GESTÁGENOS: CLASIFICACIÓN Y USO CLÍNICO. Tatiana B. Guerrero Sáez

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada GESTÁGENOS: CLASIFICACIÓN Y USO CLÍNICO. Tatiana B. Guerrero Sáez CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LOS GESTÁGENOS Después del aislamiento de progesterona de ovarios porcinos en 1934, varios grupos de científicos descubrieron la estructura química de la progesterona (Allen, 1934; Butenandt et al., 1934) y se pudo sintetizar por primera vez en el laboratorio la etiniltestosterona, el primer progestágeno activo por vía oral (Fernholz, 1934). Los gestágenos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el ámbito de la ginecología, destacando su amplio uso en ginecología como parte de la terapia hormonal sustitutiva y anticoncepción hormonal entre otros. También se emplean en el ámbito de la reproducción y la obstetricia. Es importante pues, para el ginecólogo, conocer los distintos gestágenos y su uso clínico. CLASIFICACIÓN DE LOS GESTÁGENOS El término gestágeno comprende a la hormona endógena progesterona y a los esteroides sintéticos que imitan a la progesterona. Las propiedades farmacológicas de los gestágenos varían dependiendo de la molécula de las que derivan (progesterona o testosterona), y pequeñas diferencias estructurales pueden llevar a grandes diferencias en la actividad del derivado. No sólo se relacionan los efectos de los gestágenos con las interacciones con el receptor de la progesterona, sino también con otros receptores esteroideos, como el receptor de andrógenos, el receptor de estrógenos, el receptor de glucorticoides, y el receptor de mineralocorticoides. Dichas interacciones Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 1 -

2 pueden inducir la transactivación o pueden evitar la activación del receptor esteroideo, y puede ser responsable de algunos efectos secundarios indeseables de los gestágenos. CLASIFICACIÓN DE LOS GESTÁGENOS 1 ESTEROIDES NATURALES SINTÉTICOS Progesterona Estructuralmente relacionados con la progesterona Estructuralmente relacionados con la testosterona Pregnano derivados: Acetato de medroxiprogesterona Megestrol acetato Ciproterona acetato Clormadinona acetato Medrogestona Didrogesterona 19-Norpregnano derivados: Nomegestrol acetato Demegestona Trimegestona Promegestona Nesterona Etinilados: Noretisterona Noretinodrel Linestrenol Noretisterona acetato Etinodiol acetato Levonorgestrel Desogestrel Norgestimato Gestodeno No etinilados: Dienogest Drospirenona Naturales Progesterona Sintéticos Estructuralmente relacionados con la progesterona Pregnanos derivados: acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, acetato de clormadidona, medrogestona, didrogesterona. Los 17α-derivados fueron sintetizados también al final de los años 50 y principios de los 60 y se caracterizan por una ausencia total de efectos androgénicos y estrogénicos. Todos tienen una importante acción Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 2 -

3 antiandrogénica, más intensa en el acetato de ciproterona y en el acetato de clormadinona, y una cierta acción glucocorticoidea que puede ser importante en altas dosis. 19-Norpregnanos derivados (gonanos): acetato de nomegestrol, demegestona, trimegestona, promegestona, nesterona. En este grupo se incluyen nuevos progestágenos de síntesis, con una gran potencia progestacional y en el momento actual usados tanto en contracepción, en forma de implantes o parches, como en combinación con estrógenos en THS. Estructuralmente relacionados con la testosterona Etinilados: noretisterona, noretinodrel, linestrenol, acetato de noretisterona, etinidiol acetatol, levonorgestrel, desogestrel, norgestimato, gestodeno. La supresión del carbono 19 de la etisterona, en 1951, dio lugar a la noretidrona que dejaba de ser un andrógeno para tener actividad progestagénica. Sin embargo la actividad androgénica no fue totalmente eliminada y persiste una mínima acción androgénica, excepto para el noretinodrel, y una cierta acción estrogénica, a excepción del levonorgestrel; ninguno de ellos tiene acción glucocorticoidea. En esta familia tenemos los gestágenos más usados por vía oral. El más importante de estos progestágenos es el levonorgestrel, que puede considerarse como la base de otras sustancias (desogestrel, gestodeno, norgestimato) obtenidas como resultado de cambios estructurales y que, en cierta medida, son derivados de levonorgestrel. Todos estos 19- norprogestágenos tienen una característica estructural común: el grupo etinilo en posición 17 α. No etinilados: dienogest, drospirenona. La drospirenona es un análogo de la espironolactona, un antagonista de la aldosterona y, por lo tanto, un gestágeno con una estructura molecular derivada de la 17 α-espironolactona, y que difiere de otras progesteronas en que tiene un perfil farmacológico semejante al de la progesterona natural. La drospirenona combina la elevada actividad progestagénica esencial con Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 3 -

4 efectos antiandrogénicos similares a los de acetato de ciproterona y también proporciona efectos antimineralocorticoides leves semejantes a los de progesterona. POTENCIA DE LOS GESTÁGENOS Para conocer la potencia de una sustancia se hace necesario medir la actividad biológica específica comparada con un estándar pero, debido a que los gestágenos actúan sobre numerosos órganos diana y a que la potencia varía según el órgano y punto terminal estudiado, esta evaluación se hace difícil de precisar. En la actualidad se admiten como medidas para conocer la potencia de los gestágenos los ensayos de unión in vitro a un receptor, los bioensayos y las pruebas clínicas. Las limitaciones de este tipo de medidas son, básicamente, que su realización es de difícil estandarización y, por tanto, de difícil reproducibilidad y que los hallazgos en animales no siempre se pueden extrapolar a humanos. Por estas razones, la potencia del componente gestagénico ya no se toma en cuenta en el momento de prescribir un preparado porque el tema se ha resuelto con el reajuste apropiado de la dosis. La consecuencia práctica de esto último es que los preparados no deben ser evaluados por la potencia del gestágeno que contienen sino por sus características clínicas: eficacia, seguridad, efectos beneficiosos y riesgos potenciales. EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS GESTÁGENOS Actividad antiandrogénica 2 La actividad antiandrogénica se puede manifestar por distintas vías: Inhibición competitiva de los receptores androgénicos y de la enzima 5 α- reductasa La testosterona secretada por los testículos es el principal andrógeno circulante en el plasma de los hombres. En las mujeres la Δ4- androstendiona y la dehidroepiandrosterona (DHEA o DHA), son los proandrógenos circulantes más abundantes. Los proandrógenos contribuyen significativamente a la androgenización en la mujer, Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 4 -

5 especialmentemente durante la segunda y la tercera décadas de la vida cuando la dehidroepiandrosterona y su sulfato se encuentran en los niveles más altos del ciclo vital. La testosterona tiene tres modos de acción. Puede actuar directamente a través de los receptores androgénicos en los tejidos diana, puede convertirse en 5 α-dht (5-10 %) a través de la 5 α-reductasa antes de unirse a un receptor androgénico, o puede ser aromatizada a estrógeno (0,2 %) y actuar a través de un receptor estrogénico. La testosterona libre o la androstendiona penetran en las células diana periféricas y son convertidas por reducción en dehidrotestosterona por la enzima 5 α-reductasa. La piel humana y las glándulas sebáceas tienen actividad 5 α-reductasa para la testosterona y para la DHEA. Esta actividad se ha localizado en la fracción microsomal y la reducción enzimática se desarrolla en la membrana nuclear. La DHT producida se une a un receptor proteico de elevada afinidad que lleva la DHT hacia el núcleo celular. En el núcleo, se une a la cromatina y estimula la transcripción o traslación de la información genética almacenada. En los hombres y mujeres sanos, la 5 α-dht puede metabolizarse en determinadas células diana. Los gestágenos con mayor potencial antiandrogénico son el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinona y el dienogest. Todos ellos actúan principalmente bloqueando los receptores androgénicos en los órganos diana e inhibiendo la actividad de la 5 α-reductasa en las glándulas sebáceas y los folículos pilosos. Síntesis de globulina fijadora de hormona sexual (SHBG) La SHBG desempeña un papel importante en el transporte y metabolismo de las hormonas sexuales. Las hormonas que no están unidas a la proteína transportadora se consideran fracciones libres responsables del efecto biológico en los órganos diana. Fisiológicamente, en la mujer sólo el 1 % de la totalidad de testosterona está libre. La SHBG tiene la misma concentración en ambos sexos: si se administran estrógenos a un hombre, Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 5 -

6 la concentración de la misma aumenta y, si se administran andrógenos a una mujer, disminuyen sus niveles en sangre. Los estrógenos y andrógenos se encuentran en el suero en formas libres o unidos a alguna proteína transportadora. La Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales (SHBG) es sintetizada en el hígado bajo estímulo estrogénico e inhibición androgénica. Los estrógenos son los más importantes reguladores de SHBG. La alteración en sus concentraciones pueden variar los niveles de esteroides libres circulantes. La determinación de SHBG se puede aplicar en cuadros de hirsutismo, acné, ginecomastia o cirrosis y como complemento de la determinación de los esteroides sexuales libres en plasma. Los progestágenos antiandrogénicos pueden actuar de varias formas, ejerciendo una inhibición competitiva de los receptores androgénicos o ligándose a la enzima 5- α reductasa, e interactuar de esta forma con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (su metabolito activo). Cuando se combinan con estrógenos, los progestágenos antiandrogénicos no se oponen al incremento de la SHBG dependiente de los estrógenos. Este último efecto resulta en una mayor unión de los andrógenos circulantes y en menores niveles de testosterona libre disponibles para su acción a nivel de los receptores. De esta manera, los progestágenos con actividad antiandrogénica podrían tener efectos beneficiosos, por ejemplo, el control de los andrógenos endógenos y la disminución del acné o el hirsutismo. Algunos gestágenos, como el acetato de clormadidona, no bloquean la síntesis de SHBG, por lo que su acción antiandrogénica es más completa, ya que no impiden la acción de transporte de la SHBG al no estar disminuida la acción de los estrógenos sobre la síntesis de la proteína transportadora. Clínicamente esto se traduce en una indicación terapéutica para el acné de leve a moderado, para la mayoría de anticonceptivos combinados, y para el acné grave, en el caso de los preparados que contienen acetato de ciproterona. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 6 -

7 Actividad antimineralocorticoide 2 La drospirenona posee una actividad antimineralocorticoide muy similar a la de la progesterona. Su acción natriurética ejerce efectos beneficiosos sobre el peso y la tensión arterial, evitando las pequeñas variaciones secundarias a la retención de líquidos. La drospirenona, al igual que la espirolactona, bloquea la actividad de la aldosterona en el riñón y de este modo disminuye los efectos relacionados con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) de retención de agua y sodio, e incluso el incremento del volumen plasmático, el leve aumento de la presión arterial, el aumento de peso, la tensión mamaria y otros síntomas. La actividad antialdosterona también tiene una importancia clave en el sistema cardiovascular, al bloquear los efectos adversos de la aldosterona mediados por el SRAA. EFECTOS EN EL ORGANISMO 3 Útero En el útero, su principal tejido diana, los gestágenos funciona principalmente como un antiestrógeno, disminuyendo el número de receptores de estrógenos nucleares, más probablemente a través de la down-regulation de los receptores de estrógenos y aumentando la actividad de la 17-hidroxisteroide dehidrogenasa, produciendo una conversión del estradiol a estrona, un estrógeno biológicamente más débil. Estos cambios producen un menor estímulo endometrial inducido por los estrógenos. Tejido mamario La interpretación de los datos relacionada a los efectos de los gestágenos usados en la terapia hormonal sustitutiva en el tejido mamario es polémica. Recientemente se ha sugerido que la exposición a la progesterona está asociada, contrariamente a lo que se creía, con una tasa de proliferación más alta en el tejido mamario. La mayoría de los datos deriva de estudios con gestágenos más viejos que, cuando se combinan con ciertas dosis de estrógenos, pueden aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de mama comparado con estrógenos solos. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 7 -

8 Sin embargo, el tipo de gestágeno usado, la dosis y la duración de aplicación pueden influir en el efecto proliferativo o antiproliferativo en el tejido mamario humano. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Los estrógenos, cuando se administran vía oral, promueven la síntesis hepática de numerosas proteínas, incluyendo al angiotensinógeno (previamente denominado substrato de renina plasmática). El sistema reninaangiotensina-aldosterona tiene un papel crítico en la regulación de los fluidos corporales, del sodio y del potasio séricos, y de la tensión arterial a través del estímulo mediado por la angiotensina de la producción de aldosterona, que actúa en el riñón para conservar el sodio y el potasio. A diferencia de la progesterona natural y de algunos gestágenos sintéticos (la drospirenona o, en menor grado, la trimegestona), la mayoría de los gestágenos sintéticos no tienen actividad antimineralocorticoide a las dosis usadas en la terapia hormonal. Perfil lipídico y metabolismo carbohidratado La coadministración de un gestágeno con los estrógenos podría contrarrestar los cambios beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos séricos, particularmente si se derivan de la 19-nortestosterona, ya que los gestágenos con propiedades androgénicas revierten parcialmente el aumento de HDLcolesterol visto con los estrógenos. Sin embargo, la progesterona natural, los derivados de la 19-progesterona y la drospirenona no afectan a los niveles de HDL-colesterol. La intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia son factores de riesgo muy conocidos para la enfermedad cardiovascular. La insulina es un estímulo potente del crecimiento celular endotelial y también regula la actividad del receptor de las LDL. Los estudios de terapia hormonal combinada han mostrado variaciones en la respuesta al test de tolerancia a la glucosa según las propiedades androgénicas del gestágeno usado, comportándose, como neutros hacia el metabolismo de los hidratos de carbono, los gestágenos no androgénicos. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 8 -

9 EFECTOS ADVERSOS Las reacciones adversas conocidas al usar gestágenos solos incluyen el edema, los efectos mamarios (mastalgia, tensión mamaria), efectos en la piel y el pelo (rash, melasma, acné, hirsutismo, alopecia), dolor de cabeza y efectos psicológicos (cambios de humor, irritabilidad, fatiga, depresión). La mastalgia y el edema pueden ser más comunes con los gestágenos que tengan actividad glucocorticoide-like, como el MPA y el gestodeno. El acné, el hirsutismo y la alopecia son efectos secundarios relacionados con los andrógenos que ocurren principalmente con los 19-nortestosterona derivados (levonorgestrel). Pueden verse cambios de humor, vértigo y fatiga con las dosis altas de progesterona oral. Las dosis bajas de gestágenos transdérmicos, vaginales o, sobre todo, por vía intrauterina pueden tener ventajas metabólicas sobre los gestágenos orales, sobre todo de los gestágenos derivados de la 19-nortestosterona. USO CLÍNICO DE LOS GESTÁGENOS Anticoncepción El componente progestacional de los anticonceptivos orales combinados 4 El componente gestagénico en la anticoncepción posee varios efectos anticonceptivos; los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la ovulación mediante supresión de la hormona luteinizante (LH), el espesamiento del moco cervical, que inhibe la motilidad espermática, la estimulación de cambios atróficos en el endometrio y la posible inhibición de la capacitación de los espermatozoides. Clínicamente, las actividades androgénica y estrogénica del componente progestacional son insignificantes, a causa de la baja dosis actual de los anticonceptivos orales. Al igual que con el componente estrogénico, se han relacionado efectos secundarios graves con las dosis elevadas de progestágenos utilizados en las antiguas formulaciones, no sólo con la progesterona, y el uso habitual de anticonceptivos orales debería hoy limitarse a los productos con dosis bajas. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo - 9 -

10 Es probable que la mayor influencia en el esfuerzo que dio origen a los nuevos progestágenos fuese la creencia durante el decenio de 1980 de que los efectos metábolicos androgénicos eran importantes, especialmente en relación con la enfermedad cardiovascular. Se sabe ahora que los efectos secundarios cardiovasculares se deben a la estimulación de la trombosis, relacionada con la dosis, por parte de los estrógenos. Sin embargo, las compañías farmaceúticas tuvieron éxito en su búsqueda de fármacos capaces de reducir al mínimo tales efectos androgénicos. Los nuevos progestágenos son desogestrel, gestodeno y norgestimato y otros nuevos progestágenos están en proceso de desarrollo. Con respecto al control del ciclo (hemorragia intermenstrual y amenorrea), las nuevas formulaciones son semejantes a los productos anteriores a dosis bajas. Todos los progestágenos derivados de la 19-nortestosterona (levonorgestrel, gestodeno y desogestrel) pueden disminuir la tolerancia a la glucosa y aumentar la resistencia a la insulina. El efectos de las formulaciones anteriores en dosis bajas sobre el metabolismo de los hidratos de carbono era mínimo, y el de los nuevos progestágenos es insignificante. La mayor parte de los cambios no son estadísticamente significativos y, cuando lo son, resultan tan sutiles que carecen de importancia clínica. La menor androgenicidad de los progestágenos en los nuevos productos se refleja en un aumento de la globulina fijadora de las hormonas sexuales y en una disminuición de las concentraciones de testosterona libre en mayor grado que con los anticonceptivos orales anteriores. Esta diferencia podría tener mayor valor clínico en el tratamiento del acné y el hirsutismo, pero estudios clínicos comparativos han indicado efectos similares con todos los anticonceptivos orales. Es previsible que los nuevos progestágenos, a causa de su menor androgenicidad, no afecten de forma adversa al perfil de colesterollipoproteínas. No modifican los niveles de LDL-colesterol, lo que disminuye sustancialmente el riesgo aterogénico. Además, el equilibrio estrógenoprogestágeno de los anticonceptivos orales combinados que contienen uno de los nuevos progestágenos puede incluso promover cambios lipídicos Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

11 favorables. Por ello las nuevas formulaciones pueden conferir protección frente a la enfermedad cardiovascular. La drospirenona es un progestágeno con actividad antiandrogénica y antimineralocorticoide. Se debe tener cautela con respecto a las concentraciones plasmáticas de potasio y no se utilizará en las mujeres con función renal, suprarrenal o hepática anormal. Es eficaz para tratar el síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual. Anticoncepción con solo gestágenos 5 Los métodos anticonceptivos que contienen solo gestágenos, como su propio nombre indica, no contienen estrógenos. Ofrecen otra perspectiva de anticoncepción y permiten satisfacer las necesidades individuales de cada mujer. Sus indicaciones son las siguientes: o Postparto/lactancia. o Condiciones en las que no es aconsejable el uso de anticonceptivos que contienen estrógenos: cefalea/migraña, hipertensión, hipertrigliceridemia, lupus eritematoso sistémico, valvulopatías, mujer fumadora mayor de 35 años. o Condiciones en las que los métodos solo gestágenos pueden ofrecer beneficios adicionales no contraceptivos: Menorragia/leiomioma uterino. Endometriosis/ dismenorrea. Hemoglobinopatía. La anticoncepción con solo gestágenos incluye: Píldoras que contienen exclusivamente gestágeno o minipíldora. A este respecto, el Cerazet es la única minipíldora comercializada y disponible en nuestro país. Cada píldora contiene 75 µg de desogestrel. Su metabolito activo, el etonogestrel, es un gestágeno con muy baja actividad androgénica y, por tanto, altamente selectivo. Su índice de Pearl es de 0.14, comparable a la eficacia de los anticonceptivos orales combinados. Anticoncepción hormonal postcoital de urgencia. Norlevo y Postinor, ambas contienen 1.5 mg de levonorgestrel. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

12 Implantes. Se insertan a nivel subdérmico, bajo anestesia local, a través de una aguja adecuada. El lugar de inserción preferido es la cara interna del brazo no dominante. Una vez insertados bajo la piel, estos implantes liberan el gestágeno correspondiente de forma continua durante períodos prolongados. El gestágeno difunde a través de la pared del dispositivo hacia los tejidos circundantes, en los que es absorbido por el sistema circulatorio y distribuido de forma sistémica, lo que evita un alto nivel inicial en la circulación. En España, hay disponibles dos preparados: Jadelle, constituido por dos varillas, que libera levonorgestrel y con una duración en su acción de 5 años; e Implanon, con una varilla única, que libera etonogestrel y con una duración de 3 años. Su eficacia es muy alta, con índice de Pearl de 0. Los patrones de sangrado con el implante son impredecibles pero, en la mayoría de las mujeres, permanecen estables en el tiempo. DIU liberador de gestágenos. En España, está comercializado el Mirena, que permite la liberación continuada de levonorgestrel, a una dosis de 20 µg diarios. Su acción anticonceptiva es debida al efecto gestágeno y antiproliferativo sobre el endometrio y al espesamiento del moco cervical. Su eficacia anticonceptiva es comparable con la de la esterilización femenina, con la ventaja de una rápida recuperación de la capacidad fértil tras la extracción del dispositivo. Por otro lado, gracias a su eficacia de la proliferación endometrial, es una alternativa terapéutica excelente al tratamiento quirúrgico de la menorragia idiopática, habiéndose observado que produce una disminución de la cantidad y duración de los sangrados menstruales, junto con una mejoría de la dismenorrea. Durante los 6 primeros meses, muchas mujeres experimentarán sangrado y manchado debido a los a cambios atróficos del endometrio. Si bien es imposible predecir las características del sangrado en las nuevas usuarias, al cabo de unos meses la mayoría presentarán menstruaciones en forma de manchado escaso. Inyectables de acción prolongada. Ofrecen a la usuaria un control seguro y previsible de la natalidad tan eficaz como la esterilización quirúrgica. La opción más ampliamente utilizada es la medroxiprogesterona acetato depot Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

13 (Depo-Progevera 150 ), que se administra cada tres meses. Tiene una potente actividad gestagénica con nula actividad estrogénica y androgénica. Inhibe eficazmente la ovulación durante 14 semanas mediante la supresión del eje hipotálamo-hipofisario. En los tres primeros meses de uso, más del 80% de las mujeres presentarán sangrado irregular o frecuente. Solo el 9% tendrán ciclos regulares y el 10% de las mujeres quedarán amenorreicas tras la primera inyección. A mayor tiempo de uso mayor probabilidad de amenorrea, alcanzando el 40% al año y el 62% a los 2 años. Preparados comerciales combinados 6 Combinación de estrógeno y gestágeno: preparados orales Monofásicos - Levonorgestrel: Neogynona (250 mcg/día), Ovoplex (150 ó 250 mcg/día), Microgynon (150 mcg/día), Loette (100 mcg/día). - Acetato de ciproterona: Diane 35 (2 mg/día). - Desogestrel: Suavuret (150 mcg/día), Bemasive (150 mcg/día), Microdiol (150 mcg/día). - Gestodeno: Gynovin (75 mcg/día), Minulet (75 mcg/día), Harmonet (75 mcg/día), Meliane (75 mcg/día), Gestinyl (75 mcg/día), Minesse (60 mcg/día), Melodene (60 mcg/día). - Drospirenona: Yasmin (3 mg/día), Yasminelle (3 mg/día), Yaz (3 mg/día). - Acetato de clormadidona: Belara (2 mg/día). - Norgestimato: Edelsin (250 mcg/día). Bifásicos - Desogestrel: Gracial (día mcg/día; día mcg/día). Trifásicos - Levonorgestrel: Triagynon, Triciclor (día mcg/día; día mcg/día; día mcg/día). Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

14 - Gestodeno: Trigynovin, Triminulet (día mcg/día; día mcg/día; día mcg/día). Anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos Norelgestromina: Evra (203 mcg/día). Anticonceptivos hormonales combinados vaginales Etonogestrel: Nuvaring (120 mcg/día). Efectos adversos 4,6 Enfermedad cardiovascular: Los progestágenos no influyen significativamente en los factores de la coagulación. La trombosis arterial (infarto agudo de miocardio e ictus) tiene una relación dosis-respuesta con la dosis de estrógenos. El riesgo de trombosis venosa asociado a los anticonceptivos orales está influido principalmente por la dosis de estrógenos, y la diferencia entre los progestágenos de segunda y tercera generación (mayor riesgo con los de tercera generación) es pequeña, ya sea real y no clínicamente significativa o un reflejo de sesgos y factores de confusión. Hipertensión arterial: La hipertensión está relacionada con las dosis y tipo de gestágeno, por sus efectos sobre el sistema renina-angiotensina. No obstante, gestágenos como el gestodeno o la drosperinona, podrían dar lugar incluso a efectos beneficiosos sobre la tensión arterial en mujeres con tensiones en el límite de la normalidad. Metabolismo de los hidratos de carbono: Con los antiguos anticonceptivos orales en dosis altas las concentraciones plasmáticas de insulina y glucosa estaban elevadas, porque se producía un aumento de la resistencia periférica a la acción de la insulina. Los cambios en la insulina y la glucosa con los anticonceptivos orales monofásicos y multifásicos en dosis bajas son tan insignificantes que hoy se cree que carecen de importancia clínica. Hígado: Los estrógenos y algunos progestágenos afectan el transporte activo de componentes biliares. Pueden originar ictericia colestásica y Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

15 prurito, de carácter benigno y reversible. No obstante, la incidencia con los anticonceptivos de dosis bajas no se conoce, pero debe ser muy baja. En las mujeres predispuestas aumentan el riesgo de litiasis biliar. Los gestágenos disminuyen la motilidad vesicular. En usuarias de preparados con dosis elevadas y durante un periodo superior a 7 años se ha descrito la aparición de adenomas hepatocelulares, que son benignos y suelen desaparecer tras el abandono del tratamiento. Riesgo de cáncer: - Cáncer de endometrio: Protectores. Es una enfermedad dependiente del estrógeno. No se conoce el mecanismo básico de protección; sin embargo, el estado pseudoatrófico del endometrio que impide el desarrollo de hiperplasias o el cambio de susceptibilidad celular a carcinógenos son posibles mecanismos, en ambos casos relacionados con el efecto contrapuesto de los gestágenos a los estrógenos sobre el endometrio. Son protectores tanto los preparados mini como microdosificados con gestágenos de segunda generación; no existen para los de tercera generación, aunque lo lógico es esperar resultados similares. - Cáncer de ovario: Protectores. No se conocen los mecanismos básicos que influyen favorablemente en la disminución del riesgo del cáncer de ovario; no obstante, la supresión de la ovulación y de la secreción hipofisaria de gonadotropinas parecen ser los factores responsables. - Cáncer de cérvix: Aumenta la incidencia por la mayor detección de la enfermedad y la mayor exposición a papilomavirus. - Carcinoma hepatocelular: Controversia. A mediados de la década de 1990 surgió la polémica sobre la capacidad carcinogénica del acetato de ciproterona sobre la base de estudios in vitro con ratas que demostraban la capacidad de este producto para inducir la formación de los aductos de los hepatocitos. Sin embargo, los ensayos de genotoxicidad y mutagenicidad han concluido con resultados negativos. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

16 - Cáncer de mama: Controversia. En los estudios de cohortes (RCGP, Walnut Creek o Nurses Health Study) no se observaron diferencias significativas en las tasas de cáncer de mama entre usuarias y no usuarias. No obstante, se incluían usuarias de 50 μg de etinilestradiol durante un periodo bastante limitado y con el objetivo de espaciar los embarazos. Este patrón ha cambiado en la actualidad y, aunque se han reducido las dosis, la mayoría de usuarias son mujeres jóvenes, nulíparas y la toma se prolonga durante muchos años. En las estadísticas recientes no se ha apreciado un aumento de la incidencia de cáncer de mama. Las hipótesis más actuales defienden que los estrogestágenos, más que inductores del cáncer, actuarían como promotores de tumores preexistentes, dando lugar a un fenómeno de adelantamiento de la aparición de la neoplasia, que explicarían los resultados de algunos estudios que concluyen un aumento del riesgo de cáncer de mama por debajo de los 35 años, limitado a una enfermedad localizada y con un aumento muy pequeño del número real de casos (tan pequeño que no tendría ningún efecto sobre los valores de la incidencia). Así mismo, el uso de anticonceptivos orales puede asociarse a una reducción del riesgo de cáncer de mama metastático más tarde durante la vida y, posiblemente, a una disminuición del riesgo de cáncer de mama posmenopáusico. Consideraciones prácticas - Existen muchas progesteronas en el mercado y su mecanismo de acción, cuando actúan solas, es muy variable entre unas y otras. Todas las progesteronas inhiben la ovulación y, por tanto, está garantizada su acción anticonceptiva. - En la práctica clínica podemos encontrarnos con dudas acerca de su uso. En este aspecto hemos de destacar que, cuando actúan como anticoncepción combinada con el etinilestradiol, tenemos poca diferencia entre unos preparados comerciales y otros, ya que el estrógeno modula la acción del gestágeno en gran medida. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

17 - Si lo que pretendemos es actuar sobre el acné podemos usar cualquier preparado con un gestágeno derivado de la progesterona; es de elección el acetato de ciproterona o de clormadinona. No hay que olvidar que todos los anticonceptivos combinados tienen una acción antiandrogénica leve, pues la inhibición del eje hipotalámico, concretamente de la LH, disminuye en un 40 %-50 % la síntesis de testosterona. - Si la mujer tiene miedo del aumento de peso podemos usar la drospirenona, ya que está demostrado que durante los primeros meses de uso no se produce un incremento de peso, aunque después todos los anticonceptivos se muestran iguales. - Cuando nos plantean alteraciones de la libido debemos tener en cuenta que la sexualidad no está influida por el tipo de anticonceptivo y es un proceso complejo. De todas formas podemos optar por un anticonceptivo que contenga un gestágeno derivado de la testosterona. - En la perimenopausia el tratamiento anticonceptivo aporta beneficios adicionales como el control del ciclo, control de la sintomatología neurovegetativa, e inicio precoz de prevención de osteoporosis. Terapia hormonal sustitutiva Las propiedades farmacológicas de los gestágenos usados en la terapia hormonal sustitutiva en la menopausia varían dependiendo de las moléculas de las que se derivan. Cambios estructurales muy pequeños pueden inducir diferencias considerables en los efectos. En las últimas dos décadas se han sintetizado nuevos gestágenos, diseñados para imitar la actividad de la progesterona fisiológica, y para tener un perfil mejorado de selectividad a los receptores. Así, los nuevos gestágenos tienen un potente efecto progestacional y antiestrogénico en el endometrio, con una fuerte actividad antigonadotrófica. Sin embargo, a diferencia de los compuestos más antiguos, estos nuevos gestágenos están desprovistos de efectos androgénicos o glucocorticoides. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

18 Implicación de los gestágenos en THS - Tratamiento de los síntomas vasomotores: solos o en combinación con estrógenos. En las mujeres con útero se deben añadir progestágenos en el tratamiento. - Prevención y tratamiento de la osteoporosis: En combinación con estrógenos. La THS disminuye el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales, pero debido al limitado mantenimiento de su efecto en el tiempo y al desfavorable balance riesgo-beneficio, no se recomienda en el tratamiento de primera línea. THS 7 Las posibilidades de THS son: - Tratamiento con estrógenos: Mujeres histerectomizadas. - Tratamiento con estrógenos y gestágenos combinados: Cuando se combinan con estrógenos en los regímenes de THS en la postmenopausia, los gestágenos se utilizan para prevenir la hiperplasia endometrial e inducir el sangrado por deprivación regular en las mujeres perimenopáusicas que aún secretan estrógenos. Puede darse de forma secuencial, con estrógenos diarios y gestágenos durante 12 a 14 días cada mes, o de forma continuacombinada con estrógenos y dosis menores de progesterona, ambos diarios. Las pautas secuenciales provocan un sangrado regular y predecible. El beneficio de las pautas continuas-combinadas es que, aproximadamente, del 60-70% de las pacientes tendrán amenorrea al final del primer año de tratamiento, y el problema es que el sangrado que aparece es irregular e impredecible. Es posible realizar la terapia combinada utilizando como gestágeno el DIU con levonorgestrel (Mirena). La presencia intrauterina del progestágeno protege con eficacia al endometrio de la hiperplasia y del cáncer; y elude los efectos secundarios generales de los progestágenos, como por ejemplo, no se atenúan los efectos favorables de los estrógenos en los lípidos. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

19 La THS debe utilizarse con la dosis mínima efectiva durante la mínima cantidad de tiempo para cumplir los objetivos del tratamiento. Hay que individualizarla en relación con los síntomas, factores de riesgo, preferencias y estilo de vida y enfermedades concomitantes. ESTROGENOS Y PROGESTÁGENOS (asociaciones por vía oral) 8 Estrógenos secuenciales y progestágeno cíclico PRINCIPIO ACTIVO DOSIFICACIÓN NOMBRE COMERCIAL Estradiol valerato, medroxiprogesterona acetato Estradiol valerato, ciproterona acetato 2 mg/día/21 días 10 mg (días ciclo) 2mg/día/21 días 1 mg (días ciclo) Perifem Climen, Clisin. Estrógeno continuo y progestágeno continuo PRINCIPIO ACTIVO DOSIFICACIÓN NOMBRE COMERCIAL Estradiol valerato, 2 mg/día levonorgestrel 75 mcg x 14 días x ciclo Auroclim, Nuvelle Estradiol valerato, 1-2 mg/día norestiterona 1 mg x 14 días x ciclo Merigest, Activelle Estradiol hemihidrato, 1 mg/día norestiterona acetato 1 mg x 14 días x ciclo Duofemme Estrógenos conjugados, mg/día medroxiprogesterona 5-10 mg x 14 días x ciclo acetato Premelle cíclico Otros PRINCIPIO ACTIVO DOSIFICACIÓN NOMBRE COMERCIAL Estradiol valerato, 2 mg/0.5 mg norgestrel 21 días x ciclo Progyluton Estradiol hemihidrato, 1 ó 2 mg 16 días x ciclo norestiterona acetato 1 mg 10 días x ciclo Trisequens Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

20 ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS (asociaciones por vía transdérmica) 8 PRINCIPIO ACTIVO DOSIFICACIÓN NOMBRE COMERCIAL Estradiol valerato, medroxiprogesterona acetato Estradiol valerato, ciproterona acetato 50 mcg/día 250 mcg x 14 días x ciclo 50 mcg/día 250 mcg/día Absorlent plus, TTS, Estalis Sequi Estalis PROGESTÁGENOS (para utilizar conjuntamente con estrógenos) 8 PRINCIPIO ACTIVO DOSIFICACIÓN NOMBRE COMERCIAL Medroxiprogesterona acetato Progesterona oral 5-10 mg/d x 14 días x ciclo 200 mg/día dos últimas semanas de cada ciclo Progevera Progeffik Utrogestan Efectos últimos de la THS Según el tipo de hormona (gestágeno) los efectos en el endometrio y el hueso son similares entre los distintos preparados, no ocurre así con los efectos metabólicos, vasculares y secundarios. Efectos secundarios progestacionales 3 Los gestágenos determinan los efectos globales metabólicos y clínicos, y pueden influir en la elección y clumplimiento de la terapia hormonal. Muchas mujeres no toleran los progestágenos. Síntomas somáticos: Tensión mamaria, edema, meteorismo. Síntomas psíquicos: Depresión, ansiedad, irritabilidad. Acción androgénica: Elevan niveles de insulina, perfil lipídico desfavorable. Consideraciones para los gestágenos en la terapia hormonal 3 Mínima transformación hepática: Disminuye la variación interindividual en las tasas metabólicas. Mayor afinidad en los tejidos diana: Permite el uso de menos fármaco. Vida media prolongada: Proporciona efectos sostenidos del fármaco. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

21 Alta biodisponibilidad: Permite el uso de menos fármaco. Aquellos de mayor biodisponibilidad son dienogest (>90%), levonorgestrel (>90%), drospirenona (76%). Seguidos por noretisterona (64%) y desogestrel (62%). Contraindicaciones y precauciones Las contraindicaciones para la terapia gestagénica, en una mujer posmenopáusica, incluyen trastornos tromboembólicas, alteración de la función hepática, carcinoma mamario o genital, un sangrado uterino no diagnosticado y la hipersensibilidad al fármaco. Algunas de estas contraindicaciones provienen de estudios con anticonceptivos orales. No hay evidencias de que los gestágenos solos aumenten el riesgo de trombosis. Como con todas las terapias, las contraindicaciones no pueden ser absolutas, con tal de que los beneficios potenciales pesen más que los posibles riesgos y se tome una decisión informada con respecto a la aceptación de la terapia. Consideraciones prácticas - A diferencia de los gestágenos más antiguos, los nuevos gestágenos se han diseñado para unirse de forma más específica al receptor de la progesterona y sin ejercer ningún efecto secundario androgénico o estrogénico. - Estos gestágenos más nuevos están asociados con los beneficios de la progesterona sin los efectos indeseables de acné, hirsutismo y disminución del HDL-colesterol. - Algunos de estos gestágenos más nuevos poseen actividad antimineralocorticoide. Estas moléculas pueden neutralizar los efectos adversos del etinilestradiol en el RAAS, reduciendo la retención hídrica y con un efecto favorable en la tensión arterial. - La THS debe utilizarse con la dosis mínima efectiva durante la mínima cantidad de tiempo para cumplir los objetivos del tratamiento. Hay que individualizarla en relación con los síntomas, factores de riesgo, preferencias y estilo de vida y enfermedades concomitantes. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

22 - La THS disminuye el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales, pero debido al limitado mantenimiento de su efecto en el tiempo y al desfavorable balance riesgo-beneficio, no se recomienda en el tratamiento de primera línea. - En las mujeres con útero se deben añadir progestágenos en el tratamiento. Otros tratamientos en ginecología Hirsutismo, acné, seborrea 9 La supresión de la esteroidogénesis ovárica depende de la supresión de la LH, por lo tanto los anticonceptivos con estrógenos-progestágenos tienen la capacidad mediante este mecanismo de disminuir la producción de testosterona. Así mismo, también tienen la capacidad de incrementar las concentraciones de SHBG. Este incremento aumenta la capacidad de unión a los andrógenos y disminuye las concentraciones de testosterona libre. Los progestágenos en estos anticonceptivos también inhiben la actividad de la 5α-reductasa en la piel, lo que contribuye al efecto clínico de los anticonceptivos orales en el hirsutismo. Una característica destacable del hirsutismo es la lenta respuesta al tratamiento como consecuencia del ciclo del crecimiento del pelo. Hay que advertir a la paciente de la necesidad de la supresión hormonal durante al menos 6 meses antes de observar una disminución del crecimiento del pelo. En la paciente en que están contraindicados los anticonceptivos con estrógenos-progestágenos o no los desea, se pueden lograr buenos resultados con el uso de acetato de medroxiprogesterona (150 mg im cada 3 meses ó mg por vía oral al día. El acetato de ciproterona es un potente progestágeno que inhibe la secreción de gonadotropinas y bloquea la acción de los andrógenos al unirse al receptor androgénico. En un método para el tratamiento del hirsutismo denominado pauta secuencial inversa se administra acetato de ciproterona en una dosis de 50 ó 100 mg al día los días 5-14, con 30 ó 50 μg de etinilestradiol al día los días Se observa una mejoría importante del hirsutismo facial al tercer mes de tratamiento. Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

23 Patología benigna de la mama 4,6 El uso de anticonceptivos orales de dosis altas disminuye la incidencia de enfermedad mamaria benigna diagnosticada clínicamente, así como de enfermedad fibroquística y de fibroadenomas diagnosticados mediante biopsia; es de esperar que se obtenga el mismo efecto con las actuales formulaciones con dosis más bajas. Para el tratamiento de las mastodinias existen preparados de progesterona tópica. (Darstin) Síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual 4 Se ha señalado que el anticonceptivo oral que contiene drospirenona es eficaz para tratar el síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual. Amenorrea: Anovulación 10,11 Amenorrea. Prueba de privación con progesterona: su propósito es determinar la cantidad de estrógenos endógenos y la competencia de la vía de salida. Administración oral de progesterona micronizada (300 mg al día) durante 5 días (también posibilidad de acetato de medroxiprogesterona vía oral 10 mg/día durante 5 días). A los 2-7 días siguientes a la interrupción del progestágeno, la paciente sangra o no sangra. Si lo hace, se establece con fiabilidad y seguridad un diagnóstico de anovulación, y se confirma la presencia de una vía de salida funcional y un útero revestido de endometrio reactivo suficientemente preparado por los estrógenos endógenos. Anovulación: Todas las pacientes con anovulación requieren tratamiento. La exposición constante a estrógenos sin oposición, causa la progresión de endometrio normal a la atipia y al cáncer. Por tanto, incluso en mujeres jóvenes, con anovulación durante periodos relativamente largos, pueden padecer cáncer de endometrio. El tratamiento mínimo de una mujer con anovulación requiere la administración mensual de un progestágeno. Una posibilidad de tratamiento es 2.5, 5 ó 10 mg al día de acetato de medroxiprogesterona durante las dos primeras semanas de cada 1 ó 2 meses. La progesterona oral micronizada puede administrarse en dosis de 100 a 200 mg/día, durante 12 a 14 días, cada 1 ó 2 meses. También se podrán utilizar óvulos de progesterona vaginal en dosis de 50 a 100 mg al Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

24 día, durante 12 a 14 días, cada 1 ó 2 meses. Cuando es esencial una anticoncepción segura, resulta apropiado emplear anticonceptivos orales en dosis bajas de la forma cíclica habitual. Fallo ovárico prematuro Es necesario un tratamiento en estas mujeres que aporte de manera fisiológica las carencias homonales hasta la edad en la que debutaría la menopausia. Hay que tener en cuenta que los efectos secundarios del tratamiento hormonal, estudiados en mujeres menopaúsicas o mujeres jóvenes con adecuado funcionamiento hormonal no son extrapolables a este grupo de mujeres. Las posibilidades de tratamiento son: Anticonceptivos hormonales: Satisface al mismo tiempo las necesidades anticonceptivas ante posibilidad de ovulación espontánea en estas mujeres. Terapia hormonal sustitutiva Uso en Reproducción 12 Se utiliza como apoyo a la fase lútea en distintas técnicas de reproducción asistida: Inseminación: 200 mg/12-24 h progesterona vaginal iniciando el día de la inseminación y continuando hasta realizar test de gestación. Si el test de gestación es negativo se suprime el tratamiento. Si el test de gestación es positivo se continúa hasta las 12 SG. FIV: 200 mg/8-12 h progesterona vaginal iniciando el día de la punción y continuando hasta realizar test de gestación. Si el test de gestación es negativo se suprime el tratamiento. Si el test de gestación es positivo se continúa hasta las 12 SG. Uso en Obstetricia Amenaza de aborto o prevención del aborto reiterado por insuficiencia lútea: mg/12 h. Amenaza de parto prematuro 13 : Los agentes progestacionales se han recomendado para la profilaxis del parto pretérmino por su actividad Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

25 relajante de la musculatura lisa uterina. A pesar de su tendencia a reducir el parto pretérmino, la progesterona no reduce la morbilidad y mortalidad perinatales. CONCLUSIONES - Los gestágenos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el ámbito de la ginecología. - Las propiedades farmacológicas de los gestágenos varían dependiendo de la molécula de las que derivan (progesterona o testosterona), y pequeñas diferencias estructurales pueden llevar a grandes diferencias en la actividad del derivado. - No sólo se relacionan los efectos de los gestágenos con las interacciones con el receptor de la progesterona, sino también con otros receptores esteroideos, como el receptor de andrógenos, el receptor de estrógenos, el receptor de glucorticoides, y el receptor de mineralocorticoides. - Dichas interacciones pueden inducir la transactivación o pueden evitar la activación del receptor esteroideo, y puede ser responsable de algunos efectos secundarios deseables o indeseables de los gestágenos. - Todas las progesteronas inhiben la ovulación y, por tanto, está garantizada su acción anticonceptiva. - Cuando actúan como anticoncepción combinada con el etinilestradiol, tenemos poca diferencia entre unos preparados comerciales y otros, ya que el estrógeno modula la acción del gestágeno en gran medida. - En THS los nuevos gestágenos se han diseñado para unirse de forma más específica al receptor de la progesterona y sin ejercer ningún efecto secundario androgénico o estrogénico. - Cuando se combinan con estrógenos en los regímenes de THS en la postmenopausia, los gestágenos se utilizan para prevenir la hiperplasia endometrial. BIBLIOGRAFÍA Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

26 1. Stanczyk FZ. Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone replacement therapy and contraception. Rev Endocr Metab Disord. 2002; 3: Coll Capdevila C. Gestágenos. En: Pérez Campos E, coordinador. Anticoncepción hormonal combinada. Consenso de un grupo de expertos. Barcelona: Doctoractive S.L; Sánchez Borrego, R. La importancia de la elección del gestágeno. En: TSH: Nuevos datos, nuevas estrategias: X Congreso Nacional de la AEEM y Sección de Menopausia de la SEGO. Barcelona: Schering España, S.A; Speroff L, Fritz MA. Anticoncepción oral. En: De la Fuente Ruiz J, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Orense: Wolters Kluwer Health España, S.A; Coll Capdevila C. Nuevas moléculas y nuevas vías de administración. En Coll Capdevila C, Lete Lasa I, editores. Madrid: Grupo Aula Médica, S.L; Espinós JJ. Anticoncepción hormonal oral. En: Calaf Alsina J, coordinador. Manual básico de anticoncepción. 3ª ed. Barcelona: Masson, S.A; Speroff L, Fritz MA. Tratamiento hormonal postmenopáusico. En: De la Fuente Ruiz J, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Orense: Wolters Kluwer Health España, S.A; Grupo de trabajo de menopausia y postmenopausia. Guía de práctica clínica sobre la menopausia y postmenopausia. Barcelona: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, Asociación Española para el Estudio de la Menopausia, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano; Speroff L, Fritz MA. Hirsutismo. En: De la Fuente Ruiz J, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Orense: Wolters Kluwer Health España, S.A; Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo

27 10. Speroff L, Fritz MA. Amenorrea. En: De la Fuente Ruiz J, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Orense: Wolters Kluwer Health España, S.A; Schillings WJ, McClamrock HD. Amenorrea. En: Rinehart RD, editor. Ginecología de Novak. 14ª ed. Barcelona: Wolters Kluwer Health España, S.A., :Lippincott Williams & Wilkins; Speroff L, Fritz MA. Técnicas de reproducción asistida. En: De la Fuente Ruiz J, editor. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Orense: Wolters Kluwer Health España, S.A; Althabe F, Carroli G, Lede R, Belizán JM, Althabe OH. El parto pretérmino: detección de riesgos y tratamientos preventivos. Pan Am J Public Health. 1999; 5(6): Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo