Título: CANDIDEMIA DE BRECHA POR CANDIDA PARAPSILOSIS. Autores: Sandra Rodríguez Rodríguez, Verónica Temprado Moreno, Miguel

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1 Título: CANDIDEMIA DE BRECHA POR CANDIDA PARAPSILOSIS Autores: Sandra Rodríguez Rodríguez, Verónica Temprado Moreno, Miguel Marcos, Hugo Guillermo Ternavasio de la Vega, Silvio Ragozzino. Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico de Salamanca Resumen La candidemia es una infección de origen predominantemente nosocomial, cuya incidencia ha aumentado significativamente en las últimas décadas. En ocasiones, la candidemia puede acontecer en el seno de un tratamiento antifúngico, ya sea profiláctico o empírico. Esta situación se define como candidemia de brecha y se asocia con una mayor gravedad clínica y con un mayor riesgo de enfermedad diseminada. Se expone el caso de un paciente anciano y cardiópata, con una hospitalización reciente por una intervención quirúrgica digestiva. En el postoperatorio, complicado con una infección intraabdominal, recibe múltiples líneas de tratamiento antibiótico y soporte nutricional con preparados parenterales. Posteriormente reingresa en medicina interna en situación de shock séptico iniciándose tratamiento antibiótico y antifúngico. Al 6º día de estancia, presenta nuevo pico febril con aislamiento de Candida parapsilosis en hemocultivos y punta de catéter. Se modifica tratamiento antifúngico, sin embargo la evolución es tórpida con deterioro clínico progresivo hasta el fallecimiento en el contexto de una posible endocarditis.

2 Introducción La incidencia de la candidemia ha aumentado notablemente en las últimas décadas, debido a la supervivencia prolongada de pacientes con enfermedades graves, a la expansión de las indicaciones quirúrgicas y al aumento de su agresividad, a la utilización cada vez más frecuente de procedimientos diagnóstico-terapéuticos invasivos y al empleo generalizado de antibioterapia de amplio espectro. La expresión clínica de la candidemia es muy variable: oscila desde síntomas leves hasta una situación de shock séptico y provoca una carga de morbilidad y mortalidad notable sobre todo en los pacientes hospitalizados. Una de las complicaciones más graves de la candidemia es la endocarditis, poco frecuente pero con una elevada mortalidad. La presencia de dispositivos intravasculares y/o de válvulas protésicas, el antecedente de cirugía cardiovascular, la adicción a drogas por vía parenteral, así como la candidemia persistente, son factores de riesgo bien conocidos para el desarrollo de endocarditis por hongos. En ocasiones, puede resultar difícil plantear la sospecha y llegar al diagnóstico. En los últimos años se han registrado grandes avances en la terapéutica antifúngica: en especial el desarrollo y la comercialización de las equinocandinas ha supuesto un cambio paradigmático en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Las candinas tienen actividad fungicida, mínimas interacciones farmacológicas y excelente tolerabilidad: actualmente se consideran el tratamiento de elección de la candidemia, sobre todo en el paciente grave y en caso de exposición previa a azoles 1,2. Sin embargo, la concentración mínima inhibitoria (CMI) frente a C. parapsilosis es más alta y existe controversia sobre la eficacia de las candinas en las infecciones invasivas provocadas por esta especie. Hay varias

3 evidencias en literatura de un aumento de la prevalencia de C. parapsilosis asociado al empleo de las candinas. Presentamos el caso de un paciente anciano y pluripatológico que desarrolla una candidemia de brecha en curso de tratamiento con anidulafungina, probablemente en el contexto de una endocarditis fúngica. Comunicación Varón de 78 años, ex-fumador desde hace 5 años (índice paquetes-año 50) y bebedor de 3 unidades de bebida estándar al día, hipertenso y diabético de larga evolución, con antecedentes de cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección deprimida (clase funcional III de la NYHA), portador de marcapasos VVI por bloqueo auriculoventricular completo, broncopatía crónica, insuficiencia renal crónica estadio III por nefroangioesclerosis y nefropatía diabética. Dos meses antes el paciente había sido intervenido de carcinoma ductal infiltrante con estenosis del colédoco intrapancreático. En los cultivos perioperatorios del líquido biliar se aisló Escherichia coli y Enterobacter cloacae. Durante el postoperatorio presentó múltiples complicaciones, entre las cuales la infección de la herida quirúrgica con desarrollo de un absceso intraabdominal. Requirió estancia prolongada en la Unidad de Cuidados Intensivos donde recibió múltiples líneas de tratamiento antibiótico y soporte nutricional parenteral. La evolución fue favorable sin necesidad de drenaje del foco infeccioso. Tres semanas tras el alta, acudió nuevamente a Urgencias por deterioro del estado general, acompañado de dolor abdominal difuso. En la exploración física destacaba taquipnea e hipotensión, ingurgitación yugular a 45º y edema hasta raíz de miembros, murmullo vesicular abolido en base izquierda, abdomen doloroso con signos de

4 peritonismo y ruidos hidroéreos ausentes. En la analítica destacaba empeoramiento de la función renal, coagulopatía, leucocitosis con elevación importante de los marcadores inflamatorios y del lactato. Fue valorado por Cirugía desestimándose actitud quirúrgica urgente y se realizó un TAC abdominal en el que se observó escasa cantidad de líquido libre perihepático, sin colecciones definidas. Con el diagnóstico de shock séptico de probable origen abdominal, se canalizó una vía venosa central (femoral), se inició resucitación con cristaloides y soporte vasoactivo con dopamina y se instauró un tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro con imipenen y linezolid. Dado el elevado Candida score 3 (sepsis grave, cirugía previa, nutrición parenteral: 4 puntos) y la situación de shock séptico se decidió añadir empíricamente tratamiento antifúngico con anidulafungina. Tras una mejoría progresiva inicial, el sexto día de hospitalización tuvo un nuevo pico febril. Se extrajeron hemocultivos y se decidió retirada del catéter femoral. Posteriormente, tanto en los hemocultivos como en el cultivo de la punta del catéter, se aisló C. parapsilosis con sensibilidad in vitro a todos los antifúngicos testados. Se solicitó valoración oftalmológica, visualizándose en el fondo de ojo 2 focos vítreos blanquecinos yuxtapapilares compatibles con endoftalmitis por Candida. Con estos hallazgos, debido a la escasa penetración de las candinas en el tejido ocular, así como a la sospecha de eficacia reducida de anidulafungina frente a C. parapsilosis, se decidió cambiar la cobertura antifúngica y se pautó fluconazol. La evolución posterior fue tórpida: el paciente empezó a manifestar deterioro respiratorio progresivo con datos de insuficiencia cardiaca biventricular refractaria al tratamiento diurético. En los controles radiológicos se observó patrón compatible con edema agudo de

5 pulmón. Se intensificó tratamiento depletivo y se inició ventilación mecánica no invasiva en modalidad CPAP, sin embargo el paciente falleció a las pocas horas. Aunque no se haya llegado a demostrar ecográficamente, el contexto clínico y la evolución con el desarrollo de una candidemia de brecha, de metástasis sépticas oculares e insuficiencia cardiaca refractaria a las medidas instauradas, sugieren la posibilidad concreta de una endocarditis fúngica. Discusión Se trata de un paciente anciano y pluripatológico con una neoplasia localmente avanzada y con mal pronóstico, que, sin embargo, es sometido a una intervención quirúrgica agresiva. La evolución posterior y el desenlace final se prestan a dos posibles interpretaciones: por un lado, es posible que el tratamiento empírico con anidulafungina haya favorecido la colonización mucocutánea por C. parapsilosis, con posterior invasión del torrente hemático a través del catéter femoral. Es bien conocido que los catéteres femorales están relacionados con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas. Además, los pliegues inguinales en un paciente séptico, encamado y con antibioterapia de amplio espectro, son el caldo de cultivo ideal para las levaduras. Por otro lado, la presencia de metástasis sépticas sugiere la existencia de un proceso infeccioso persistente y de larga evolución: nos parece más probable, por tanto, que el paciente hubiese desarrollado una infección invasiva por Candida durante el postoperatorio, pasada desapercibida. La persistencia de la infección podría ser la causa del shock séptico que ocasiona el reingreso. La conocida capacidad de C. parapsilosis de formar biopelículas a nivel de dispositivos intravasculares podría haber permitido la localización secundaria del microorganismo a nivel del cable del marcapasos o de las superficies

6 valvulares. La presencia de un foco endovascular justificaría el desarrollo de una candidemia de brecha durante el tratamiento con anidulafungina. La candidemia de brecha es la que se produce al menos cinco días tras haber iniciado un tratamiento antifúngico. Los principales factores de riesgo descritos en literatura son la estancia en unidades de cuidados intensivos, la terapia corticoidea, la neutropenia mantenida y la exposición prolongada a antibióticos 4. Desde la introducción de las candinas en la práctica clínica, se han reportado varios casos de candidemia de brecha por C. parapsilosis durante el tratamiento con esta clase de antifúngicos. La causa de este fenómeno va buscada en la debatida susceptibilidad disminuida de C. parapsilosis a las equinocandinas. Aunque varios estudios demuestran que no hay impacto sobre la supervivencia, es un hecho que la CMI de las candinas frente a C. parapsilosis es más alta respecto a las otras especies de Candida, así como que la exposición a las candinas modifica la distribución de las especies de Candida, aumentando la prevalencia de C. parapsilosis 5. En todo caso, la candidemia de brecha se asocia con una mayor gravedad clínica de la candidemia y con un mayor riesgo de localizaciones secundarias y de infección diseminada. La complicación más temible es sin lugar a duda la endocarditis, que debe de ser sospechada sobre todo en pacientes con valvulopatía reumática, con prótesis valvulares u otros dispositivos intravasculares o con cirugía cardiaca reciente. Es poco común, presentándose en alrededor del 4% de los pacientes candidémicos, sin embargo se asocia con una elevada mortalidad 6. Más del 70% de los casos están producidos por C. albicans o C. parapsilosis. La endocarditis fúngica se asocia con mayor frecuencia a fenómenos embólicos, debido al mayor tamaño de las

7 vegetaciones. El diagnóstico no es sencillo ya que en la mayoría de los casos los signos clásicos de la endocarditis están ausentes 7. Por esta razón, algunos autores, han recientemente propuesto la realización sistemática del ecocardiograma a los pacientes candidémicos, apoyándose en los resultados de un estudio prospectivo llevado a cabo en una cohorte de 263 candidemias 8. Conclusiones El caso presentado es paradigmático de la expansión de las indicaciones quirúrgicas y de los procedimientos invasivos entre los enfermos añosos y pluripatológicos, con el consiguiente aumento de algunas complicaciones infecciosas emergentes, como la candidemia. La candidemia de brecha es la que se desarrolla durante un tratamiento antifúngico y debe alertar sobre la posibilidad de infección diseminada. La candidemia de brecha por C. parapsilosis en el seno de terapia con candinas es un fenómeno emergente, descrito cada vez con mayor frecuencia. La endocarditis es una complicación infrecuente pero grave de la candidemia, por lo tanto hay que plantear la realización de un estudio ecocardiográfico, especialmente en presencia de factores de riesgo.

8 Bibliografía 1. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18 Suppl 7: Pappas PG, Kauffman CA, AndesDR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Disease 2016: León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system ("Candida score") for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med Mar;34(3): Uzun O, Ascioglu S, Anaissie EJ, et al. Risk Factors and Predictors of Outcome in Patients with Cancer and Breakthrough Candidemia. Clinical Infectious Diseases 2001; 32: Lortholary O, Renaudat C, Sitbon K, et al. Worrisome trends in incidence and mortality of candidemia in intensive care units. Intensive Care Med Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, et al. Fungal endocarditis: evidence in the world literature, Clin Infect Dis. 2001; 32: Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, et al. Fungal endocarditis: analysis of 24 cases and review of the literature. Medicine. 1975; 54: Fernández-Cruz A, Cruz Menárguez M, Muñoz P, et al. The search for endocarditis in patients with candidemia: a systematic recommendation for echocardiography. A prospective cohort. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015; 34: