Hace años se publicó en la extinta Revista

Transcripción

1 Vol. 8 / Núm 2 - pp / 2007 SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Editorial EL REUMATÓLOGO INTERVENCIONISTA: 10 AÑOS DESPUÉS ALEJANDRO OLIVÉ Director de SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA. Barcelona. España. Hace años se publicó en la extinta Revista Española de Reumatología un artículo titulado «Presente y futuro de la reumatología española». El artículo era la transcripción de una ponencia hecha en el Congreso Mixto de la Sociedad Británica de Reumatología con la Sociedad Española de Reumatología en el año 1998 en la ciudad de Brighton. Tuve el honor y la satisfacción de ser comisionado por la Sociedad Española de Reumatología para dicha tarea 1. En la mencionada ponencia mostraba mi visión particular acerca del reumatólogo del siguiente milenio. El futuro de la reumatología preocupa a toda una generación de reumatólogos y entidades científicas 2,3. Transcribo textualmente: y yo tuve un sueño, y éste era el reumatólogo intervencionista, ustedes lo pueden ver (fig. 1). Un reumatólogo clínico brillante, capacitado también en numerosas técnicas diagnósticas. Lo pueden observar rodeado de una parafernalia de técnicas tales como el capilaroscopio, el densitómetro óseo, las agujas de biopsia sinovial y ósea, el ecógrafo ( el estetoscopio del reumatólogo?), los kits de ANAS y ELISA e incluso un buscapersonas en la manga izquierda para las urgencias no traumáticas del aparato locomotor 1. Aquella diapositiva fue diseñada en aras de conseguir que los reumatólogos clínicos se dotasen de técnicas. Sintetizaba lo que en aquel tiempo pensaba debía ser el futuro. Hoy, creo que la capacidad y la excelencia del reumatólogo en el dominio de diferentes técnicas es una realidad. Una mirada a la literatura científica y a los resúmenes de congreso dejan bien claro dónde estamos: la expansión de la ecografía en el estado español con una escuela SER que es pionera en Europa es una realidad. Asimismo la mayoría de servicios se han dotado de capilaroscopios; existen servicios donde la práctica de biopsias óseas, musculares o de arterias temporales forman parte del quehacer diario. Las unidades de hueso y los correspondientes densitómetros también se han expandido. La capacitación del reumatólogo en las guardias de medicina queda fuera de toda duda, a su completa formación como internista se añade una visión del aparato locomotor de la que tanto los internistas como los ortopedas carecen. Su conocimiento encabalga ambos, es un nexo con sinergias importantes y ahí radica uno de los éxitos de nuestra especialidad. Evidentemente dejé cosas en el tintero, verbigracia los hospitales de día. Este capítulo merece todo un párrafo. La administración de fármacos biológicos, bisfosfonatos intravenosos y ciclofosfamida forman La repercusión que tuvo el madelman del reumatólogo intervensionista (así le llamaba el Dr. Armando Laffon) fue importante en el colectivo de reumatólogos del Estado, tanto que ha sido la diapositiva que con más frecuencia me han solicitado prestada para diferentes ponencias de otros compañeros. Figura 1> El reumatólogo intervencionista del siglo XX. Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

2 EL REUMATÓLOGO INTERVENCIONISTA: 10 AÑOS DESPUÉS parte del arsenal terapéutico de las artropatías inflamatorias, enfermedades óseas metabólicas, lupus eritematoso sistémico, conectivopatías y vasculitis. Sin lugar a dudas los hospitales de día han tenido un desarrollo fulgurante que muchos de nosotros no previó. A los hospitales de día terapéuticos se han ido sumando los hospitales de día diagnósticos. Finalmente me he atrevido a esbozar el que podría ser el reumatólogo del siglo XXI (fig. 2): más sabio, más dotado de técnicas, con consultas monográficas y abriendo puertas a las unidades de investigación. Abarcando en equilibrio la asistencia, la docencia pregrado y posgrado y la investigación clínica y básica. Figura 2> El reumatólogo intervencionista del siglo XXI. Nótese asimismo el cambio de sexo del reumatólogo, sugerido por las residentes del servicio. La feminización de la medicina tampoco se preveía. Quisiera concluir que ni en el mejor de los sueños podía yo haber imaginado este movimiento hacia el futuro. El reto del reumatólogo del futuro lo tienen ustedes bien dibujado, les invito a que sumen ideas y técnicas. El autor agradece a la Sra. Sandra Alonso el diseño íntegro y la realización de las figuras, así como a los Doctores Tena, Mateo y Holgado sus comentarios. Bibliografía 1. Olivé A. Presente y futuro de la reumatología en España. Rev Esp Reumatol. 1999;26: Tindall EA. Yesterday, today, to-morrow. Arthritis Rheum. 2006;54: Harrington JT. A view of our future: the case for redesigning rheumatology practice. Arthritis Care Research. 2003;49: Fraser A, Veale DJ. What practical skills do rheumatologits of the future need? Baillieres Best Practice. Clin Rheumatol. 2000;14: Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:53-4

3 Vol. 8 / Núm 2 - pp / 2007 SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS JESÚS FERNÁNDEZ HERRERA Y JAVIER PEDRAZ Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España. RESUMEN El término síndrome de hipersensibilidad a fármacos (SHF) engloba diferentes entidades que describen como patrón común una reacción grave medicamentosa, caracterizada por la tríada consistente en fiebre, afectación cutánea y afectación multiorgánica. Ocasionalmente se ha considerado incluir dentro de esta entidad la linfadenopatía y la eosinofilia. Se estima que entre el 10 y el 20% de los pacientes hospitalizados y el 7% de la población general puede padecer una reacción medicamentosa, un tercio de las cuales corresponden a una reacción de hipersensibilidad. La causa más frecuente del SHF son los antiepilépticos aromáticos, principalmente la fenitoína y la carbamazepina, y a esta lista pueden añadirse múltiples fármacos, entre los que destacan la minociclina y los fármacos antirretrovirales. La etiopatogenia del SHF no es bien conocida, pero se han considerado como posibles mecanismos la producción de metabolitos reactivos por parte de los fármacos implicados, mecanismos inmunológicos como la hipersensibilidad retardada o la presencia de determinados virus (herpes, virus de la inmunodeficiencia humana). La presentación cutánea de estos pacientes es muy variable (exantema generalizado, dermatitis eccematosa, dermatitis exfoliativa, seudolinfoma, etc.), al igual que la extracutánea (linfadenopatía, afectación hepática, alteraciones hematológicas, etc.). El pronóstico puede ser fatal hasta en el 10% de los pacientes, principalmente por fallo hepático. Los corticoides sistémicos a dosis altas (1-2 mg/kg/día) constituyen el tratamiento de elección para este tipo de pacientes. Palabras clave: Anticonvulsionantes. Reacción medicamentosa. Síndrome de hipersensibilidad. ABSTRACT The term drug hypersensitivity syndrome (DHS) includes different entities which describe a common pattern consisting on a severe drug reaction, characterized by the triad fever, cutaneous affectation and multiple organ affectation. Occasionally, lymphadenopathy and eosinophilia have been considered to be included into this entity. It is estimated that between 10 and 20% of the hospitalized patients and 7% of people in general can suffer from a drug reaction, and that one third of them are severe. The most common cause of DHS are the aromatic antiepileptic drugs, mainly phenytoin and carbamazepine but we can add to this list a large number of drugs, among which we emphasize minocycline and the antiretroviral drugs. The etiopathogenic of DHS is not well-known but the production of reactive metabolites by involved drugs, immunologic mechanisms as retard hypersensitivity or the presence of specific virus (herpes virus, VIH) have been considered as possible etiopathogenical mechanisms. The clinical cutaneous presentation in these patients is very variable (generalized rash, eczematous dermatitis, exfoliative dermatitis, pseudolymphoma, etc.), the same as the clinical extracutaneous presentation (lymphadenopathy, hepatic affectation, hematologic affectation, etc.). In 10% of the patients, prognosis can be fatal, mainly caused by a hepatic failure. Nowadays, systemic corticosteroids in high doses (1-2 mg/kg a day) are the treatment of choice in this kind of patients. Key words: Anticonvulsants drugs. Drug eruption. Hypersensitivity syndrome. INTRODUCCIÓN El síndrome de hipersensibilidad a fármacos (SHF) es el término más comúnmente empleado para describir un tipo de reacción grave medicamentosa, caracterizado por la tríada consistente en fiebre, afectación cutánea y afectación multiorgánica. Algunos autores extienden este concepto añadiendo la linfadenopatía y la eosinofilia al cuadro 1-4. Desde las descripciones iniciales hace 70 años, esta reacción medicamentosa ha recibido diversas denominaciones, lo que ha contribuido a crear confusión en torno a la misma. Entre los diversos sinónimos que ha recibido figuran los de reacción de hipersensibilidad a fenitoína, síndrome similar a la mononucleosis infecciosa, síndrome similar a Kawasaki, hipersensibilidad a agentes anticonvulsionantes aromáticos, síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes, erupción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

4 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS (DRESS), síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos (DID- MOHS), etc. En la actualidad los criterios que definen el SHF englobarían a todas estas entidades, incluidos los síndromes de hipersensibilidad a anticonvulsionantes y de DRESS, que siguen siendo muy utilizados. Los fármacos principalmente implicados en esta rara pero potencialmente grave reacción son los antiepilépticos. Sin embargo, cada día se suman nuevos medicamentos capaces de inducir el SHF. La variable presentación clínica de las lesiones cutáneas, orgánicas, analíticas o histológicas del SHF, no siempre comunes a todos los pacientes, ha supuesto una seria dificultad para que este término se acepte de manera unánime. Además pueden existir casos diagnosticados de otras patologías, como son el síndrome de Stevens-Johnson (SS) o la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que en ocasiones también cumplen criterios de SHF 4,5. El síndrome puede simular otras patologías, como infecciones, neoplasias, enfermedades del colágeno o vasculitis, entre otros. La incidencia del SHF es difícil de establecer, y únicamente en estudios de pacientes tratados con anticomiciales aromáticos se estima que 1 entre a puede padecer este síndrome. Además, entre estos fármacos existe una elevada reactividad cruzada que alcanza el 75%, hecho que condiciona el tratamiento de estos pacientes. EPIDEMIOLOGÍA Los datos epidemiológicos estiman que el 10-20% de los pacientes hospitalizados y el 7% de la población general pueden padecer una reacción medicamentosa 6. Las reacciones de hipersensibilidad representan un tercio de todas las reacciones medicamentosas. Algunos trabajos en pacientes tratados con anticonvulsionantes refieren que 1 de cada a pueden padecer un SHF 7,8. Datos más recientes establecen la incidencia en 1 de cada en este grupo de pacientes 9. Sin embargo, la verdadera incidencia del SHF no se ha establecido y probablemente sea mayor de lo referido en la literatura, pero la falta de consenso en el diagnóstico y la variable presentación clínica dificultan el establecimiento de cifras más concretas 10. El riesgo de desarrollar un SHF es semejante en varones y en mujeres, y tampoco existen diferencias entre adultos y niños 7,11,12. La causa más frecuente de SHF son los antiepilépticos aromáticos, entre los que existe una reactividad cruzada que alcanza el 75%. Los datos mejor conocidos sobre la incidencia de SHF están establecidos en este grupo de pacientes. En el caso de la fenitoína y de la carbamazepina se estima que de 2,3 a 4,5 por y de 1 a 4,1 por , respectivamente, pueden desarrollar un SHF 7. La administración de lamotrigina también se ha asociado con el SHF. Según Shear y Splieberg 13, la posibilidad de que la lamotrigina produzca una reacción medicamentosa grave es del 19%, frente al 9% de la fenitoína, la carbamazepina o el fenobarbital. El impacto económico del SHF puede ser elevado, y en un estudio canadiense el coste del proceso se cifraba entre y dólares canadienses 14. Distintos medicamentos, tanto la sulfona con un anillo aromático como los antiepilépticos, pueden provocar SHF. En un reciente artículo se describen 26 pacientes, de los cuales 24 padecían alguna forma de lepra, tratados con este fármaco, que desarrollaron SHF 15. En estos pacientes la proporción era superior en varones que en mujeres (2,2:1), y la edad de aparición era semejante a la descrita con anticomiciales. En la actualidad existen otros medicamentos emergentes, como el abacavir y la nevirapina, capaces de inducir casos de hipersensibilidad graves. Estos fármacos están desplazando a los anticonvulsionantes clásicos en cuanto al porcentaje de pacientes afectados de SHF. Peyriére et al 16, en un estudio sobre 216 casos recogidos durante 15 años en Francia, vieron que 90 estaban inducidos por abacavir y nevirapina, frente a 38 provocados por antiepilépticos clásicos. Otros factores como el antígeno plaquetario humano (HLA), la raza o la radioterapia han sido valorados como predisponentes para padecer un SHF. El HLA-B*5701 está claramente relacionado con el abacavir 17. La raza no parece tan determinante, aunque algunos autores consideran que es más predisponente en negros, posiblemente debido a una mayor incidencia de epilepsia 18,19. La radioterapia se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad grave, predominantemente en las zonas radiadas 20, pero su incidencia es escasa para sacar conclusiones. 56 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67

5 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS FERNÁNDEZ HERRERA J ET AL ETIOPATOGENIA El SHF, como su propia definición indica, está inducido por diversos fármacos. Éstos tendrían capacidad para producir una acumulación de metabolitos reactivos, que se comportarían como haptenos e inducirían una respuesta inmune 13, Sin embargo, la exposición al medicamento no sería suficiente, y además debería existir una susceptibilidad individual añadida 24. Fármacos implicados En la actualidad la lista de medicamentos capaces de provocar el SHF es cada vez mayor. Los primeros casos se describieron con los antiepilépticos aromáticos, y de hecho en numerosas revisiones y artículos se denomina síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes. La difenilhidantoína, el fenobarbital y la carbamazepina son los anticomiciales clásicos que con más frecuencia se han asociado a SHF junto con las sulfonamidas La reactividad cruzada entre estos fármacos es muy elevada, y no es infrecuente la sensibilización simultánea o consecutiva de alguno de ellos 31,32. Otros antiepilépticos aromáticos más recientes, como la lamotrigina, también se han incriminado en el SHF Existen otros medicamentos con anillo aromático que pueden desencadenar un SHF, y son los derivados de las sulfamidas (diaminodifenil-sulfona [dapsona], sulfasalazina, sulfametoxazol) y el alopurinol 15, Este último provoca reacciones cutáneas en el 2% de los pacientes que lo toman, pero sólo 1 de 260 pacientes en tratamiento con alopurinol desarrolló un SHF 40. En este grupo la mortalidad es muy elevada; Arellano y Sacristan 41, en una revisión de 101 casos, describen una mortalidad del 26,7% como consecuencia, principalmente, de las lesiones cutáneas y sepsis. A estos medicamentos, que podemos considerar clásicos en el desencadenamiento del SHF, habría que añadir una larga lista. Dentro de ésta, hay algunos fármacos en los que la asociación parece meramente fortuita, mientras que en otros tiene un valor estadístico superior a la pura coincidencia. En el primer grupo se encuentran medicamentos como la amoxicilina-ácido clavulánico 42, la fenilbutazona 43, la isoniazida, el enalapril, la mequitazina, la hidroclorotiazida 44, la azatioprina 45, la terbinafina 46, el diltiazem 47, el sorbinil 48, el metimazol 49, el tinidazol 50, el copridrogel 51,52, la clomipramina 53, la ziprasidona 54, el paracetamol 55, la mexiletina 56 y la vancomicina 57. En el segundo grupo se encuentran la minociclina y los antirretrovirales. La minociclina es un antibiótico ampliamente utilizado hace 10 años en el tratamiento del acné, y diversas publicaciones lo implican en el desencadenamiento de numerosos efectos adversos, entre ellos el SHF 44, En el grupo de los antirretrovirales, el SHF se ha descrito con diversos fármacos: abacavir, nevirapina y zalcitabina 62. Sin embargo, el abacavir es el principal de todos ellos, y se estima que hasta el 18% de los pacientes pueden padecer algún tipo de reacción adversa, y que < 5% desarrollan un cuadro de hipersensibilidad grave 63. Recientemente, Phillips et al 64 han demostrado la relación entre el HLA-B*5701 y la positividad de las pruebas de contacto al abacavir. Patogenia En el desencadenamiento del SHF se han valorado diversos mecanismos etiopatogénicos que explicarían parcialmente la aparición del cuadro. Estos mecanismos pivotan sobre 3 aspectos fundamentalmente: metabolitos tóxicos, mecanismos inmunológicos y virus. Metabolitos tóxicos Algunos medicamentos asociados con SHF son metabolizados por detoxificación a productos intermedios con capacidad tóxica (óxidos arene), o bien pueden ligarse de manera covalente a macromoléculas que actúan como neoantígenos con capacidad de respuesta inmunológica 10,22,23. En circunstancias normales la epóxido hidroxilasa microsomal es capaz de detoxificar estos fármacos, pero un déficit de esta enzima o una disminución de la capacidad de metabolización de la misma conducirían a la acumulación de metabolitos tóxicos 13,65. Algunos autores proponen que este mecanismo tendría un carácter fenotípico semejante al que muestran 2 grupos de población diferentes, que se comportan como acetiladores rápidos y lentos 23. Por tanto, es muy posible que el medicamento por sí solo no sea suficiente para desencadenar el SHF y debería existir una predisposición genéti- Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

6 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS ca acompañante 23,24,66. En el caso de los anticonvulsionantes aromáticos, el citocromo P450 (CYP 450) metaboliza el anillo aromático y produce óxidos arene que son detoxificados por la epóxido hidroxilasa. Leeder et al 67 han identificado anticuerpos contra el CYP450 3A1 en ratas y en un paciente. Los metabolitos tóxicos se ligarían de manera covalente con el CYP450 y provocarían directamente la muerte celular o apoptosis, o bien formarían neoantígenos y, secundariamente, darían lugar a la consiguiente respuesta inmunológica. Otra vía metabólica menor la constituye el glutatión 22. En otros medicamentos la vía metabólica también podría explicar la aparición de SHF. En el caso de la primidona se metaboliza a fenobarbital, y la oxcarbazepina es estructuralmente semejante a la carbamazepina, lo que explicaría un comportamiento semejante al descrito anteriormente. El SHF por lamotrigina también podría tener una causa metabólica, con formación de metabolitos 2- N óxidos y 2-N metilados de su principio activo 11. El alopurinol mediante oxidación se metaboliza a oxipurinol, que sería el responsable del SHF 38,41,68 ; su mecanismo no es bien conocido, a pesar de que se han barajado diversas hipótesis inmunológicas, genéticas y metabólicas. Mecanismos inmunológicos Diversos mecanismos inmunológicos se han implicado en el desencadenamiento del SHF, pero son poco conocidos 23. La hipersensibilidad retardada parece la más plausible, como demuestran las pruebas epicutáneas positivas a diferentes fármacos implicados en la SHF 69,70. También se ha valorado el papel de los inmunocomplejos en la patogenia de la SHF. Se ha detectado la presencia de anticuerpos frente a diferentes antígenos. Cribb et al 71 hallan en ratas la existencia de anticuerpos frente a proteínas del retículo endoplásmico en SHF inducido por sulfonamidas. Además se han descrito anticuerpos IgG antisulfametoxazol en un paciente con SHF 72. Por otro lado, se han encontrado anticuerpos IgG frente al CYP450 3A1 67. Diferentes teorías sugieren la idea de que el SHF es una forma de enfermedad injerto contra huésped 11,22,73. La similitud entre las manifestaciones de ambas enfermedades, la exposición inicial, el período de inducción y la respuesta ha llevado a plantear esta hipótesis. Virus El papel de los virus en la patogenia del SHF parece tener cada día más fuerza, y en la actualidad son numerosos los artículos publicados que así lo demuestran 24,28, La interacción entre medicamentos e infección viral activa es evidente en algunos casos, principalmente con los virus de la familia de los herpes y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La incidencia de toxicodermias en el sida se encuentra aumentada 100 veces respecto a la población general 82,83. Los fármacos implicados son principalmente los antibióticos, los antiepilépticos y los antirretrovirales. La causa de una mayor incidencia de reacciones medicamentosas en este grupo de pacientes no está bien establecida, y podría ser una mayor sensibilidad a los metabolitos oxidativos de los medicamentos o una pronunciada disminución de los linfocitos CD4. En cualquier caso, el SHF puede aparecer en estos pacientes asociado con los mismos fármacos descritos en la literatura y además con antirretrovirales como el abacavir. Dentro de la familia de los herpes, el virus herpes humano 6 (VHH6), el virus herpes humano 7 (VHH7), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB) se han relacionado con el SHF 81. La reactivación de infecciones provocadas por estos virus y los medicamentos aumenta el riesgo de padecer un SHF. En los numerosos artículos aparecidos en los últimos años el VHH6 es el más relacionado con reacciones cutáneas graves, seguido del CMV, el VHH7 y el VEB. Los títulos de anticuerpos IgG contra VHH6, VHH7, CMV y VEB se encuentran elevados en el período de actividad del SHF Además, mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se puede detectar la presencia de estos virus en el suero, el líquido cefalorraquídeo y, en ocasiones, con inmunohistoquímica en tejidos 79. Los fármacos implicados en la infección vírica y en el SHF son múltiples y similares a los descritos en otros grupos de población 80,81,85, En cuanto al perfil clínico, no muestra diferencias con respecto al de los pacientes que no asocian infección, aunque algunos presenten ciertas peculiaridades 86,89, Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67

7 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS FERNÁNDEZ HERRERA J ET AL Posiblemente el SHF sea un proceso dinámico multifactorial en el que intervienen diferentes factores que desencadenan una respuesta inflamatoria mediada por citocinas, como ocurre en otros procesos cutáneos. CLÍNICA La clínica que pueden presentar estos pacientes es muy abigarrada y variable, de aquí la gran cantidad de sinónimos que ha recibido. La tríada de afectación cutánea, multiorgánica y fiebre es la más comúnmente aceptada, aunque en ocasiones puede describirse como un seudolinfoma. Originalmente se asoció con los tratamientos antiepilépticos, lo que llevó a denominarlo síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes, pero posteriormente son numerosos los medicamentos que se han implicado en el desencadenamiento del SHF. Clásicamente se refiere que el cuadro se desarrolla entre las 2 y 6 semanas de iniciar la ingesta del fármaco responsable. Sin embargo, la aparición de los primeros síntomas suele ser más precoz, y no es raro observar que entre los 7 y 15 días ya se ha desarrollado el SHF 10,12,29,91. La fenitoína presenta un tiempo medio de aparición de 17 a 21 días, mientras que la carbamazepina aparece generalmente entre los 21 a 28 días 13. La lamotrigina, el abacavir y la nevirapina tienen un intervalo más corto de aparición que otros fármacos 16. En pacientes previamente sensibilizados este período es mucho más corto. El cuadro puede aparecer a cualquier edad, e incluso se ha descrito en prematuros 92. La fiebre a menudo es el primer síntoma, es elevada (38-40 C) y persistente, y se acompaña de malestar general y en ocasiones de faringitis. La mayoría de las publicaciones refieren que la fiebre afecta prácticamente al 100% de los pacientes 10, pero Peyriére et al 16 la sitúan entre el 23 y el 100% para el grupo de pacientes estudiado y entre el 78 y el 100% para los descritos en la literatura. Clínica cutánea La clínica cutánea es la principal característica que lleva al diagnóstico de esta enfermedad, pero su presentación es muy variable. Dentro de este síndrome existen diversas formas de afectación cutánea: exantema generalizado, dermatitis eccematosa, dermatitis exfoliativa, eritrodermia, pustulosis exantemática aguda generalizada, lesiones similares a lupus eritematoso, SS, NET y seudolinfoma. Esta complejidad en la presentación del SHF contribuye a incrementar la dificultad de su diagnóstico 91,93. Las lesiones cutáneas generalmente consisten en un exantema morbiliforme o maculopapuloso confluente que aparece uno o 2 días después de iniciarse la fiebre (fig. 1). El exantema afecta predominantemente a la cara, el tronco y las extremidades, y en estas últimas regiones es más intenso en áreas proximales. En la cara es frecuente el edema y la presencia ocasional de pequeñas pústulas, principalmente periorales y en escaso número, y además puede existir una conjuntivitis (fig. 2). En algunos casos el exantema evoluciona a una eritrodermia o incluso a una dermatitis descamativa generalizada, o puede iniciarse como tal. La presentación de inicio con una clínica de urticaria o similar a eritema exudativo multiforme es más rara (fig. 3). Las lesiones son eritematosas y simétricas, y el prurito de moderado a intenso es constante en los pacientes. Inicialmente la cara y el tronco son las primeras zonas afectas, para extenderse con posterioridad a las extremidades inferiores. A veces aparecen pústulas foliculares y no foliculares estériles en otras localizaciones diferentes a la cara, dando un aspecto de pustulosis exantemática aguda generalizada. También se han descrito lesiones ampollosas aisladas 5 o en el seno de formas más graves, como el SS o la NET (fig. 4). La afectación de mucosas es rara, si se exceptúa el SS y la NET (fig. 5). Las dosis parecen independientes de la intensidad de la reacción cutánea, aunque valores elevados en sangre pueden provocar síntomas generales por toxicidad 94,95. Al regresar el cuadro, las lesiones cutáneas adoptan un aspecto descamativo que puede durar varias semanas. La histopatología de las lesiones cutáneas mencionadas con anterioridad no es específica y depende fundamentalmente del tipo de lesión biopsiada y de la fase evolutiva en la que se encuentre. Como características más comunes aparecen queratinocitos necróticos y un infiltrado inflamatorio de linfocitos con disposición perivascular en la dermis papilar. En ocasiones este infiltrado adopta una distribución liquenoide, con exocitosis y edema en la dermis papilar. Las lesiones de cuadros más es- Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

8 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS Figura 1> Exantema maculopapuloso confluente en el tronco. Figura 3> Lesiones erosivas en la mucosa oral. Figura 4> Eritema con lesiones en diana tipo eritema exudativo multiforme. Figura 2> Eritema y edema facial intensos, acompañados de algunas pústulas periorales. pecíficos, como la pustulosis exantemática aguda generalizada, el SS o la NET, dan unos hallazgos que son los descritos clásicamente en estas enfermedades. Figura 5> Lesiones ampollosas sobre el exantema generalizado. 60 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67

9 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS FERNÁNDEZ HERRERA J ET AL Clínica extracutánea La afectación multiorgánica es tan abigarrada como la cutánea, y son numerosos los órganos potencialmente alterados. Las lesiones cutáneas preceden a las sistémicas, que pueden incluso ser asintomáticas. Las linfadenopatías son habituales en el SHF, y cerca del 70% de los pacientes las presentan 2,10 ; son predominantemente cervicales, pero pueden generalizarse y afectar a axilas e ingles. Histológicamente las adenopatías presentan una hiperplasia linfoide benigna reactiva (linfadenopatía dermatopática), aunque excepcionalmente se ha descrito linfadenitis necrosante 96. El hígado y las alteraciones hematológicas son casi tan frecuentes como las adenopatías. La afectación hepática alcanza al 50-60% de los pacientes 97, y casi siempre se trata de una elevación transitoria de las transaminasas que alcanza cifras de hasta 10 a 20 veces las normales 98. Rara vez se han descrito casos de fallo hepático agudo que han requerido un trasplante, y casos con desenlace fatal Las vías biliares pueden afectarse secundariamente con la presencia de colestasis intra y extrahepática 98. Una colestasis anictérica con elevación de la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltransferasa es posible, pero es infrecuente la ictericia 98. La biopsia hepática demuestra un infiltrado de eosinófilos o granulomas, y esta alteración se acompaña de necrosis de los hepatocitos y colestasis. En los casos más graves puede existir una necrosis hepática focal múltiple diseminada o masiva 102. En el caso del abacavir las alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) son frecuentes, pero no la afectación hepática 63. La afectación hematológica global es un poco inferior a la hepática, con porcentajes aproximados del 50% 2,10. Sin embargo, la eosinofilia, que es la alteración más frecuente, puede presentarse hasta en el 70-80% de los pacientes con cifras de entre /mm 3, asociada o no a linfocitosis 103. No obstante, los porcentajes de eosinofilia varían en relación al fármaco responsable del SHF. La carbamazepina, el fenobarbital, la hidantoína, el alopurinol, la minociclina y la nevirapina alcanzan porcentajes de eosinofilia hasta del 100% de los pacientes. Por contraste, el abacavir y la lamotrigina sólo alcanzan el 9 y el 21% de eosinofilia, respectivamente 16. Dentro de las alteraciones hematológicas también se han descrito linfocitosis atípica, esplenomegalia, trombocitopenia, anemia, neutropenia y anemia aplásica 22,52. Los linfocitos grandes atípicos circulantes en sangre periférica similares a las células de Sézary aparecen en el 50-70% de los pacientes 10,103. Los casos de complicaciones hematológicas graves, como anemia aplásica, agranulocitosis o síndrome hemofagocítico, son excepcionales pero están recogidos en la literatura médica 28,51,104,105. La hipogammaglobulinemia es otro de los efectos secundarios que pueden aparecen en el SHF 106,107. Recientemente, Kano et al 76 han valorado la disminución los linfocitos B circulantes como posible causa de la hipogammaglobulinemia. Otros autores han encontrado infección activa por VHH6 y elevación de la IgE asociada con la hipogammaglobulinemia 108. Las alteraciones de la coagulación se han descrito principalmente en pacientes con fallo hepático agudo 28,98. Otros órganos, como el riñón, el pulmón, el corazón o el SNC pueden estar afectados en el SHF, pero su incidencia es mucho menor. Las manifestaciones renales del SHF aparecen hasta en el 30% de los pacientes 103. Las más frecuentes son hematuria microscópica, proteinuria ligera, leucocituria aséptica y elevación de la creatinina. Las formas más graves de alteraciones renales, como la nefritis intersticial y el fallo renal agudo, son mucho más raras 109,110. La mayoría de los pacientes con problemas renales graves están en relación con la ingesta de alopurinol, y habitualmente suelen ser pacientes con cifras de creatinina previamente elevadas 38,111. El tratamiento precoz con glucocorticoides, e incluso con inmunosupresores y hemodiálisis, es fundamental para evitar un daño renal permanente 39,110,111. En el aparato respiratorio pueden aparecer efectos secundarios hasta en el 15% de los pacientes con SHF, y muchos de éstos están relacionados con la minociclina y el abacavir. La neumonía intersticial, el síndrome de distrés respiratorio o incluso la vasculitis están referidas en algunas publicaciones 32,44,55,112. La minociclina provoca un cuadro de neumopatía intersticial eosinofílica con disnea y tos seca, mientras que el abacavir da un cuadro de taquipnea y de faringitis principalmente 16,63. La afectación cardíaca es muy poco frecuente y en general pobremente documentada 16. La pericarditis, la miocarditis, las necrosis miocárdicas, la trombosis de la arteria coronaria y la taquicardia se han descrito en diversos casos de SHF 2,44,113,114. En la literatura se han documentado alteraciones del SNC (encefalitis, meningitis aséptica), rabdomióli- Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

10 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS sis, diabetes mellitus tipo 1, vasculitis, enfermedad autoinmune e hipotiroidismo transitorio relacionados con el SHF 12,24,27,30,49,89,115. Muchas de estas últimas asociaciones son meramente fortuitas o su significado estadístico no es destacable. Seudolinfoma Los anticonvulsionantes pueden dar una clínica semejante a la descrita en algunos linfomas cutáneos. De hecho, muchas de las descripciones originales con antiepilépticos lo fueron como seudolinfomas 116,117. En realidad se trata de una dualidad de los anticomiciales, que pueden presentar una clínica abigarrada, como la referida con anterioridad en forma de SHF, o pueden simular un linfoma cutáneo T o B. Entre el SHF y los seudolinfomas existen claras diferencias clinicopatológicas que permiten separarlos la mayoría de las veces. En ocasiones aparecen casos de superposición con un cuadro agudo idéntico al SHF e histología de linfoma, lo que dificulta el diagnóstico 44,118. Algunos autores asocian el SHF con los cuadros de seudolinfoma 29, cuando en realidad son entidades diferentes que comparten el fármaco que las induce y que pueden compartir algunas características comunes 44,102. Los seudolinfomas inducidos por fármacos pueden ser T o B, pero son mucho más frecuentes los primeros 102. La mayoría de los casos simulan un linfoma cutáneo de células T tipo micosis fungoide (MF). La clínica puede ser orientativa pero no específica, y en realidad es la histopatología la que permite el diagnóstico. En los seudolinfomas T el período de iniciación de las lesiones es habitualmente mucho más tardío e insidioso que el referido en el SHF. La iniciación de los síntomas puede ser de hasta 2 años, y es frecuente un período de latencia de meses antes de aparecer las lesiones cutáneas 117. Por otra parte, la afectación multiorgánica, las adenopatías y la fiebre están ausentes en los seudolinfomas. Las lesiones cutáneas aparecen de manera solitaria o en escaso número, principalmente en forma de placas o nódulos, y aunque éstos son más típicos de seudolinfomas B, también existen casos de eritrodermia que recuerdan a una MF. Los hallazgos histológicos son superponibles a los de una MF con epidermotropismo, microabscesos de Pautrier e infiltrado linfocitario en banda en dermis papilar (fig. 6). Además, los linfocitos presentan atipia citológica con hábito cerebriforme semejante a las células de Sézary. Sin embargo, como hecho diferenciador, en los seudolinfomas aparece espongiosis, queratinocitos necróticos, infiltrado de eosinófilos, edema de la dermis papilar y extravasación de linfocitos 119. Los estudios con reordenamiento clonal son generalmente negativos y rara vez positivos, pero tampoco ayudan a establecer el diagnóstico diferencial 118,119. Los fármacos que pueden inducir la aparición de los seudolinfomas son fundamentalmente los anticonvulsionantes (hidantoína y carbamazepina), pero también se han descrito casos con otros medicamentos 44. La evolución es semejante al SHF; en la mayoría de los casos el cuadro se resuelve con la retirada del fármaco responsable, pero a diferencia de éstos, los seudolinfomas no necesitan habitualmente tratamiento 12. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico del SHF es fundamentalmente clínico, si bien existen una serie de pruebas que permiten confirmar el fármaco responsable, sobre todo en los casos en que hay evidencia de ingesta de más de un medicamento o la relación temporal no es clara. Los ensayos de linfotoxicidad (LTA) y las pruebas de contacto ayudan a poner de manifiesto el papel del fármaco al que se imputa la reacción. Los ensayos in vitro de LTA demuestran el porcentaje de linfocitos muertos al enfrentarlos a concen- Figura 6> Aspecto histopatológico de seudolinfoma con microabscesos de Pautrier y linfocitos atípicos. 62 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67

11 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS FERNÁNDEZ HERRERA J ET AL traciones crecientes del medicamento, y se comparan con controles 22,120,121. Las pruebas epicutáneas de contacto pueden realizarse 2-3 meses después de la reacción en concentraciones variables del 1-10% en petrolatum o vaselina. La negatividad de las mismas no excluye la implicación del fármaco responsable, mientras que la positividad apoya el diagnóstico 69,70. Algunas enfermedades pueden simular un SHF, principalmente otras reacciones medicamentosas, infecciones víricas (VEB, virus de la hepatitis, influenza, CMV y VIH), linfomas, seudolinfomas, linfadenopatía angioinmunoblástica, enfermedad del suero, conectivopatías y vasculitis. Sin embargo, el cuadro clínico y las pruebas complementarias de laboratorio, las pruebas de imagen, el electrocardiograma, el ecocardiograma, los LTA y las pruebas de contacto pueden ser de gran ayuda para establecer el diagnóstico. TRATAMIENTO El pronóstico de estos pacientes puede ser fatal hasta en el 10% de los casos, y la principal causa de muerte es el fallo hepático 1,122. La primera medida es la retirada del o de los medicamentos sospechosos del SHF, evitando los fármacos que puedan tener reactividad cruzada en lo sucesivo. Considerando que la reactividad cruzada de los anticonvulsionantes aromáticos es de hasta el 75%, es imprescindible considerar otras alternativas para el control de las crisis epilépticas. La administración de otros anticomiciales, como las benzodiazepinas, la gabapentina o el ácido valproico, puede ser valorada, teniendo en cuenta que este último es hepatotóxico, especialmente en niños menores de 2 años. Otros medicamentos, como la tiagabina, el topiramato o la zonisamida, que presentan una estructura química diferente a la de los anticonvulsionantes aromáticos, puede ser viable 10. Los corticoides sistémicos constituyen el tratamiento de elección, con dosis de prednisona de 1-2 mg/kg/día, que deben mantenerse durante días para disminuir con posterioridad de manera progresiva. Los antihistamínicos y corticoides tópicos representan un complemento en los casos con prurito intenso o afectación epidérmica y descamación, respectivamente. Los pacientes con SS/NET deben ser tratados como quemados con reposición de fluidos y medidas locales, que incluyen el uso de apósitos con suero fisiológico y antibióticos tópicos y/o sistémicos. El empleo de corticoides sistémicos en los pacientes que evolucionen a una NET es controvertido. En la actualidad se aboga por tratamientos con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), ciclosporina o ciclofosfamida 110. Las IGIV en monoterapia o asociadas a esteroides sistémicos se han empleado con buenos resultados 100,123,124. Aunque algunos autores refieren el uso en monoterapia de las IGIV, está lejos de convertirse en un tratamiento estándar 125,126. En los casos con afectación multiorgánica grave es necesario complementar el tratamiento esteroideo con los específicos del órgano afectado: hemodiálisis, trasplante hepático, etc. Otras alternativas a estos tratamientos se han utilizado ocasionalmente con buenos resultados. La N-acetilcisteína es un precursor del glutatión y está implicado en la detoxificación de algunos medicamentos, entre ellos los anticomiciales, e inhibe la inmunorrespuesta del SHF. Además, la N- acetilcisteína es considerada un medicamento seguro, aunque puede provocar algunos efectos secundarios como angioedema, vómitos, dolor de cabeza y crisis epilépticas La plasmaféresis se ha usado en un caso de SHF con afectación multiorgánica grave resistente al tratamiento con corticoides 130. CONCLUSIONES El SHF es un cuadro complejo desde el punto de vista clínico que ha recibido numerosas denominaciones en la literatura médica. En la actualidad los criterios que definen el SHF englobarían a todas estas entidades, incluido el DRESS. Los primeros casos se describieron con los antiepilépticos aromáticos, y de hecho en numerosas revisiones y artículos se denomina síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsionantes. Hoy en día la lista de medicamentos capaces de provocar el SHF es numerosísima. La tríada de afectación cutánea, multiorgánica y fiebre es la más comúnmente aceptada, aunque en ocasiones puede describirse como un seudolinfoma. El SHF es un proceso dinámico de patogenia multifactorial en el que intervienen diferentes factores: genéticos, metabolitos tóxicos y virus principalmente, que desencadenan Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

12 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS una respuesta inflamatoria mediada por citocinas semejante a la de otras patologías cutáneas inflamatorias. El diagnóstico del SHF es fundamentalmente clínico, y la importancia del mismo radica en el potencial riesgo de padecer alguna complicación grave. Existen una serie de pruebas de laboratorio que pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Los corticoides sistémicos constituyen el tratamiento de elección, y el empleo en pacientes que evolucionen a una NET es controvertido. Las IGIV en monoterapia o asociadas a esteroides sistémicos puede ser una alternativa. Bibliografía 1. Wolkenstein P, Revuz J. Drug-induced severe skin reactions. Incidence, management and prevention. Drug Saf. 1995;13: Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med. 1995;155: Bachot N, Roujeau JC. Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions. 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15 SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS FERNÁNDEZ HERRERA J ET AL lymphocyte stimulation in vitro. Indian J Med Sci. 2006;60: Pohle T, Menzel J, Domschke W. Minocycline and fulminant hepatic failure necessitating liver transplantation. Am J Gastroenterol. 2000;95: Kano Y, Inaoka M, Sakuma K, et al. Virus reactivation and immunoglobulin (IVIG) therapy of drug-induced hypersensitivity syndrome. Toxicology. 2005;209: Prins C, Kerdel FA, Padilla RS, et al. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol. 2003;139: Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulins treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol. 2003;139: Bachot N, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulins in the treatment of severe drug eruptions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3: Redondo P, de Felipe I, de la Pena Aramendia JM, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome and toxic epidermal necrolysis: treatment with N-acetiylcysteine. Br J Dermatol. 1997;136: Tas S, Simonart T. Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome): an update. Dermatology. 2003;206: Simonart T, Tugendhaft P, Vereecken P, et al. Hazards of therapy with high doses of N-acetiylcysteine for anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol. 1998;138: Higuchi M, Agatsuma T, Iizima M, et al. A case of drug-induced hypersensitivity syndrome with multiple organ involvement treated with plasma exchange. Ther Apher Dial. 2005;9: Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

16 Vol. 8 / Núm 2 - pp / 2007 SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA ARTRITIS REUMATOIDE Y TROPISMO INFECCIOSO CAROLINA GARCIA-VIDAL a Y MIGUEL SALAVERT LLETÍ b a Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitari de Bellvitge. L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. b Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España. RESUMEN En el conocimiento progresivo de la patogenia, la evolución y los efectos del tratamiento de la artritis reumatoide se han establecido muchas conexiones con los procesos infecciosos y con los microorganismos causantes de patología infecciosa en el ser humano. Este tropismo de la artritis reumatoide hacia las enfermedades infecciosas y sus agentes patógenos no ha sido unidireccional sino recíproco, más propio de una relación biunívoca que de un simple enlace causa-efecto. En la patogénesis de la artritis reumatoide se han visto implicados diversos agentes infecciosos, o sus toxinas, con un papel de desencadenantes medioambientales, junto a otros muchos factores endógenos y genéticos. Además, la artritis reumatoide per se, como proceso autoinmune inflamatorio crónico, sería capaz de crear un estado de cierto grado de inmunocompromiso que podría predisponer a procesos infecciosos concretos, especialmente localizados en los lugares diana de la lesión estructural básica, las articulaciones. Todos los otros nexos con la infección derivan del intervencionismo médico, bien sea con maniobras instrumentales invasoras (artrocentesis, artroscopia), quirúrgicas (artroplastias, cirugías correctoras) o farmacológicas (corticoides, inmunosupresores, agentes biológicos modernos). Por ello, el tropismo hacia la infección abarca un amplio espectro, desde las infecciones convencionales comunitarias hasta las propiamente nosocomiales, pasando por todas las de carácter oportunista, que atenderemos en esta revisión. Palabras clave: Artritis reumatoide. Enfermedades infecciosas. Infección oportunista. Microorganismos. ABSTRACT Historically, pathogenesis, clinical evolution, and side effects of therapy in patients with rheumatoid arthritis have been linked with infectious disease. A number of possible causative infectious agents and their toxins has been postulated as a initial immunological step in rheumatoid arthritis pathogenesis in a genetically susceptible host. Anyway, immunosuppression associated to rheumatoid arthritis per se has been related to a high number of infections, specially on the joint, the most damaged tissue due to baseline illness. Immunosuppressive therapy (corticosteroids, disease-modifying antirheumatic drugs, biologic agents), diagnostic procedures (arthrocentesis, arthroscopies), and surgery (arthoplasties, joint replacements) has also been strongly associated with infection. All these reasons enable to understand the great importance of communitarian, nosocomial and opportunistic infections in the evolution and outcomes of this population. The relationship between rheumatoid arthritis and infection over different points of view has been extensive analysed in this review. Key words: Rheumatoid arthritis. Infectious disease. Oportunistic infections. Infectious organisms. INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, inflamatoria, autoinmune y crónica cuya afectación principal recae sobre el tejido sinovial, fundamentalmente en las articulaciones diartrodiales. Afecta a casi el 1% de la población adulta mundial, es más frecuente en mujeres y puede ocurrir casi a cualquier edad, aunque es más habitual entre los 40 y los 70 años, y su incidencia se incrementa con la edad. Cuando la enfermedad no se diagnostica, o se hace tarde, conduce a un grado muy intenso de pérdida funcional por destrucción y deformidad articular y favorece la muerte prematura al acortar las expectativas de vida, con un incremento en la mortalidad por enfermedad cardiovascular, infección o neoplasias. Tiene un efecto social muy importante en térmi- 68 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:68-87

17 ARTRITIS REUMATOIDE Y TROPISMO INFECCIOSO GARCIA-VIDAL C ET AL nos de costes, discapacidad y pérdida de productividad. La etiología de la AR permanece incierta, aunque una serie de factores genéticos, infecciosos, ambientales y hormonales estarían implicados en una compleja red de interacciones. En los últimos años la adquisición de un mayor conocimiento en los mecanismos celulares y moleculares, junto a la aplicación de la moderna biotecnología, han aportado nueva información acerca de los factores de riesgo hereditarios, de la inmunopatogénesis subyacente y de la heterogeneidad de la enfermedad relacionada con las manifestaciones tanto localizadas como sistémicas. Gracias a todo este nuevo conocimiento se han desarrollado nuevas terapias y nuevas estrategias, dirigidas hacia dianas moleculares específicas, que permiten un control eficaz de formas de la enfermedad muy activas y rápidamente progresivas. Sin embargo, el coste de esta eficacia se paga en ocasiones con el precio de los efectos adversos, muy variados, pero especialmente con la tendencia a favorecer una serie de procesos infecciosos de diferente impacto y consecuencias, lo que hace aún más amplio el concepto de tropismo que enlaza la AR con las enfermedades infecciosas y sus microorganismos patógenos. ETIOPATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Y AGENTES INFECCIOSOS En la etiopatogenia de la AR participan tanto factores genéticos como no genéticos. La contribución genética en la AR se basa en su conocida tendencia de agregación familiar, con una mayor concordancia en gemelos monocigotos que en los dicigotos y por un mayor riesgo (de 1,2 a 10) de padecer la enfermedad en los familiares de primer grado de los pacientes respecto a la población general. Pese a ser uno de los paradigmas de enfermedad inflamatoria crónica autoinmune, el o los antígenos responsables directos de la respuesta inflamatoria no son completamente conocidos. Algunas de las teorías etiopatogénicas de esta enfermedad se basan en modelos animales, y éstos no siempre pueden extrapolarse a la situación que se da en humanos. La observación de agrupamientos geográficos de este trastorno en antiguos esqueletos implica contar con factores ambientales (todavía desconocidos) como causa de la AR en determinados grupos de población. No obstante, en la AR no siempre se establece un antecedente de origen infeccioso claro, el cual podría anticiparse durante años al comienzo de las manifestaciones clínicas. Aunque muchas de las series de AR subrayan la importancia de una causa infecciosa subyacente, no se ha aislado ningún microorganismo, pese a los esfuerzos realizados. Entre los otros factores no genéticos ambientales, aparte de la infección, se incluyen habitualmente el hábito tabáquico, la masa corporal y el antecedente de transfusiones. Todos estos factores podrían estar conectados con una serie de procesos moleculares relacionados con el azar que desembocarían en mutaciones somáticas de genes, reordenamiento de genes de inmunoglobulinas y del receptor del linfocito T, o selección de subpoblaciones de linfocitos T, entre otros. Se ha sugerido que la interacción de múltiples factores en un huésped inmunogenéticamente predispuesto sería la causa del inicio de la sinovitis poliarticular y, una vez comenzado, el proceso podría llegar a autoperpetuarse por sí mismo. En esa línea se ha especulado que los factores infecciosos exógenos podrían actuar como desencadenantes directos de la inflamación articular, mientras que los factores genéticos modularían la expresión de la enfermedad en relación con su gravedad o cronicidad. El hecho de que la incidencia de AR se haya visto disminuir en áreas concretas constituiría un fenómeno sugestivo también de la implicación de una influencia ambiental 1,2. Posible papel de la infección Aunque ciertos factores de riesgo, por ejemplo ser mujer o tener los epítopos de susceptibilidad, son importantes, no son suficientes para el desarrollo de la AR. Para desencadenar su inicio son necesarios varios elementos adicionales aún no bien establecidos. Entre los factores ambientales, la infección siempre ha mantenido un peso específico considerable. La implicación de distintos microorganismos en la génesis de algunas artritis humanas y en modelos animales ha provocado la hipótesis del origen infeccioso de la AR. Sin embargo, en muchos de los casos no se registra un claro antecedente infeccioso y, además, la búsqueda de estos microorganismos en largas series de pacientes con AR ha presentado un balance infructuoso o resultados inconsistentes, y las evidencias de esta asociación son meramente circunstanciales 3-5. Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

18 ARTRITIS REUMATOIDE Y TROPISMO INFECCIOSO Infección bacteriana Los resultados de los estudios que han intentado implicar bacterias vivas en el desarrollo de la AR son insuficientes para demostrar la causalidad. Sin embargo, Deighton et al 6 han podido relacionar la presencia de anticuerpos específicos frente a Proteus mirabilis con valores elevados de proteína C reactiva en esta población, sugiriendo un posible rol en la patogenia de la inflamación. Infección por especies de micoplasmas La infección por especies del género Mycoplasma ha sido propuesta como un posible desencadenante de AR, aunque los intentos para cultivar o detectar ADN de estos microorganismos en muestras de líquido sinovial utilizando técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han obtenido resultados contradictorios 7-9. Virus Los estudios que han evaluado los virus como posibles factores etiológicos entre los pacientes con AR han ofrecido resultados más rentables que los efectuados con bacterias. Por ejemplo, en muestras de tejido sinovial se han detectado antígenos del virus de la rubéola y secuencias de nucleótidos de adenovirus. También los linfocitos de varios pacientes han sido activados fácilmente por antígenos de citomegalovirus 10. Aunque, sin duda, las investigaciones que han permitido construir las mejores hipótesis entre los factores etiológicos y la patogénesis de la enfermedad han sido las que valoran la reacción cruzada de diferentes antígenos con proteínas endógenas, como se aprecia en los siguientes comentarios de algunos virus. Virus de Epstein-Barr (VEB). Esta relación ya fue planteada con el hallazgo en 1975 de un anticuerpo en el suero de pacientes con AR que reaccionaba con un antígeno nuclear del VEB Otros datos adicionales que apoyarían esta relación podrían ser los siguientes: a) El receptor del VEB sobre los linfocitos B es el receptor del complemento tipo 2; b) el VEB es un activador policlonal de los linfocitos B, incluyendo los que expresan el factor reumatoide; c) existe una supresión defectuosa de las células B infectadas por las células T específicas del VEB; d) los pacientes con AR poseen una respuesta inmune celular y humoral incrementada frente a antígenos del VEB, Brucella ovis y Lactobacillus lactis que contienen la secuencia QKRAA, la cual es la misma que se encuentra en el alelo HLA-DR asociado con la AR 13 ; e) la membrana sinovial de los pacientes con AR almacena ARN del VEB en mayor número de ocasiones cuando se compara con la de los pacientes con artritis no reumatoide 14, aunque este punto presenta alguna controversia puesto que otros autores no han encontrado evidencia de ARN del VEB en células de la sinovial de enfermos con AR, excepto en linfocitos B atípicos 15, y f) los pacientes con AR pueden tener una carga viral del VEB alta, como se determinó en un estudio de 84 pacientes con AR, comparados con 69 controles sanos y con 22 con otras enfermedades reumáticas 16. La carga viral de ADN del VEB se incrementó en casi 10 veces en pacientes con AR, permaneció estable en el tiempo y no estuvo influida por el tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Una pequeña proporción de linfocitos T de sangre periférica de pacientes con AR fueron estimulados por la glucoproteína 110 del VEB, y esta reactividad fue inversamente proporcional a la velocidad de sedimentación globular (VSG) 17. Parvovirus. Los datos sobre el papel de los parvovirus humanos en la AR son más controvertidos. En un estudio se detectó ADN de parvovirus B19 humano en el tejido sinovial de 30 de 39 pacientes japoneses con AR, y sólo en unos pocos con osteoartrosis o artritis traumática 18. Además, el antígeno VP-1 del parvovirus B19 se halló en todas las sinoviales estudiadas (27 de 27), frente a ninguna de la sinovial de los casos con artrosis o traumatismo. Por el contrario, las muestras de membrana y de líquido sinovial de 30 pacientes italianos con AR y muestras similares de 24 pacientes con artrosis no mostraron un incremento significativo de la prevalencia de ADN viral 19. La sinovial de los pacientes con AR y de los controles con artrosis fueron positivas para secuencias de ADN viral en el 37 y el 50%, respectivamente; el ADN viral estuvo presente en el líquido sinovial del 33 y del 21%. Retrovirus. Existe un interés cada vez mayor por el papel de los retrovirus tanto como causa como factor amplificador de la AR, puesto que estos agentes aportan todos los mecanismos requeridos para generar una sinovitis inflamatoria y prolifera- 70 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:68-87

19 ARTRITIS REUMATOIDE Y TROPISMO INFECCIOSO GARCIA-VIDAL C ET AL tiva crónica. Un retrovirus podría impulsar una AR mediante la activación eventual de los linfocitos T y de las células sinoviales simultáneamente, y quizás con la contribución de los superantígenos derivados de sus propias proteínas. El virus linfotropo T humano tipo I (HTLV-I), agente etiológico causante del linfoma/leucemia de células T del adulto, se ha asociado ocasionalmente con una artropatía inflamatoria en Japón 20. Por ejemplo, las mujeres con AR de la ciudad de Nagasaki tienen una seroprevalencia del HTLV-I 5 veces más alta que los controles 21. Pero ninguno de los datos sugiere que este virus sea su causa, y es más probable que el HTLV-I sea otro de los factores predisponentes, aumentando la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) por las células sinoviales y el sistema monocito-macrófago 22. El ADN proviral del retrovirus humano 5 se ha detectado también en el tejido sinovial de pacientes con AR, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes 23. El papel exacto de estos retrovirus en la AR, así como en otros procesos, es aún incierto. Por todo lo expuesto, en la actualidad se acepta que si bien en algunos casos puede ocurrir que una infección favorezca una alteración inmunológica capaz de iniciar la AR, no se dispone de datos objetivos definitivos que establezcan una etiología infecciosa como factor principal en el origen de la AR, y parte de su influencia podría estar mediada en forma de superantígenos, como se comenta a continuación. Superantígenos y proteínas del shock caliente Habitualmente, un antígeno específico presentado en el contexto de los antígenos celulares de superficie del sistema HLA-II suele activar una de cada células T. Sin embargo, existen unas moléculas, llamadas superantígenos, que pueden activar múltiples clones de células T (una de cada 10 células) a través de procesos en gran parte independientes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Como ejemplos de superantígenos están las toxinas estafilocócicas y estreptocócicas y las denominadas proteínas del shock caliente (HSP). Estas últimas son proteínas intracelulares inducidas por estímulos ambientales como el calor, las partículas infecciosas y el estrés oxidativo, y se encuentran muy conservadas entre diferentes especies. Las HSP parecen tener una función intracelular de estabilización de la estructura molecular y de la función de otras proteínas, y actúan a modo de chaperonas. El mayor conocimiento de las HSP ha permitido relacionar en algunos aspectos la AR y la infección. Inicialmente se descubrió que un componente de Mycobacterium tuberculosis usado para producir una artritis adyuvante en ratas era una HSP de 65 kd 24. Posteriormente, 2 hechos indirectos han apoyado esta asociación: a) la proteína de 65 kd activa los linfocitos de pacientes con AR 25, y b) los anticuerpos frente a la HSP humana son producidos por linfocitos B del tejido sinovial reumatoide transformados por el VEB 26. La hipótesis más plausible, que implica a las HSP como factores causales, es la de que estas proteínas comparten determinantes antigénicos con otras proteínas del huésped, por lo que pueden dar lugar al desarrollo de anticuerpos con reacción cruzada capaces de inducir una respuesta autoinmune (por mimetismo molecular). Como ejemplo, 2 proteínas que comparten el epítopo de susceptibilidad (QKRAA) sobre HLA-DRB1*0404 son la glucoproteína 110 del VEB y la dnaj de Escherichia coli. Esta última molécula es una HSP fuertemente antigénica. Los anticuerpos específicos frente a dnaj reaccionan cruzadamente con células DRB1*0401 (Dw4), pero no con las que expresan otros alelos 27. Por reacción cruzada, algunos individuos con HLA- DR4, en los cuales las células T se desvían hacia el epítopo QKRAA a causa de una selección positiva, pueden desarrollar una respuesta autoinmune sistémica mediante producción de anticuerpos con alta afinidad contra QKRAA. Estos anticuerpos podrían conducir hacia la autoperpetuación de la sinovitis. Otras células que expresan HLA-DR4 podrían no tener una población celular T periférica desviada hacia QKRAA y, por tanto, no desencadenarían una respuesta inmune suficiente para generar sinovitis 28. No se conoce por qué la respuesta inmune primaria en la AR se centra dentro de la sinovial. INFECCIONES EN LA ARTRITIS REUMATOIDE PER SE La relación entre los pacientes con AR y el desarrollo de infecciones durante la evolución de la enfermedad presenta cada vez más interesantes puntos Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:

20 ARTRITIS REUMATOIDE Y TROPISMO INFECCIOSO de controversia. Dos estudios clásicos ponen en duda que los pacientes con AR tengan mayor incidencia de infección que otras poblaciones. En 1987, Vandenbroucke et al 29 no hallaron diferencias entre la incidencia de infección genitourinaria y pulmonar en mujeres posmenopáusicas con AR y en pacientes con artrosis y enfermedades del tejido conectivo. En la misma línea, un año después, Van Albada-Kuipers et al 30 tampoco pudieron demostrar diferencias significativas en la incidencia de infecciones entre 448 pacientes con AR y 185 con artrosis y enfermedades del tejido conectivo. Sin embargo, otros trabajos clásicos, realizados antes del uso de corticosteroides, presentaban resultados contrarios 31. Más tarde, Wolfe et al 32 describieron una incidencia de infección considerablemente más alta en los pacientes con AR que en pacientes control de la misma edad y sexo (6,2 veces superior). También Doran et al 33 obtuvieron resultados en la misma línea. Ellos estudiaron una cohorte de pacientes de Minnesota que comparaba 602 enfermos con AR y 609 controles de la misma edad, sexo y número de ingresos hospitalarios. Se describió un aumento del riesgo de padecer infección asociado a la AR de 1,70 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,42-2,03) y 1,59 (IC del 95%, 1,28-1,97) en las infecciones que precisaron hospitalización. La artritis séptica, la osteomielitis y la infección de piel y de partes blandas fueron las infecciones más frecuentes en los pacientes con AR. Las diferencias halladas en estos estudios son resultado de los diferentes métodos aplicados en cada uno de ellos, en concreto en la selección de los pacientes del grupo control. En los 2 primeros estudios los pacientes control tenían artrosis o enfermedades del tejido conectivo y, por tanto, son una muestra sesgada de la población general. Estos pacientes podrían por sí mismos tener factores favorecedores de infección. Además, el seguimiento de los pacientes era muy corto. En conjunto, el análisis de los resultados sugiere que la población con AR tiene una tasa de infección superior a la de la población sin AR de su misma edad y sexo. Qué incidencia de infecciones, pues, debe esperarse en los pacientes con AR? En unos datos descritos por Hernández-Cruz et al 34, la incidencia de infección se situó en 17 nuevas infecciones por cada 100 pacientes/año de seguimiento. Un estudio posterior mostró que 3,1 de cada 100 pacientes con AR-año precisarían ingreso hospitalario como con- secuencia de estas infecciones 35. Más recientemente, en la cohorte de Minnesota que analizó pacientes desde el año 1955 hasta 1994, la incidencia de infecciones confirmadas se cifró en 19,64/100 pacientes-año, mientras que la necesidad de ingreso fue de 9,57/100 pacientes-año 33. Factores de riesgo de infección Las alteraciones de base en el sistema inmunitario, la presencia de comorbilidad, la gravedad de la AR, las alteraciones debidas a procedimientos instrumentales, a hospitalizaciones, a cirugía y a artroplastias y, sobre todo, el uso de medicaciones inmunosupresores son factores relacionados con el aumento de incidencia de infecciones en estos pacientes. Como se ha comentado anteriormente, la patogénesis de la AR no está bien establecida, pero se conoce que desde las fases iniciales de la enfermedad existe una alteración en la homeostasis de las células T. Esta disfunción no sólo se manifiesta como una hiperproducción de células T a nivel articular, sino también como una depleción de los linfocitos T circulantes 36 y una alteración en su dinámica 37. Aunque no existen estudios definitivos al respecto, estas alteraciones en la inmunidad celular, que se manifiestan sobre todo ante nuevos estímulos, podrían justificar una respuesta alterada ante la infección. A su vez, también se han descrito alteraciones en la inmunidad humoral que incluyen una pérdida de tolerancia de los linfocitos B, con la consecuente e inapropiada producción de autoanticuerpos 38. Las relaciones entre la inmunopatogénesis de la AR y el aumento de riesgo de infección deberán ser exploradas en los próximos años. Los pacientes con AR presentan con frecuencia comorbilidades 39,40. La diabetes mellitus, el alcoholismo, la leucopenia y la enfermedad pulmonar crónica no son infrecuentes, y su relación con la infección está ampliamente documentada en la literatura. Un estudio de Doran et al 39 que analiza los factores de riesgo de infección en los pacientes con AR describe que el riesgo relativo de tener infección en esta población aumenta a 1,60, 1,67, 1,91 y 1,84, respectivamente, ante la presencia de cada una de las citadas comorbilidades. La gravedad de la AR medida por la presencia de factor reumatoide positivo, nódulos reumatoides, 72 Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:68-87