committee. Diabetes Care 1998;21(suppl 2):B161 7.

5 5 Es importante destacar que los resultados se ajustaron para algunas variables tales como edad, índice de masa corporal (IMC, calculada como peso (kg)/ [altura (m)] 2 ), consumo de tabaco, edad gestacional al momento de la carga de glucosa, admisión antes del parto, sexo del neonato, paridad, e hipertensión materna. Cabe hacer notar que los percentiles de peso al nacer, incluyendo GEG (percentil 90º), en el análisis del estudio de Hiperglucemia y de Resultados Adversos en el Embarazo, se derivaron de la población de estudio. Esta población de mujeres en bajo riesgo excluyó a aquellas con hiperglucemia significativa, porque de incluirlas habrían aumentado los puntos de corte y probablemente habrían disminuido las tasas de GEG hasta convertirlas en no significativas en las categorías más bajas de glucosa. Los investigadores del estudio de Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo no ofrecieron recomendaciones específicas para los criterios de diagnóstico de DMG. Como se presentaba una asociación constante entre los valores de glucosa y el resultado perinatal, era evidente que cualquier criterio nuevo de diagnóstico debería lograrse mediante consenso. Para afrontar este reto, la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo organizó un taller congreso en Se seleccionó una oportunidad relativa (OR, odds ratio) de 1.75 veces la media para los resultados con aumento en la grasa corporal neonatal, GEG, y Péptido C en suero del cordón mayor al percentil 90, lo cual produjo los criterios recomendados de diagnóstico para la DMG.

6 6 Peso al nacer > Percentil 90 Glucosa ayuno Glucosa 1 hr Glucosa Cesárea Primaria 2 hr Categoría de Glucosa Categoría de Glucosa Frecuencia (%) Frecuencia (%) Frecuencia (%) Frecuencia (%) Hipoglucemia Clínica Neonatal Péptido C en Suero de Sangre de Cordón > Percentil 90 Categoría de Glucosa Categoría de Glucosa Fig. 1. Frecuencia de resultados perinatales y maternos en relación a la glucemia materna. Reimpreso de HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358: , Massachusetts Medical Society. Landon. Gestational Diabetes Mellitus. Obstet Gynecol El grupo de trabajo de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo recomendó fundamentalmente que se llevara a cabo una PTGO universal de 75 g 2-horas durante el embarazo, y que se hiciera el diagnóstico de DMG si se alcanzaba o sobrepasaba cualquier valor en la PTGO de 75-g 2-horas. 13 Solamente usando el punto de corte del estudio en ayuno en la población del estudio de Hiperglucemia y Resultados Obstétricos Adversos se identificó a 8.3% de las mujeres con DMG (Tabla1). Al agregar el valor de 1 hora se identificó un 5.7% adicional, mientras que añadir el valor de 2 horas se obtuvo como resultado otro 2.1% de mujeres con DMG. En general, usando los criterios propuestos, un 17.8% de la población del estudio de Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo se identificaría con DMG. Recientemente, la Asociación Americana de la Diabetes (ADA) aprobó los criterios de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo al mismo tiempo que reconoció que adoptar estos nuevos puntos de corte aumentará significativamente la prevalencia de DMG. La Asociación Americana de Diabetes señaló que los valores numéricos de

7 7 glucosa que definen la DMG de acuerdo a los nuevos criterios de la Asociación Internacional de Grupos de Estudios de Diabetes y Embarazo difieren poco de los criterios anteriormente aprobados, aunque estos últimos se basaban en una PTGO de 100-g 3-horas. La Asociación Americana de Diabetes también señaló que de hecho hay pocos datos de estudios clínicos aleatorios relacionados con las intervenciones terapéuticas en las demás mujeres a las que se les diagnosticaría DGM. 3 Para subrayar este hecho, Horvath y colegas han comentado que no se puede dar por sentada la posibilidad de transferir los beneficios de los estudios clínicos aleatorios recientes para DMG leve a poblaciones identificadas, usando los criterios propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo. 14 Tabla 1. Definición de Diabetes Mellitus Gestacional Propuesta por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo 13 (Prueba Universal de Tolerancia a la Glucosa Oral 75-gramos 2-horas) Medida de Glucosa Umbral de Concentraciones de Frecuencia de DMG* (%) Glucosa (mg/dl) Ayuno hora horas DMG, diabetes mellitus gestacional *La tercera columna indica la frecuencia de DMG de acuerdo con cada valor de punto de corte. La frecuencia acumulativa de DMG es 16.1% (si se alcanza cualquiera de estos valores de punto de corte). Un total de 1.7% de la población del estudio de Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo no se mantuvo ciega debido a niveles de glucosa en ayuno de al menos 105 mg/dl, a niveles de glucosa a las 2 horas de al menos 200 mg/dl, o ambos. Como resultado, la frecuencia de DMG en esta población sería de 17.8%. Modificado de International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA, Catalano PA, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33; El dramático incremento resultante en la frecuencia de DMG y sus consecuencias deben ser considerados ahora por organizaciones profesionales tales como el Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras (el Colegio), que están a cargo de evaluar si se respaldan o no los criterios propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo. Probablemente el sobrediagnóstico de DMG incrementará los costos porque es posible que las mujeres con DMG se sometan a más intervenciones tales como parto inducido o cesárea. Entre los aspectos principales a considerar está el efecto sustancial sobre la carga de trabajo y los recursos necesarios para atender el creciente número de casos de DMG identificados. 15 Se ha sugerido que una estratificación de riesgo permitiría diferentes algoritmos de atención entre la población con DMG. 15 En la práctica, se podría facilitar que la paciente se realizara un auto monitoreo de glucosa durante un corto período de tiempo y, si se lograran niveles satisfactorios, estas mujeres podrían recibir poca atención adicional más allá de la modificación continua de la dieta. Sin embargo, estos planteamientos necesitarán ser estudiados y validados en diversas poblaciones a fin de establecer pautas claras para los médicos especialistas. Ryan 16 ha sugerido una reevaluación cuidadosa de los criterios propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo y recomendó que se aplique un punto de corte con una OR de 2.0, en lugar de Este planteamiento daría como resultado una frecuencia de DMG de 8.8%. Ryan señala en su análisis (que supone un beneficio de tratamiento similar al de los dos estudios aleatorios controlados recientes) que al utilizar los menos estrictos 2.0 múltiplos del punto medio de corte para la población del estudio de Hiperglucemia y Resultados Adversos en el Embarazo, se identifican 2,448 casos de DMG, en comparación con 4,150 casos identificados si se usan 1.75 múltiplos de la media; y que al tratar 1,702 casos adicionales se podría esperar evitar 140 casos de

8 8 neonatos GEG, 21 casos de distocia de hombros, y 16 casos de traumatismo obstétrico. 16 La pregunta planteada es si el beneficio de diagnosticar tantas mujeres más con DMG justifica el beneficio. Para ayudar a responder esta pregunta, se planea una conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de Salud para el próximo año, con el objetivo de atender específicamente el tema de detección y diagnóstico de DMG. La información proporcionada en esta conferencia podrá ser útil para ofrecer información a los especialistas en el cuidado a la salud y al Colegio, mientras buscan la estrategia óptima para identificar casos de DMG. 17 El diagnóstico de la DMG se basa en los criterios de la PTGO. En gran parte del mundo, se emplea el método de un sólo paso, con la PTGO de 75-g 2-horas, midiendo la glucosa venosa en ayunas y a las dos horas. El método de dos pasos, usado comúnmente en los Estados Unidos, se basa en la administración de 50 g de glucosa seguidos por una determinación de glucosa venosa una hora después. Se selecciona un umbral de detección, y aquellas personas que alcanzan o sobrepasan este umbral se someten entonces a una PTGO diagnóstica de 100-g 3-horas (Tabla 2). Ha habido pocas comparaciones entre estos dos enfoques, sin embargo un estudio prospectivo aleatorio que comparó ambos métodos arrojó como resultado una prevalencia equivalente de DMG y demostró que el método de un sólo paso es el más caro. 18 En la actualidad, la mayoría de los médicos especialistas en los Estados Unidos sigue realizando una prueba de detección de provocación con 50-g de glucosa, seguida por una PTGO diagnóstica de 100-g. La prueba de provocación con 50 g de glucosa se puede realizar en ayunas o habiendo ingerido alimento, aunque la sensibilidad mejora si la prueba se lleva a cabo en ayunas. 19 Por lo general, se utiliza como umbral un valor en plasma entre 130 y 140 mg/dl para realizar una PTGO de 3 horas. Aproximadamente 10% de las mujeres con DMG tienen resultados entre 130 y 139 mg/dl en la prueba de detección. 20 La sensibilidad de la prueba de detección se puede incrementar de 90% a casi 100% si se utiliza la prueba universal de detección con un umbral de 130 mg/dl. Coustan y sus colaboradores demostraron que la prevalencia de pruebas positivas de detección que requirieron pruebas posteriores de diagnóstico aumentó en su población de 14% (140 mg/dl) a 23% (130 mg/dl), lo que estuvo acompañado de un incremento aproximado de 12% en el costo general de diagnosticar cada caso de DMG. 8 Tomando en cuenta estas consideraciones, se usa comúnmente un valor de punto de corte para detección de 135 mg/dl. 20 Tabla 2. Valor de los Umbrales para Diagnosticar Diabetes Mellitus Gestacional* PTGO NDDG 79 Carpenter 20 En ayuno hora horas horas PTGO, prueba de tolerancia a la glucosa oral; NDDG, Grupo Nacional de Estadísticas en Diabetes. El diagnóstico de diabetes gestacional se hace cuando se alcanzan o sobrepasan cualquiera de estos dos valores *Examen de detección: 50-g 1-hora; plasma (mg/dl): Mientras que a la mayoría de las mujeres se les puede practicar pruebas de detección para DMG entre las 24 y 28 semanas de gestación aproximadamente, es recomendable realizarlas con anterioridad a aquellas con fuertes factores de riesgo tales como obesidad mórbida, una historia familiar severa, DMG anteriormente, muerte previa de un feto macrosómico, o un neonato con peso mayor de 4,500 g. 21 Muchos casos que se identifican en una etapa temprana del embarazo representarán diabetes manifiesta no detectada previamente. El reciente informe de consenso de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo considera la detección de la diabetes manifiesta durante el embarazo y sugiere que la valoración debería hacerse durante la visita inicial para el cuidado prenatal. Sin embargo, el panel no pudo llegar a un acuerdo sobre si debería utilizarse el examen universal de detección, o bien el examen de detección únicamente para mujeres en

9 9 alto riesgo clasificadas como tales de acuerdo a criterios definidos a nivel local. El panel estuvo a favor del uso de cualquier medida certificada disponible de glucosa (glucemia en ayuno, glucosa plasmática al azar, o hemoglobina A1C). Los umbrales consensuados para las diversas medidas de diagnóstico de diabetes manifiesta se presentan en la Tabla 3. Si el examen de detección inicial es negativo, se recomienda repetir la prueba usando el método de un sólo paso, o bien el de dos pasos, entre las 24 y las 28 semanas. Al usar el punto de corte de plasma de mg/dl para el examen de detección de 50-g 1-hora, se puede esperar que aproximadamente 15-20% de las pacientes con un valor de detección anormal, tenga un resultado anormal en la PTGO de 3 horas. Por otro lado, las pacientes cuyo valor de detección de 1 hora sea superior a los 190 mg/dl (10.5 mmol/l) mostrarán una PTGO anormal en 90% de los casos. 20 En mujeres con un valor de detección entre 190 y 215 mg/dl, recomendamos obtener el nivel de glucosa en sangre en ayuno antes de administrar una carga de 100 g de carbohidratos. 22 Si la glucosa en ayuno es mayor que 95 mg/dl, la paciente es tratada por DMG. Tabla 3. Diagnóstico de Diabetes Manifiesta en el Embarazo* Medida de Glucemia Umbral GPA Por lo menos 7.0 mmol/l (126 mg/dl) A1C Por lo menos 6.5% Glucosa plasmática al azar Por lo menos 11.1 mmol/l (200 mg/dl) más confirmación GPA, glucosa plasmática en ayuno * Aplicar a mujeres sin diabetes conocida antes del embarazo. La decisión de practicar el examen en sangre para evaluación de la glucemia a todas las mujeres embarazadas o solamente a aquellas con características que indican un alto riesgo de diabetes se debe hacer en base a la frecuencia de antecedentes de metabolismo anormal de la glucosa en la población y a las circunstancias locales. Modificado de International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA, Catalano PA, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33; EXISTE ALGÚN BENEFICIO DEL TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS GESTACIONAL? Actualmente, la carga económica del tratamiento de DMG en EE.UU., asumiendo que un 4.5% de incidencia se traduce en un estimado de $636 millones de dólares estadounidenses anuales en costos materno infantiles. 23 Debido a que la frecuencia de DMG está aumentando junto con la disminución propuesta del umbral para el diagnóstico, se puede esperar que los costos para el cuidado de la salud en DMG aumenten proporcionalmente. Consecuentemente, determinar si existe algún beneficio derivado del tratamiento se convierte en una consideración de importancia aún mayor. Las pautas de 2008 del Grupo de Trabajo del Servicio de Prevención de EE.UU. concluyeron que no hay evidencia suficiente para evaluar los beneficios y daños de la detección y el tratamiento de DMG. 24 Sin embargo, este grupo reconoció que su revisión no consideró resultados intermedios tales como macrosomía, parto por cesárea y distocia de hombros. La actualización 2009 de la Revisión Cochrane identificó ocho estudios aleatorios relacionados con el tratamiento de DMG. 25 De las mujeres enroladas en estos estudios, 1,000 estaban representadas por el Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas de De hecho, el Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas fue el único estudio de tratamiento que incluyó un grupo grande de control sin tratamiento, porque el resto de los estudios descritos eran pruebas que comparaban varias modalidades de tratamiento de DMG. La revisión concluyó que las mujeres con DMG sólo deben considerarse para tratamiento específico como un cuidado adicional a la atención obstétrica de rutina. Más recientemente, una revisión sistemática y meta-análisis evaluaron los efectos del tratamiento en mujeres con DMG. 14 Esta revisión incluyó el segundo estudio aleatorio controlado a gran escala para DMG leve, llevado a cabo por la Red de Trabajo de las Unidades de

10 10 Medicina Materno Fetal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD MFMU). Los autores concluyeron que, comparado con el cuidado de rutina, el tratamiento de DMG se asocia a una reducción en la incidencia de distocia de hombros y macrosomía. Esta conclusión se emitió con la salvedad de que aunque esos beneficios parecen justificar la detección y el tratamiento de la DMG, la evidencia del efecto del tratamiento se ha derivado de dos estudios aleatorios controlados a gran escala que utilizaron el método de dos etapas para identificar los casos. ESTUDIOS ALEATORIOS DE TRATAMIENTO PARA DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Pasaron más de 40 años desde el trabajo de O Sullivan antes de que se publicaran los hallazgos largamente esperados del ensayo aleatorio controlado, Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas. 26 El Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas fue un estudio aleatorio de tratamiento multicéntrico, realizado durante 10 años, en 1,000 mujeres, que se llevó a cabo en 14 sitios de Australia. El estudio se diseñó para determinar si el tratamiento de DMG leve reduciría la tasa de complicaciones perinatales. El tratamiento se asoció a una reducción significativa en la tasa del resultado primario, una combinación de complicaciones perinatales graves (muerte perinatal, distocia de hombros, trauma obstétrico incluyendo fracturas o parálisis de nervios; riesgo relativo ajustado 0.33; 95% de intervalo de confianza 0.14 a 0.75). Entre los resultados neonatales secundarios, no hubo diferencias significativas en las tasas de hipoglucemia neonatal que requiriera terapia intravenosa, ictericia que requiriera fototerapia, ni trastorno respiratorio que requiriera oxígeno complementario. Es importante destacar que el tratamiento sí redujo la frecuencia de neonatos GEG de 22% a 13%, y el peso al nacer mayor que 4,000 g de 21% a 10%. Entre las consecuencias maternas, la pre eclampsia se redujo significativamente con el tratamiento (12% comparada con 18%). Al mismo tiempo que se estaba planificando el Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas, la Red NICHD MFMU diseñó un estudio aleatorio controlado de tratamiento para DMG leve a fin de determinar si la intervención reduce la mortalidad perinatal y las complicaciones obstétricas. 26 Entre las 958 mujeres estudiadas al azar, no se encontró diferencia significativa en la frecuencia del resultado perinatal primario compuesto (muerte perinatal, hipoglucemia neonatal, nivel elevado de péptido C en el cordón, o traumatismo obstétrico) en el grupo de tratamiento (32.4%), en comparación con los resultados del grupo con la atención acostumbrada (37.0%; P=.14). Sin embargo, se observaron varias diferencias clave en los resultados secundarios con el tratamiento, incluyendo una menor frecuencia de neonatos GEG y de peso al nacer por encima de los 4,000 g, así como una disminución en la masa adiposa neonatal. Entre los resultados maternos, las tasas de inducción del parto fueron similares en ambos grupos; sin embargo, los partos por cesárea fueron menos frecuentes entre las mujeres tratadas (26.9% comparado con 33.8%). También se encontró una tasa menor de distocia de hombros (1.5% comparada con 4.0%) y de pre eclampsia o hipertensión gestacional (8.6% comparada con 13.6%) en el grupo con tratamiento. En resumen, el estudio de la Red NICHD MFMU demostró que aunque el tratamiento de la DMG leve no redujo la frecuencia de varias condiciones de morbilidad neonatal características del embarazo diabético, si redujo el riesgo de crecimiento fetal excesivo, masa adiposa neonatal, distocia de hombros, parto por cesárea, y trastornos hipertensivos del embarazo. Es importante destacar que estos hallazgos, junto con los informados en el Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas, confirmaron los beneficios perinatales y maternos del tratamiento de la intolerancia, incluso leve, del embarazo a los carbohidratos 27 (Tabla 4). Tal como se mencionó anteriormente, todavía se desconoce si los beneficios descritos en los dos estudios aleatorios controlados para el tratamiento de DMG se puedan extender a otras mujeres que podrían identificarse mediante los criterios propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo. Otra laguna significativa en nuestros conocimientos se refiere a si el tratamiento de la DMG da como

11 11 resultado beneficios a largo plazo para la madre y su descendencia, independientemente del criterio utilizado para el diagnóstico. 29 Tabla 4. Preeclampsia Aumento de peso Grande para la edad gestacional Masa adiposa neonatal Distocia de hombros Resultados de los Estudios Aleatorios Controlados para el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Gestacional Landon Crowther et al 27 et al 26 NS no significativo --- no evaluado por el estudio de Crowther --- NS TRATAMIENTO DE LA MUJER CON DIABETES MELLITUS GESTACIONAL La piedra angular del tratamiento de DMG sigue siendo la asesoría nutricional y la intervención dietética. La dieta óptima debe satisfacer las necesidades calóricas y nutricionales para sustentar el embarazo, sin dar como resultado una hiperglucemia postprandial significativa. 30 En la mayoría de los casos, las mujeres con DMG pueden recibir indicaciones sobre la dieta y enseñanza del auto manejo de la glucosa en la sangre, en un ambiente de consulta externa. Una vez establecido el diagnóstico, las mujeres comienzan un programa dietético de 2,000 a 2,500 kcal diarias. 30 Esto representa aproximadamente 35 kcal/kg del peso del embarazo en curso. Una dieta compuesta de 50 a 60% de carbohidratos con frecuencia daría como resultado un aumento excesivo de peso e hiperglucemia postprandial. Por esta razón, se ha sugerido que la ingestión de carbohidratos se limite a 33-40% de las calorías. 31 Los carbohidratos complejos son preferibles a los carbohidratos simples porque es menos probable que produzcan hiperglucemia postprandial significativa. Sin embargo, los estudios aleatorios con potencia estadística adecuada carecen de pruebas para determinar el beneficio de las dietas de carbohidratos de bajo índice glucémico en la DMG. En la práctica se recomiendan tres comidas y dos o tres refrigerios para distribuir la ingestión de glucosa y minimizar las acometidas de glucosa postprandial. A la luz de las recomendaciones del Instituto de Medicina (IOM, por sus siglas en inglés) en 2009, respecto al aumento de peso durante el embarazo, surge la pregunta de si la restricción calórica y la limitación en el aumento de peso o ambos podrían ser recomendables para mujeres obesas con DMG. El IOM recomienda ahora un aumento de peso de libras, en comparación con la recomendación anterior de al menos 15 libras para mujeres obesas (IMC 30 o mayor). 32 Una dieta específica, limitada en carbohidratos en mujeres obesas con DMG, mejora el control de la glucemia y reduce el aumento de peso. Tanto el Estudio Australiano de Intolerancia a los Carbohidratos en Mujeres Embarazadas, como el estudio de la Red NICHD MFMU, demostraron que las mujeres con DMG que recibieron tratamiento ganaron menos peso que las mujeres en un grupo de control. 26,27 Parece haber un efecto independiente de la obesidad materna, el aumento de peso y la diabetes en el peso al nacer. 33,34 Cheng y colaboradores informaron que las mujeres diagnosticadas con DMG cuyo aumento de peso durante la gestación excedió las 15 libras tuvieron un riesgo más alto de parto pre término, macrosomía, y parto por cesárea. Langer encontró que las mujeres obesas con DMG controlada por medio de dieta tenían un mayor riesgo de macrosomía fetal comparado con las mujeres de peso normal con DMG. 34 Cheng observó que en las mujeres con DMG bien controlada, tratada con insulina, no se incrementó el riesgo de macrosomía con el aumento del IMC de la madre. Debido a que las pautas del IOM solamente proporcionan recomendaciones para la categoría general de mujeres obesas, algunos han solicitado recomendaciones en las cuales el aumento de peso gestacional esté más

12 12 individualizado, especialmente para distintas categorías de mujeres obesas. 35 En un estudio de cerca de 300,000 mujeres no diabéticas, un aumento limitado del peso gestacional de menos de 6 kg se asoció con mejores resultados en el embarazo para mujeres obesas. 36 En mujeres tratadas por DMG, se encontró que el incremento de las categorías de IMC materno, incluyendo un subgrupo de mujeres con obesidad mórbida (IMC mayor de 40), aumentó una combinación de morbilidad neonatal, incluyendo macrosomía, traumatismo obstétrico, distocia de hombros, hipoglucemia, e ictericia. Sin embargo, el aumento de peso no fue considerado como una variable independiente. 37 Aún así, un enfoque individualizado para recomendaciones de aumento de peso parece razonable para mujeres obesas con DMG. Debe reconocerse que hay pocos estudios que examinan la restricción calórica en la DMG, y la mayoría incluye una muestra de tamaño pequeño. 38 La restricción calórica menor a 1,500 kcal/d se asocia con cetonuria. Aunque los efectos fetales adversos de la cetonuria materna han sido objeto de debate desde hace mucho tiempo, la restricción calórica (menos de 1,500 kcal/d) no se recomienda en el tratamiento de DMG. 39 La actividad física regular mejora la sensibilidad a la insulina y por lo tanto puede ser un complemento útil en el tratamiento de DMG. Aunque un estudio aleatorio de 19 mujeres demostró niveles mejorados de glucosa en ayuno y postprandiales en el grupo que ejercitaba (20 minutos al día tres veces a la semana) comparado con el grupo de control, otros estudios de ejercicio en DMG han mostrado resultados mixtos. 40 A pesar de que esos estudios carecen de potencia estadística para evaluar beneficios específicos para las mujeres con DMG, está aceptado que el ejercicio regular promueve un estilo de vida saludable y se recomienda para estas pacientes. 41 Una vez que a la mujer con DMG se le asigna la dieta apropiada, es necesario que se supervisen sus niveles de glucosa en la sangre para asegurarse de que se haya establecido un control glucémico. El auto monitoreo diario se ha asociado con una disminución en la macrosomía; aunque en un estudio, casi la mitad de todas las mujeres que auto monitoreaban diariamente su glucosa en la sangre, requirió terapia con insulina. 42,43 Un enfoque práctico puede consistir en proporcionar inicialmente un medidor de reflectancia a las mujeres con DMG. Si después de unas cuantas semanas tanto la medición en ayunas como la postprandial están en el rango de la normalidad, la frecuencia del control se puede reducir y adaptar según el caso. Para las mujeres que practican el auto monitoreo de glucosa en la sangre, existe una variación considerable respecto a la frecuencia y el momento para las pruebas recomendadas. Los dos estudios aleatorios controlados para el tratamiento de DMG utilizaron pruebas cuatro veces al día, consistentes en una determinación en ayuno seguida por tres pruebas postprandiales. 26,27 Algunas personas prefieren la evaluación postprandial 1 hora después de la comida en lugar de las pruebas 2 horas después de los alimentos, porque el valor postprandial después de una hora representa frecuentemente el pico más alto de elevación de la glucosa. 44 El Quinto Taller Conferencia Internacional Sobre DMG ha sugerido umbrales para glucosa en ayuno de menos de 95 mg/dl; glucosa postprandial después de 1 hora, menos de 140 mg/dl; y glucosa postprandial de 2 horas, menos de 120mg/dL. 43 Los datos que surgen de mujeres embarazadas que usan la tecnología de monitoreo continuo de glucosa sugieren que la normoglucemia en el embarazo puede ser considerablemente más baja que los valores recomendados, mencionados para el manejo de DMG. 45,46 El uso de los puntos de corte citados para empezar el manejo médico se basan en datos relacionados con mayor morbilidad perinatal cuando esos valores se sobrepasan en las mujeres con diabetes preexistente. Así,, estos umbrales terapéuticos fueron escogidos para mitigar el riesgo de macrosomía fetal; pero nunca han sido probados prospectivamente comparándolos con umbrales más bajos. 46 Mientras no se encuentren disponibles datos de estudios controlados para identificar los valores ideales de glucemia para prevenir el riesgo fetal en mujeres con DMG, se sugieren los umbrales recomendados para uso clínico (Tabla 5).

13 13 Tabla 5. Niveles de Glucosa en Plasma a Mantener en el Embarazo Hora mg/dl Antes del desayuno Antes del almuerzo, cena, refrigerio antes de acostarse horas después de los alimentos En o por debajo de AM a 6 AM Por encima de 60 La insulina ha sido el medicamento preferido por las mujeres con DMG que no logran un control satisfactorio de la glucosa con la intervención dietética. Estas mujeres muestran niveles elevados de glucosa en la mayoría de las pruebas en un momento determinado del día. En nuestra experiencia, aproximadamente 25% de las pacientes con DMG requieren manejo médico. Algunas son tratadas con una sola dosis de insulina protamina neutra Hagedorn antes de acostarse (dosis inicial usual 0.2 unidades/kg de peso corporal) en repuesta a los niveles elevados de glucosa en ayunas; mientras otras mujeres pueden necesitar solamente inyecciones de insulina de corta duración para cubrir la hiperglucemia postprandial. En aquellos casos en que son evidentes tanto la hiperglucemia en ayuno como después de las comidas, se administra un régimen de inyecciones múltiples combinando insulina de duración intermedia y duración corta. La dosis total inicial es generalmente de 0.7 a 1.0 unidades/kg diariamente. Aproximadamente 50% de la insulina diaria total se administra como protamina neutra Hagedorn (en el desayuno y antes de acostarse) y la restante puede ser insulina lispro o aspart, ambas análogas de insulina de acción rápida, antes de las comidas, según sea necesario. Las análogas de corta duración son seguras y superiores a la insulina regular en reducir los picos de glucosa postprandial. Los análogos de insulina de larga duración (insulina glargina y detemir) se han diseñado para imitar con más precisión la secreción basal de insulina, pero ninguno ha sido estudiado aún extensamente en mujeres con DMG. Por esta razón seguimos usando insulina protamina neutra Hagedorn cuando está indicado. Algunos autores han sugerido que la estimación de la glucemia por sí sola puede no ser suficiente para prescribir de manera óptima la insulinoterapia en la DMG. Varios estudios aleatorios han evaluado el uso de mediciones fetales ultrasonográficas como guía para la terapia en mujeres con DMG. 47 En pacientes con DMG tratadas con dieta, se ha utilizado una ultrasonografía realizada a las semanas para identificar embarazos con fetos que tienen una circunferencia abdominal grande (mayor que el percentil 75). En varios estudios se ha divido aleatoriamente a estas mujeres para comparar grupos sólo con dieta y grupos con dieta y tratamiento con insulina. Los grupos tratados con insulina han demostrado una disminución en la frecuencia de neonatos GEG en comparación con los grupos de control. Por tanto se ha sugerido un manejo menos intensificado cuando el crecimiento fetal normal es evidente (circunferencia abdominal fetal menor que el percentil 75 para la edad gestacional), aunque el auto monitoreo de la glucosa se sigue recomendando. 47 Durante la década pasada emergió la terapia antidiabética oral como una alternativa al tratamiento con insulina en mujeres con DMG. 48 Las inquietudes respecto a los agentes de sulfonilurea de primera generación incluían la posibilidad de teratogenia y aumento de la hipoglucemia neonatal como resultado de la estimulación de las células fetales β. Una revisión sistemática de la evidencia encontrada en estudios aleatorios y estudios observacionales concluyó que la glucemia en las mujeres tratadas con agentes hipoglucemiantes orales era equivalente a la de las mujeres que recibían insulina. 47 Además, no hubo evidencia de incremento en resultados neonatales adversos con el uso de un agente hipoglucemiante oral. Sin embargo los estudios hasta la fecha no han tenido la adecuada potencia estadística para detectar diferencias en los resultados neonatales relevantes. La Gliburida, una sulfonilurea de segunda generación, que se une a los receptores de las células pancreáticas β para aumentar la secreción de insulina, así como la sensibilidad periférica a la misma, es el agente oral más comúnmente usado en el tratamiento de DMG. Muchas mujeres con DMG prefieren el uso de agentes orales en vez de insulina, y se han considerado como ventajas, en relación a la terapia

14 14 con insulina, la conveniencia, el costo y el cumplimiento del tratamiento. El importante trabajo de Langer y colaboradores, un estudio aleatorio de 404 mujeres que recibieron insulina en comparación con gliburida, señaló que en ambos regímenes la mejoría en la glucemia era similar. 49 La frecuencia de macrosomía e hipoglucemia neonatal fue similar en los dos grupos de estudio. Solamente 4% de las mujeres no lograron resultados con la terapia a base de gliburida y tuvieron que cambiar a insulina. En contaste con los hallazgos de Langer así como los de otros dos estudios aleatorios controlados, un reciente estudio aleatorio controlado de pequeña escala demostró una media más alta de niveles de glucosa en ayuno en mujeres tratadas con gliburida en comparación con insulina (95.6±13.4 mg/dl comparada con 89±13.2 mg/dl). 50 Con respecto a los resultados neonatales, Nicholson y colaboradores concluyeron en su meta-análisis que la insulina puede estar asociada a un peso neonatal más bajo en un promedio de 95 g, comparado con gliburida; pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. 51 Moretti llegó a una conclusión similar en un meta-análisis en 2008, el cual reveló que el riesgo de macrosomía con gliburida no fue mayor que con insulina (OR 1.07, 95% intervalo de confianza ). 52 Lain y colaboradores informaron recientemente los resultados de un estudio aleatorio con 99 mujeres con DMG, comparando los tratamientos con gliburida e insulina. 53 Estos autores informaron que no hubo aumento en la masa adiposa neonatal, IMC, índice ponderal, ni medidas antropométricas en los hijos de las pacientes tratadas con gliburida, aunque sí se observó en ese grupo una tasa significativamente mayor de neonatos de más de 4,000 g (22% comparada con 2.4%). Al igual que en el tratamiento con insulina, la acción de la gliburida debe equilibrarse cuidadosamente con comidas y refrigerios para evitar la hiperglucemia materna. Los datos observacionales sugieren que la gliburida puede tener menos éxito en mujeres obesas o en aquellas con hiperglucemia acentuada descubierta al principio de la gestación. 54 La dosis usual de gliburida es de 2.5 a 20 mg diarios en dosis divididas, sin embargo existen estudios de farmacoquinética durante el embarazo que indican que pueden ser necesarias dosis de hasta 30 mg diarios para lograr el control adecuado. 55 De acuerdo a nuestra experiencia, la mayoría de las mujeres con glucosa en ayuno de 115 mg/dl o mayor no serán adecuadamente controladas con gliburida y necesitarán insulina. En tales casos se prescribe insulina desde un principio. La metformina también se ha utilizado en el tratamiento de DMG. 56 Este fármaco es una biguanida que actúa inhibiendo la gluconeogénesis hepática, así como estimulando la absorción de glucosa en los tejidos periféricos. Aunque está claro que la metformina atraviesa la placenta, no parece ser teratogénica. Rowan y colaboradores estudiaron aleatoriamente a 761 mujeres con DMG en las semanas utilizando metformina (e insulina según fuera necesario) en comparación a la terapia con insulina. 56 La glucemia materna fue similar en ambas ramas del estudio. Tampoco hubo diferencias en los resultados perinatales según se refleja en un compuesto de morbilidad perinatal (hipoglucemia neonatal, dificultad respiratoria, necesidad de fototerapia, traumatismo obstétrico, y prematurez), que se observó aproximadamente en un tercio de las mujeres de cada grupo. Sin embargo, 46% de las mujeres que recibieron metformina necesitaron insulina complementaria para lograr el control glucémico. Aparentemente la gliburida puede ser superior a la metformina en lograr un control satisfactorio en mujeres con DMG. Un estudio aleatorio en 149 mujeres comparó metformina con gliburida para el tratamiento de esta condición. 50 Treinta y cinco por ciento de las mujeres a las que al azar se administró metformina, comparadas con 16% de las que recibieron gliburida, requirieron insulina para lograr el control adecuado. En nuestra práctica, la mayoría de las mujeres que empiezan el embarazo con metformina son cambiadas a insulinoterapia. La seguridad del uso de agentes por vía oral durante el embarazo sigue siendo cuestionada. En el estudio aleatorio controlado de Langer los análisis en sangre del cordón umbilical no revelaron gliburida detectable en los embarazos expuestos. 49 Más recientemente, Hebert y colaboradores informaron que la gliburida sí atraviesa la placenta en cantidades significativas. 55 Aunque los estudios clínicos no han podido revelar aumentos en las tasas de hipoglucemia neonatal con el uso de gliburida

15 15 en DMG, se desconoce si la gliburida pueda afectar la progresión hacia DM tipo 2 en la mujeres tratadas o si la homeostasis de la glucosa se altera más adelante en la vida de sus hijos. Por tanto, se requiere con apremio que los estudios prospectivos evalúen a los recién nacidos e hijos de mujeres tratadas tanto con gliburida como con otras sustancias activas orales como la metformina, para proporcionar información respecto a la seguridad a largo plazo. Mientras tanto, los médicos deben informar a las pacientes con DMG que aunque los riesgos a plazo relativamente corto de los agentes orales usados actualmente parecen ser mínimos, si es que hay alguno en comparación con la insulina, existen inquietudes teóricas acerca de la seguridad a largo plazo. Esta información debe ser dada a conocer para tenerla en cuenta antes de tomar una decisión respecto a la utilización de los mismos. VIGILANCIA FETAL Las mujeres con DMG bien controlada tienen un bajo riesgo de muerte intrauterina. Por esta razón, no propugnamos las pruebas de la frecuencia cardíaca fetal de rutina antes del parto en un embarazo con DMG no complicada, controlada por dieta. Las mujeres con hipertensión, antecedentes de mortinato o con sospecha de macrosomía, se monitorean con pruebas de nonstress. 57 Las pacientes en estas categorías así como aquellas que necesitan tratamiento con insulina o agentes orales se someten a pruebas de frecuencia cardíaca dos veces por semana aproximadamente a las 32 semanas de gestación. Con el uso de dicho protocolo hemos observado solamente cinco muertes intrauterinas en más de 2,800 mujeres con DMG no complicada en los últimos 20 años. Por tanto, al parecer, la tasa de mortinatos en el tercer trimestre con DMG no complicada puede ser no mayor que la de la población obstétrica general. En la actualidad, sin estudios prospectivos que comparen los resultados en las mujeres monitoreadas y no monitoreadas con DMG sin otros factores de riesgo, no es posible determinar si la prueba de la frecuencia cardíaca fetal representa algún beneficio para esta población. Muchos médicos eligen evaluar el crecimiento fetal con una serie de mediciones ultrasonográficas después de establecido el diagnóstico de DMG. Nuestro método es evaluar el crecimiento fetal poco después del diagnóstico, y una vez más entre las semanas 36 y 39 para ayudar a planificar el parto. OPORTUNIDAD Y TIPO DE PARTO Debido a que muchos obstetras han extrapolado el riesgo más alto de mortinatos en mujeres con DM tipo 1 y tipo 2 a aquellas con DMG, un notable número de estos embarazos están sujetos a programación del parto a término. Si el control glucémico es menos que óptimo, o si hay hipertensión materna o si existió una muerte fetal previa, tal manejo parece ser razonable. El uso de amniocentesis para documentar la madurez pulmonar del feto en dichos casos se debe basar en las circunstancias clínicas. Es debatible si el manejo estándar en embarazos complicados por DMG debe ser la inducción programada. Los datos observacionales y retrospectivos disponibles no permiten una recomendación basada en evidencia. Un análisis retrospectivo de 124 mujeres con DMG cuyos partos tuvieron lugar después de las 40 semanas de gestación, en comparación con el mismo número de mujeres con DMG cuyos partos fueron antes de su fecha probable, no reveló diferencias significativas en los resultados perinatales, las tasas de parto por cesárea, ni la distocia de hombros entre los dos grupos de estudio. 58 En contraste, un estudio prospectivo de seguimiento de la misma institución en 96 pacientes con DMG, que requerían insulina, demostró que la inducción del parto a las semanas estuvo asociado con 1.4% de tasa de distocia de hombros en comparación con 10.2% en grupos históricos de control. 59 Kjos y colaboradores 60 llevaron a cabo un estudio aleatorio prospectivo de inducción activa del trabajo de parto a las 38 semanas de gestación, comparado con el manejo expectante, en una serie que incluyó a 187 mujeres con DMG con necesidad de insulina. La tasa de parto por cesárea no fue significativamente diferente entre el grupo de manejo expectante (31%) y el grupo de inducción activa (25%). Sin embargo se observó un incremento en la prevalencia de neonatos GEG (23% comparado con 10%) en el grupo de manejo expectante. Adicionalmente la frecuencia de distocia de hombros en este grupo fue de 3%, mientras que no se informó ningún caso en el grupo que se sometió a inducción a las 38 semanas de gestación. Estos datos llevaron a los autores a concluir que la inducción electiva

16 16 programada se debe considerar en las pacientes con DMG que requieren insulina porque no aumenta el riesgo de parto por cesárea y disminuye el riesgo de muerte fetal. Tomando en cuenta que sólo existe este único estudio aleatorio controlado y unos cuantos estudios observacionales que versan sobre el parto programado en DMG, se necesitan más estudios que evalúen un rango más amplio de resultados para proporcionar evidencia que oriente la práctica clínica. 61 Escoger el tipo de parto para la mujer con DMG sigue siendo un reto. Contribuye a este dilema clínico la observación de que el riesgo general de distocia de hombros en el infante macrosómico de una madre diabética es mayor que en niños grandes de embarazos normales. El riesgo de distocia de hombros con un peso fetal superior a los 4,000 g en mujeres diabéticas embarazadas es aproximadamente de 30%. 62 Nesbitt y colaboradores han informdo frecuencias de distocia de hombros de algo menos impresionante pero significativamente mayores para partos de infantes macrosómicos en mujeres embarazadas con diabetes (Fig. 2). 63 Incidencia de distocia de hombros por 1,000 DM asistido DM no asistido Sin DM asistido Sin DM no asistido Peso al nacer (gramos) Fig. 2. Frecuencia de distocia de hombros para un peso creciente al nacimiento por estado materno de diabetes y método de parto vaginal: espontáneo o asistido. Reimpreso de Nesbitt TS, Gilbert WM, Herrchen B. Shoulder dystocia and associated risk factors with macrosomic infants born in California. Am J Obstet Gynecol 1998;179: Copyright 1998 con permiso de Elsevier. Landon. Gestational Diabetes Mellitus. Obstet Gynecol El aumento en la tasa de distocia de hombros y lesión del plexo braquial en los hijos de mujeres diabéticas ha impulsado a adoptar estrategias de inducción temprana, así como selección de pacientes para parto por cesárea en base a una estimación ultrasonográfica del tamaño fetal. Este manejo está limitado por la relativa falta de exactitud en la predicción ultrasonográfica del peso al nacer. Conway y colaboradores evaluaron el efecto de la implementación de un protocolo en el cual el parto por cesárea se recomendó a mujeres con DMG con un peso fetal estimado por el ultrasonido de 4,250 g o más; y la inducción se llevó a cabo si el peso fetal estimado estaba entre 4,000 y 4,250 g. 64 Estos autores señalaron una reducción en los casos de distocia de hombros de 2.4% a 1.1%, con un aumento modesto en los partos por cesárea de 21.7% a 25.1%. 64 Existe acuerdo general respecto a que los partos

17 17 profilácticos por cesárea pueden reducir la frecuencia de distocia de hombros y la lesión relacionada del plexo braquial. Sin embargo el riesgo materno del parto quirúrgico debe sopesarse contra los riesgos fetales en un debate como este. En un análisis de árbol de decisiones de costo-efectividad, Rouse y colaboradores encontraron que una cesárea electiva por macrosomía para evitar la lesión permanente del plexo braquial era prohibitivamente cara en mujeres no diabéticas, a un costo de varios millones de dólares por lesión permanente evitada de plexo braquial. 65 Para embarazos complicados por diabetes, 489 cesáreas a un costo por lesión obstétrica evitada de US$880,000 por caso, con un peso fetal estimado de 4,000 g, parecía ser por lo menos sostenible. 65 De igual manera, otros han intentado calcular teóricamente el número de partos por cesárea requeridos para diferentes pesos fetales estimados, con el fin de evitar un caso de lesión permanente del plexo braquial. 66 Un rango de partos por cesárea con un peso fetal estimado de 4,500 g y cesáreas con un peso fetal estimado de 4,000 g se ha sugerido como necesario para evitar un sólo caso de parálisis permanente. 67 Algunos de estos análisis han considerado costo, mientras otros no han evaluado ni los efectos médicos ni los efectos económicos médico legales. En todos estos análisis existen posibles deficiencias ya que la frecuencia de distocia de hombros en embarazos diabéticos se ha derivado de poblaciones seleccionadas en las cuales los casos de más alto riesgo pueden haber sido atendidos por cesárea sin trabajo de parto. Adicionalmente, la tasa de parálisis permanente del plexo braquial después de una lesión transitoria, utilizada en dichos análisis, se basa en datos limitados de estudios de hace cerca de 40 años. En la actualidad, el Colegio recomienda considerar el parto por cesárea en mujeres diabéticas cuando el peso fetal estimado supere los 4,500 g. 68 Nuestro enfoque está orientado a individualizar, y a partir de allí considerar el parto por cesárea cuando el peso estimado sea de 4,000-4,500 g, después de evaluar cuidadosamente tanto los antecedentes obstétricos como la pelvimetría clínica. SEGUIMIENTO POSTPARTO Y PREVENCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2 Las mujeres con DMG tienen un riesgo siete veces mayor de finalmente desarrollar DM tipo 2 en relación con las mujeres que no presentan diabetes durante el embarazo. 69 La cohorte original de O Sullivan de mujeres con DMG anterior indicó una prevalencia de diabetes de 50 a 60% a los 28 años de seguimiento. 5 Un estudio reciente de seguimiento de hasta 10 años en 11,270 pacientes con DMG, comparadas con 174,146 pacientes en un grupo de control reveló una frecuencia de 15.7% de diabetes en pacientes que tuvieron DMG, comparado con 1% en la población sin DMG. 70 La intolerancia anormal a los carbohidratos puede persistir en el período postparto dependiendo de la población estudiada y sus factores de riesgo asociados. Hasta un tercio de las mujeres con DMG tendrá diabetes manifiesta, glucemia en ayuno alterada, o tolerancia alterada a la glucosa identificadas durante las pruebas realizadas dentro de las 6 a 12 semanas después del parto. 71 En consecuencia, tanto la Asociación Americana de la Diabetes como el Colegio (Fig. 3) recomiendan pruebas de glucosa postparto después de un diagnóstico de DMG. 72,73 A pesar de estas pautas, la prevalencia de los estudios de detección de glucosa posteriores al parto, ya sea mediante glucosa plasmática en ayuno o por PTGO 2-horas, ha estado en un rango de sólo 23% a 58% en siete estudios informados. 71

18 18 Diabetes gestacional GPA ó PTGO 75-g 2hr, 6 a 12 semanas postparto Diabetes mellitus Glucosa en ayuno alterada o IGT ó ambas Normal Referir para manejo de diabetes Considerar referir para manejo Asesoría para pérdida de peso y actividad física según sea necesario Considerar metformina si hay combinación de glucosa en ayuno alterada e IGT Terapia médica nutricional Evaluación anual del estado de glucemia Evaluar condición de glucemia cada 3 años Asesoría para pérdida de peso y actividad física según sea necesario Fig. 3. Manejo de resultados de pruebas de detección de glucosa post parto. GPA, glucosa plasmática en ayuno; PTGO, prueba de tolerancia a la glucosa oral; IGT, tolerancia alterada a la glucosa. Reimpreso de postpartum screening for abnormal glucose tolerance in women who had gestational diabetes mellitus. ACOG Committee Opinion No.435. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009;113: Landon. Gestational Diabetes Mellitus. Obstet Gynecol Tomando en cuenta que la prueba tradicionalmente recomendada para la evaluación postparto ha sido la PTGO 75g 2 horas, existe cierto debate respecto a si las pruebas se pueden limitar solamente a la determinación de la glucosa en ayunas. Mientras algunos han informado una sensibilidad lo suficientemente alta usando sólo la glucosa en ayunas (punto de corte 6.0 mmol/l ó 108 mg/dl) para detectar la diabetes en DMG previa, algunos informes más recientes indican la necesidad de una PTGO 75g 2-horas completa para lograr una sensibilidad satisfactoria. 74,75 Actualmente el Colegio recomienda usar ya sea una glucosa plasmática en ayuno o una PTGO 75g 2-horas a las 6-12 semanas post parto. La frecuencia óptima de las pruebas siguientes a ésta no se ha establecido; sin embargo, seguimos la recomendación de la Asociación Americana de la Diabetes de repetir las pruebas al menos cada tres años para mujeres con DMG previa y resultados normales en las pruebas de detección postparto. 73 Como en las mujeres que tuvieron previamente DMG existe un riesgo más alto de una diabetes posterior, esta población es idealmente adecuada para estrategias preventivas con el fin de disminuir su riesgo de deterioro en la tolerancia a los carbohidratos. La Asociación Americana de la Diabetes recomienda que las mujeres con una DMG anterior, reciban educación acerca de modificaciones en el estilo de vida, mientras que aquellas con tolerancia alterada a la glucosa en los exámenes de detección postparto reciban terapia médica nutricional y un programa individualizado de ejercicio. 73 Existe evidencia sustancial de que tanto los cambios en el estilo de vida como la farmacoterapia pueden evitar o demorar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa hacia DM tipo 2 después de una DMG. 76 En el Programa de Prevención de la Diabetes, que comparó cambios en el estilo de vida con terapia con metformina, los cambios intensivos de estilo de vida en cuanto a dieta y ejercicio dieron como resultado una pérdida promedio de peso de 15 libras, que en su mayor parte se sostuvo durante todo el estudio. 77 Menos pacientes elegidas aleatoriamente para la intervención de estilo de vida desarrollaron diabetes (14%) comparadas con 22% en el grupo de metformina y 29% en las pacientes tratadas con placebo.

19 19 En contraste con los hallazgos en la totalidad del grupo de estudio, Ratner y colaboradores encontraron que la metformina y la intervención en el estilo de vida fueron de efectividad similar en la reducción de la incidencia de diabetes en mujeres con DMG previa. En las pacientes con antecedentes de DMG y de tolerancia alterada a la glucosa, la incidencia de diabetes posterior se redujo en 50% y 53% en pacientes que recibieron metformina e intervención del estilo de vida, respectivamente, comparadas con placebo. 77 De ahí se desprende que las mujeres con DMG a las que se les detecta tolerancia alterada a la glucosa en las pruebas postparto deban ser referidas a terapia preventiva. Por otra parte, es necesario un mayor estudio para determinar si tales intervenciones son beneficiosas para mujeres que no resultaron con tolerancia alterada a la glucosa en las pruebas postparto. Las mujeres con DMG están en alto riesgo de recurrencia en futuros embarazos. Getahun y colaboradores encontraron una incidencia de 41.3% en segundos embarazos. 78 Debido al alto riesgo de recurrencia de DMG, recomendamos una prueba de detección en el primer trimestre, seguida por otra entre las semanas 24 y 28 en aquellas pacientes a las que no se les encuentre DMG en la etapa más temprana del embarazo. REFERENCIAS 1. Summary and Recommendations of the Second International Workshop-Conference on Gestational Diabetes. Diabetes 1985;34: Metzger DE. Summary and recommendations of the Third International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1991;40(suppl 2): American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S Wier LM, Witt E, Burgess J, Elixhauser A. Healthcare cost and utilization project. Statistical brief #102. Hospitalizations related to diabetes in pregnancy, Rockville (MD): Agency for Health Care Policy and Research; O Sullivan JB. Body weight and subsequent diabetes mellitus. JAMA 1982;248: Kjos SL, Peters RK, Xiang A, Henry OA, Montoro M, Buchanan TA. Predicting future diabetes in Latino women with gestational diabetes. Utility of early postpartum glucose tolerance testing. Diabetes 1995;44: Schaefer-Graf UM, Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL. Clinical predictors for a high risk for fetal development of diabetes mellitus in the early puerperium in women with recent gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2002;186: Coustan DR, Nelson C, Carpenter NW, Carr SR, Rotondo L, Widness JA. Maternal age and screening for gestational diabetes: a population-based study. Obstet Gynecol 1989;73: Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. The Organizing Committee. Diabetes Care 1998;21(suppl 2):B Danilenko-Dixon DR, VanWinter JT, Nelson RL, Ogburn PL Jr. Universal versus selective gestational diabetes screening: application of the 1997 American Diabetes Association recommendations. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Naylor CD. Diagnosing gestational diabetes mellitus. Is the gold standard valid? Diabetes Care 1989;12: HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358:

20 International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel, Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA, Catalano PA, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010;33: Horvath K, Koch K, Jeitler K, Matyas E, Bender R, Bastian H, et al. Effects of treatment in women with gestational diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;1: 340:c Flack JR, Ross GP, Ho S, McElduff A. Recommended changes to diagnostic criteria for gestational diabetes: impact on workload. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2010;50: Ryan EA. Diagnosing gestational diabetes. Diabetologia 2011; 54: Screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus. ACOG Committee Opinion No American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2011;118: Meltzer SJ, Snyder J, Penrod JR, Nudi M, Morin L. Gestational diabetes mellitus screening and diagnosis: a prospective randomized controlled trial comparing costs of one-step and two-step methods. BJOG 2010;117: Coustan DR, Widness JA, Carpenter MW, Rotondo L, Pratt DC, Oh W. Should the fifty-gram, one-hour plasma glucose screening test for gestational diabetes be administered in the fasting or fed state? Am J Obstet Gynecol 1986;154: Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982;144: Landon MB. Gestational diabetes mellitus: screening and diagnosis. Laboratory Medicine 1990;21: Bobrowski RA, Bottoms SF, Michallef JA, Dombrowski MP. Is the 50-gram glucose screening test ever diagnostic? J Matern Fetal Med 1996;5: Chen Y, Quick WW, Yang W, Zhang Y, Baldwin A, Moran J, et al. Cost of gestational diabetes in the United States in Popul Health Manag 2009;12: Screening for Gestational Diabetes Mellitus: U.S. Preventive Services Task Force Recommendations Statement. Annals of Internal Med 2008;148: Alwan T, Tuffnell DJ, West J. Treatments for gestational diabetes. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 8. Art. No.: CDC DOI: / CD pub Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS; Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005;352: Landon MB, Spong CY, Thom E, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, et al. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med 2009;361: Lindsay RS. Gestational diabetes: costs and consequences. Diabetologia 2011;54: Long H. Diagnosing gestational diabetes: can expert opinions replace scientific evidence. Diabetologia 2011;54: Mumford MI, Jovanovic-Peterson L, Peterson CM. Alternative therapies for the management of gestational diabetes. Clin Perinatol 1993;20: