11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/46 (06.01) A61P 2/ (06.01) A61K 9/68 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composición farmacéutica a base de cocaetileno y su utilización para el tratamiento de la dependencia de las sustancias psicoactivas. Prioridad: FR Titular/es: Debussy Holding S.A. 16, boulevard Emmanuel Servais 23 Luxembourg, LU 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Lowenstein, William; Sanchez, Mario; Lepere-Prevot, Bénédicte y De Rothschild, Benjamin 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica a base de cocaetileno y su utilización para el tratamiento de la dependencia de las sustancias psicoactivas. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene cocaetileno como ingrediente activo así como a su utilización para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas. Existen numerosas sustancias psicoactivas tales como el alcohol, las anfetaminas, la cocaína, el éxtasis, los derivados opiáceos como el opio o la heroína, el LSD, el tabaco o el cannabis que además de sus efectos nefastos en el organismo provocan fuertes dependencias en los consumidores de estas sustancias. Estas sustancias inducen unas modificaciones a varios niveles del sistema nervioso central y en particular a nivel del conjunto de los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y noradrenérgico. Es sabido que los desequilibrios - tanto el aumento como la reducción - de estos sistemas son, por otra parte, la base de evoluciones patológicas como la esquizofrenia, los procesos depresivos o maníaco depresivos y probablemente implicados en la producción de fenomenologías alucinatorias. El abuso de las sustancias psicoactivas mencionadas anteriormente interviene y produce unos momentos denominados fecundos o productivos en las patologías mencionadas anteriormente. En el campo de las adicciones, salvo la atención a los pacientes dependientes de los opiáceos mediante tratamientos denominados de mantenimiento con metadona y buprenorfina, no existe por ahora ningún tratamiento agonista específico. Se han seguido numerosas pistas terapéuticas tales como la acción agonista-antagonista de los receptores dopaninérgicos o la acción sobre el sistema serotoninérgico. Además, para el cuidado de los pacientes dependientes de la cocaína, se ha previsto la utilización de anticuerpos anticocaína o de una vacuna anticocaína. De todas formas no existe ningún tratamiento agonista específico para tratar la dependencia de la cocaína. Resulta entonces importante evidenciar un compuesto activo que permita actuar como agonista con respecto a la acción de la cocaína, es decir que actúe sobre las mismas estructuras y en el mismo sentido y preparar las composiciones farmacéuticas que contengan este compuesto como agente activo para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas. El cocaetileno se une al transportador de la dopamina, de esta forma bloquea la recaptura de la dopamina y por lo tanto provoca una elevación del nivel de la dopamina en las estructuras del sistema nervioso central y en particular el sistema dopaminérgico a nivel del núcleo Accumbens. La solicitud de patente internacional WO 99/6747 describe unas composiciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento de la dependencia de la heroína, los narcóticos, la cocaína, las anfetaminas y la marihuana, que contienen como ingredientes activos dos componentes neurolépticos utilizados simultáneamente: AMPT (alfametilparatirosina) y el Haldoperidol, que es un compuesto de la serie de las butirofenonas. El Haldoperidol actúa como antagonista de los receptores dopaminérgicos postsinápticos y el AMPT actúa como regulador negativo del receptor de la dopamina. La solicitud de patente WO 97/4290 describe un método de tratamiento de la dependencia de la cocaína y de las anfetaminas mediante la utilización de un compuesto derivado del benzomorfano. Se conocen también los resultados de las investigaciones realizadas sobre los efectos similares entre la cocaína y el cocaetileno (BRADBERRY CHARLES W ET AL: Rapid induction of behavioral and neurochemical tolerance to cocaethylene, a model compound for agonist therapy of cocaine dépendance. PSYCHOPHARMACOLOGT, vol 146, nº 1, 1999, páginas 87-92, XP ISSN: ). También es conocido el tratamiento de la artritis con benzoilecgonina (US-A ) o también la importancia del conocimiento de la selectividad del ligando en caso de tratamiento de sustitución de la cocaína (CARROLL, F. IVY ET AL: Cocaine and 3 beta, -(4 -Substituted phenyl)tropane-2.beta.-carboxylic Acid Ester and Amide Analogs. New High-Affinity and Selective Compounds for the Dopamine Transporter J.MED.CHEM. (199), 38(2), , XP ). Finalmente el documento SCHUELKE, GUY S. ET AL.: Cocaine analgesia: an in vivo structure-activity study PHARMACOL., BIOCHEM. BEHAV. (1996), 3(1), 133-, XP se interesa en la formulación posible de un tratamiento puntual de la intoxicación en caso de abuso de la cocaína. Ninguna de estas técnicas anteriores describe ningún tratamiento en continuo mediante la inyección de cocaetileno por parte del paciente. Los solicitantes han descubierto de manera inesperada que el cocaetileno o éster etílico de la benzoilecgonina podía ser utilizado como sustancia activa en una composición farmacéutica, en particular para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas. 2

3 La presente invención se refiere a la administración, como agente terapéutico, al hombre, en una forma galénica aceptable de goma de mascar, de cocaetileno o de éster etílico de la benzoilecgonina. La presente invención tiene así por objeto una composición farmacéutica y un medicamento que contiene como agente activo el éster etílico de la benzoilecgonina así como sus utilizaciones para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas. La presente invención tiene por objeto principal una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, el éster de la benzoilecgonina en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un medio farmacéuticamente aceptable caracterizado porque está en forma de goma de mascar. La composición farmacéutica puede contener de 0,1 a 0%, y preferentemente de 0, a % de éster etílico de la benzoilecgonina respecto al peso total de la composición. El éster etílico de la benzoilecgonina se puede presentar en forma de base libre o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables generalmente utilizadas en farmacia. Las sales farmacéuticamente aceptables son seleccionadas por ejemplo, de entre las sales de ácidos minerales u orgánicas tales como clorhidrato, bromohidrato, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metasulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato, entre las sales de aminoácidos tales como la arginina, la lisina, la omitina, el ácido aspártico y el ácido glutámico, o entre las catiorresinas carboxilato o sulfonato. La catiorresina es una resina intercambiadora de iones capaz de unir iones cargados positivamente (cationes). Se puede utilizar, además de la catiorresina, cualquier otro compuesto que permite un desprendimiento lento del cocaetileno en el organismo del paciente. El éster etílico de la benzoilecgonina puede por lo tanto encontrarse por ejemplo en forma de catiorresina carboxilato. La composición farmacéutica puede además contener unos excipientes tales como la lactosa, la sucrosa, el D- mannitol, la celulosa cristalina, el almidón o cualquier otro tipo de excipientes generalmente utilizados en farmacia y unos adyuvantes farmacéuticamente aceptables tales como unos agentes humectantes, isotonizantes, emulgentes, dispersantes, estabilizantes, solventes, ligantes, aromatizantes, plastificantes, antioxidantes, sustancias de masticación, colorantes, conservantes, tampones, edulcorantes, o cualquier otro tipo de adyuvantes utilizados generalmente en farmacia. Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las clásicamente utilizadas en el campo considerado. Obviamente, el experto en la materia procurará en seleccionar el o los eventuales compuestos que se van a añadir a la composición según la invención, de tal manera que las propiedades ventajosas asociadas intrínsecamente a la composición de acuerdo con la invención no sean, o no sean sustancialmente, alteradas por la adición prevista. La presente invención tiene también por objeto un medicamento para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas que comprende como ingrediente activo el éster etílico de la benzoilecgonina en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un medio farmacéuticamente aceptable. El medicamento puede ser utilizado para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas y en particular la cocaína, el alcohol, las anfetaminas, el éxtasis, la heroína, la morfina, el LSD, el cannabis, el tabaco y los narcóticos. La dosis cotidiana de medicamento que se debe administrar es variable dependiendo del nivel de dependencia, del método de administración y del peso del paciente. De esta forma la dosis unitaria administrada al hombre está comprendida entre 2 y 00 miligramos y preferentemente entre y 00 miligramos por unidad de toma. Se pueden administrar entre 1 y tomas al día. Según un modo preferido de la invención, el medicamento puede ser utilizado para tratar la dependencia de la cocaína. El medicamento puede ser asimismo utilizado para tratar las afecciones concomitantes al uso de sustancias psicoactivas, en el cuadro de momentos fecundos o productivos de las patologías como la esquizofrenia, la psicosis maníacodepresiva, la paranoia o los fenómenos alucinatorios. Por otra parte puede ser combinado con los inhibidores de los receptores de la dopamina y/o con los inhibidores de la recaptura de la serotonina, en asociación con unos derivados opiáceos utilizados en terapéutica o cualquier otro tratamiento regulador tímico. La presente invención tiene también por objeto la utilización del cocaetileno para la preparación de un medicamento en forma de goma de mascar para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas y más particularmente para tratar la dependencia de la cocaína, del alcohol, de las anfetaminas, del éxtasis, de la heroína, de la morfina, del LSD, del cannabis, del tabaco o de los narcóticos o todavía más preferentemente para tratar la dependencia de la cocaína. 3

4 El cocaetileno puede ser utilizado también en forma de goma de mascar para la preparación de un medicamento para tratar las afecciones mentales concomitantes al uso de sustancias psicoactivas en el cuadro de la esquizofrenia, de la psicosis maníaco-depresiva, de la paranoia y en otras psicosis de forma alucinatoria. Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo de la invención. Ejemplos de formulaciones que contienen cocaetileno Ejemplo 1 Goma de mascar medicamentosa La goma Dreyco está compuesta por: - sustancias sintéticas de masticación: copolímero de isobutileno e isopropeno, cera derivada del petróleo, acetato de polivinilo, polietileno, poliisobutileno. - plastificantes: ésteres glicéricos de colofano, ésteres glicéricos de colofano polimerizados, aceites vegetales hidrogenados, monoestearato de glicerol - sustancias insolubles en el agua: carbonato de calcio. - antioxidantes: butilhidroxitolueno

5 REIVINDICACIONES Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, el éster etílico de la benzoilecgonina en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un medio farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque está en forma de goma de mascar. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene de 0,1 a 0% en peso de éster etílico de la benzoilecgonina respecto al peso total de la composición. 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene de 0, a % en peso de éster etílico de la benzoilecgonina respecto al peso total de la composición. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionada de entre las sales de ácidos minerales u orgánicos tales como clorhidrato, bromohidrato, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, de entre las sales de aminoácidos y de entre las cartioresinas carboxilato o sulfanato.. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el éster etílico de la benzoilecgonina está en forma de catiorresina carboxilato. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, caracterizada porque contiene unos excipientes y unos adyuvantes farmacéuticamente aceptables. 7. Medicamento para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas, que comprende como ingrediente activo el éster etílico de la benzoilecgonina en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un medio farmacéuticamente aceptable, administrado en forma de goma de mascar. 8. Medicamento según la reivindicación 7 para tratar la dependencia de la cocaína, del alcohol, de las anfetaminas, del éxtasis, de la heroína, de la morfina, del LSD, del cannabis, del tabaco o de los narcóticos. 9. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8, para tratar la dependencia de la cocaína Medicamento para tratar las afecciones mentales concomitantes al uso de sustancias psicoactivas en el cuadro de las patologías tales como la esquizofrenia, la psicosis maníaco-depresiva y los fenómenos alucinatorios, que comprende como ingrediente activo el éster etílico de la benzoilecgonina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrado en forma de goma de mascar. 11. Utilización del éster etílico de la benzoilecgonina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para tratar la dependencia de las sustancias psicoactivas administrado en forma de goma de mascar. 12. Utilización según la reivindicación 11, para tratar la dependencia de la cocaína, del alcohol, de las anfetaminas, del éxtasis, de la heroína, de la morfina, del LSD, del cannabis, del tabaco o de los narcóticos. 13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, para tratar la dependencia de la cocaína Utilización del éster etílico de la benzoilecgonina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento administrado en forma de goma de mascar, para tratar las afecciones mentales concomitantes al uso de sustancias psicoactivas en el cuadro de la esquizofrenia, de la psicosis maníaco-depresiva de la paranoia y de otras psicosis en formas alucinatorias. 6