INSULINA GLULISINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS

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1 INSULINA GLULISINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 11/11/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Insulina glulisina Indicación clínica solicitada: amiento del paciente diabético. Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Ricardo A. Vílchez Joya Servicio: Endocrinología Justificación de la solicitud: su rapidez de acción, la versatilidad en los tratamientos, el no tener que modificar el tratamiento habitual del paciente en el hospital de día y en sus encamaciones. Fecha recepción de la solicitud:28/07/08 Petición a título:jefe de servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Insulina glulisina Nombre comercial: Apidra optiset 100UI/ml 5 plumas 3ml, Apidra 100UI/ml Solostar 5 plumas 3mL sol inyectable, Apidra 100UI/ML 1 vial 10ml. Laboratorio: Sanofi-Aventis Grupo terapéutico. Denominación: Insulina y análogos de acción rápida Código ATC: A10 AB06. Vía de administración: vía subcutánea o bomba de perfusión subcutánea continua. Tipo de dispensación: con receta médica. amiento de larga duración Vía de registro: procedimiento centralizado Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Apidra optiset 100UI/ml 5 plumas 3ml Apidra 100UI/ml Solostar 5 plumas 3mL sol inyectable Apidra 100UI/ml 1 vial 10 ml Envase de x Código Coste por unidad PVP Coste por unidad unidades con IVA (1) PVL con IVA ,97/5 31,30/ ,97/5 31,30/ ,32 20, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Es un análogo de la insulina humana recombinante que es equipotente a la insulina humana regular. Tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de acción más corta que la 1

2 insulina humana regular. Su unión al receptor fisiológico de insulina es idéntica, siendo equipotente con la humana en términos moleculares y clínicos. Tiene el mismo perfil biológico de acciones de la insulina y como tal, regula el metabolismo de la glucosa, reduciendo los niveles de la glucemia al estimular la captación periférica de glucosa, en especial por la musculatura esquelética y del tejido adiposo, así como mediante la inhibición de la producción hepática de glucosa. Inhibe, asimismo, la lipólisis en los adipocitos, con un efecto inhibidor de la proteolisis e inductor de la síntesis hepática. La insulina glulisina presenta modificaciones, con respecto a la insulina humana, en la cadena B, en la que se ha sustituido la asparragina por lisina en la posición 3, y la lisina por ácido glutámico en la posición 29. Esto determina una menor capacidad para formar agregados moleculares tras la administración subcutánea, por tanto, tiene un inicio de acción hipoglucemiante más rápido que el de la insulina humana administrada exógenamente. A diferencia de la insulina regular humana y de otros análogos de acción rápida y gracias a su estructura molecular, la insulina glulisina presenta una mayor capacidad de formación de dímeros estables en solución. Por este motivo la insulina glulisina no requiere Zinc, por tanto, presenta una rápida absorción ya que no es necesario el paso de disociación de hexámeros a monómeros. La ausencia de Zn en la formulación de IG podría explicar las diferencias farmacocinéticas y farmacológicas respecto a otros análogos de acción rápida observadas en los estudios clínicos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS: amiento de pacientes adultos con diabetes melllitus. Abril En 2006: Incluye adolescentes y niños a partir de los 6 años. EMEA: Septiembre Las mismas indicaciones clínicas FDA: En 2006, también para niños mayores de 6 años. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La potencia se establece en unidades. Estas unidades son exclusivas de Insulina glulisina y no son las mismas que las UI para expresar la potencia de otros análogos de insulina. Insulina glulisina debe administrarse poco tiempo (0-15 minutos) antes o después de las comidas. Debe utilizarse en regímenes que incluyan una insulina de acción prolongada o intermedia, o un análogo de insulina basal y puede utilizarse con agentes hipoglucémicos orales. La dosis de Insulina glulisina debe ser ajustada de modo individual. Debe administrarse mediante inyección subcutánea o bomba de perfusión continua subcutánea. Debe administrarse subcutánemente en la pared abdominal, muslo o deltoide o por perfusión continua en la pared abdominal. La velocidad de absorción y el comienzo y duración de acción pueden verse afectados por el lugar de inyección, el ejercicio y otras variables. La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción un poco más rápida que en los otros lugares de inyección. Después de la inyección no se debe masajear el lugar de la misma. En ausencia de estudios de compatibilidad, no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con Insulina humana NPH. 4.4 Farmacocinética. En la insulina glulisina la sustitución de la asparraginasa, posición B3, por lisina y de la lisina, posición 29, por ácido glutámico, favorece una absorción más rápida. Absorción y biodisponibilidad.- Los perfiles farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo I y II demostraron que la absorción de insulina glulisina fue alrededor de dos veces más rápida con un pico de concentración aproximadamente dos veces más alto que en la insulina humana regular. La biodisponibilidad absoluta de la insulina glulisina (70%) fue similar en los lugares de inyección, y de baja variabilidad intraindividual. Obesidad.- 2

3 Un estudio en fase I realizado con insulina glulisina, lispro e insulina humana regular, Becker R. H. et al 1., en una población de 18 pacientes obesos no diabéticos demostró que la insulina glulisina mantenía sus propiedades de acción rápida. El tiempo hasta el 20% del total del AUC fue de 114 minutos para glulisina, 121 minutos para lispro y 150 minutos para insulina humana regular y el propio AUC 0-2 horas que representa la actividad reductora de glucosa inicial, fue de 427mg/kg para insulina glulisina, 354mg/kg para lispro y 197mg/kg para humana regular. En otro estudio en fase I, Heise et al 2., con insulina glulisina e insulina lispro en una población no diabética de 80 sujetos, con un amplio rango de índices de masa corporal (18-46 kg/m 2 ) se ha demostrado que la absorción rápida y la exposición total se mantiene generalmente a lo largo de un amplio rango de índices de masa corporal. La media total del AUC de la Velocidad de Perfusión de Glucosa entre 0-1hora fue 102+/- 75mg/kg y 158+/- 100mg/kg con 0,2U/kg y 0,4U/kg de insulina glulisina respectivamente y 83,1+/-72,8mg/kg y 112,3+/-70,8 mg/kg con 0,2 y 0,4U/kg de insulina lispro respectivamente. El inicio de acción fue más rápido para insulina glulisina como lo indica el menor tiempo para alcanzar el 10% de la Velocidad de Perfusión de Glucosa-AUC 0-10h (VPG-t10%), que difiere en tres minutos al comparar ambas insulinas. Para la dosis de 0,2U/Kg, los tiempos fueron de 83+/-26 minutos vs. 87+/-23 minutos para insulina glulisina y lispro respectivamente y para la dosis de 0,4U/kg, 85+/-20 minutos vs. 88+/-18 minutos para insulina glulisina y lispro respectivamente. La eficacia glucodinámica total fue comparable para ambas insulinas y ambas dosis ya que los parámetros VPG AUC 0-10horas y VPGmax fueron similares. La absorción de glulisina fue más rápida que la de insulina lispro. El tiempo hasta el 10% de exposición total a la insulina (INS-t10%) se alcanzó antes, en 5-6 minutos aproximadamente con la insulina glulisina. Para la dosis de 0,2U/kg, INS-t10% fue de 44+/-11 minutos vs. 54+/-12 minutos para insulina glulisina y lispro y para la dosis de 0,4 U/kg, INS-t10% fue de 49+/-14 minutos vs. 54+/-12 minutos para insulina glulisina y lispro. Otro estudio en fase I en 18 pacientes obesos con DM2, Luzio S. et al 3, compara la farmacodinamia y la farmacocinética de insulina glulisina con insulina lispro. La media de las tres excursiones glucémicas máximas fue inferior para la I glulisina que para la lispro aunque no hubo diferencia significativa en los perfiles de glucosa plasmática para ambas insulinas. La INS Cmax tras la administración de la insulina glulisina fue mayor que para la insulina lispro. Para insulina glulisina fue de 115,25µU/ml y para insulina lispro de 96,18 µu/ml. En oposición, Tmax ocurrió 19 minutos más tarde para la insulina glulisina que para la lispro. INS Tmax para glulisina fue de 108,87 minutos y para insulina lispro fue de 89,52 minutos. La velocidad de absorción fue mayor para la insulina glulisina durante los primeros 30 minutos. La diferencia fue de 0,48 microu/min. Para pacientes con espesor de piel mayor de 40mm hubo mayor retirada de glucosa en las dos primeras horas con glulisina. Si el espesor de piel era menor de 40mm, la mayor retirada de glucosa ocurrió con insulina lispro. Distribución y eliminación.- 3

4 La distribución y eliminación de la insulina glusilina y regular después de una administración intravenosa en similar con volúmenes de distribución de 13 y 22 litros y semividas de eliminación de 13 y 18 minutos, respectivamente. Después de la administración subcutánea, se elimina más rápidamente que la regular con una semivida aparente de 42 minutos en comparación con 86 minutos. Poblaciones especiales.- En un estudio clínico realizado en sujetos no diabéticos con un amplio rango de función renal (Cl Cr mayor de 80ml/min, de ml/min y menor de 30), por lo general se mantuvieron las propiedades de acción rápida de la insulina. Pero las necesidades de la misma podrían verse reducidas en caso de insuficiencia renal. No se han investigado las propiedades farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia hepática. Niños y adolescentes.- Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina glulisina se investigaron en niños y adolescentes con DM1, Danne et al. 4. La insulina glulisina se absorbió rápidamente en los dos grupos de edad, con una Tmax y Cmax similares a las de adultos. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre Actrapid (insulina soluble humana) Presentación Vial 100 UI/ml 10 ml Posología Características diferenciales Sistema de administración Según indicación facultativa Inicio de acción:0,5h/efecto máximo:2-3h/duración de acción:6-10h Aguja y jeringa desechable graduada Actrapid innolet (insulina soluble humana) Jeringa precargada 100UI/ml, 3ml Según indicación facultativa Inicio de acción:0,5h/efecto máximo2-3h/duración de acción:6-10h Sistema graduado de dosificación incorporado al dispositivo Novorapid flexpen (insulina aspart) Jeringa precargada 100UI/ml, 3ml Según indicación facultativa Inicio de acción:0,15-0,3h/efecto máximo:0,5-1,5h/duración de acción:4-6h Sistema graduado de dosificación incorporado al dispositivo Humalog (insulina lispro) Vial 100 UI/ml 10 ml Según indicación facultativa Inicio de acción:0,25h/efecto máximo:0,5-1,5h/duración de acción:4-6h Aguja y jeringa desechable graduada Humalog pen (insulina lispro) Jeringa precargada 100UI/ml, 3ml Según indicación facultativa Inicio de acción:0,25h/efecto máximo:0,5-1,5h/duración de acción:4-6h Sistema graduado de dosificación incorporado al dispositivo 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados en pacientes con DM tipo I y II, disponiéndose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos, multicéntricos, realizados en mayores de 18 años. Para DM tipo II: Dailey et al 5., Rayman et al 6. Para DM tipo I: Grag et al 7, Dreyer et al 8. También hay un estudio acerca de la infusión subcutánea en bombas de insulina, Hoogma R. et al a Resultados de los ensayos clínicos Para DM tipo II 4

5 Tabla 1. Referencia :Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10): Estudio pivotal 3002 Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes:876 -Diseño:fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicéntrico, controlado, de grupos paralelos. 26 semanas de duración mas fase de extensión de 26 semanas (seguridad) (estudio de extensión 3012) -amiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH, antidiabéticos orales mas I. glulisina de 0-15 minutos antes de las comidas (grupo activo) y NPH,antidiabéticos orales mas IRH de 30 a 45 minutos antes de las comidas (grupo control). Dos inyecciones/dia de NPH y al menos en desayuno y cena de glulisina o IRH. -Criterios de inclusión: pacientes con DM2, mayores de 18 años, tratados con antidiabéticos orales y con insulina NPH desde al menos 6 meses antes. HbA1c:6-11%. IMC medio de 34,5kg/m 2 - pauta de tratamiento: IG de 0-15 min antes de desayuno y cena. IRH de min antes de desayuno y cena. Si se requería, se permitían mas de dos inyecciones de ambas insulinas -Criterios de exclusión: retinopatía diabética proliferativa activa o retinopatía inestable, convulsiones no relacionadas con la diabetes, insuficiencia hepática o renal, pancretectomía o enfermedad cardiovascular, renal, hepática, neurológica, endrocrina o cáncer clínicamente relevante. -Pérdidas: Se randomizaron 878 y 876 recibieron la medicación del ensayo. De los 876, se retiraron 64 ( 28 del grupo de glulisina y 36 del grupo IRH) -Tipo de análisis:por ITT Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal -cambio de HbA1c respecto al basal (IG 7,57% y IRH 7,50%) Resultados secundarios de interés -valores de perfil de glucemia post desayuno (mg/dl) -valores de perfil de glucemia post cena (mg/dl) N (435)** control N (441)** -0,46% -0,30% 0,0029(queda por establecer relevancia clinica) P IC RAR <0,05 <0,05 IC95%(- 0,26 a - 0,05) -0,16 - hipoglucemias - ganancia de peso - aumento dosis total de insulina -aumento de insulina basal +1,8Kg +9,3UI +5,7UI +2,0Kg +11,1UI +6,0UI Un análisis por subgrupos demostró que, independientemente del uso de ADO, los pacientes del grupo de Insulina glulisina experimentaron una disminución desde el inicio hasta el final del estudio de la HbA1c sistemáticamente superior a los del grupo IRH. Es un ensayo de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4% (diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite superior del IC95%). La aleatorización fue estratificada en función de si los pacientes estaban tratados con ADO en el momento de la aleatorización (algo que no es habitual) Las diferencias en HbA1c no alcanzaron significación en las semanas 12 y 26 si bien si lo fueron al finalizar el estudio. No obstante, dada la escasa magnitud de la diferencia (-0,16%) queda por establecer la relevancia clínica de estos resultados. Algunos pacientes mantienen tratamiento con ADO (58%). Muchos pacientes presentan sobrepeso considerable (IMC mayor de 34,6 kg/m 2 en ambos grupos). La mayoría de los pacientes mezclan su insulina con NPH (79%) (no hay diferencia entre grupos). 5

6 Tabla 2. Referencia: Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76: Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes:890 -Diseño: fase III, no inferioridad, abierto, randomizado, multicéntrico, controlado, de grupos paralelos. 26 semanas de duración -amiento grupo activo y tratamiento grupo control: NPH mas I. glulisina o NPH mas IRH. Al menos 2 inyecciones/dia de ambas insulinas rápida y también al menos 2 inyecciones/dia de NPH. -Criterios de inclusión: mayores de 18 años, tratados con insulina desde al menos 6 meses antes y HbA1c:6-11% - pauta de tratamiento:ig 0-15 minutos antes de desayuno y cena. IRH min antes de desayuno y cena. Ambos grupos recibieron dos dosis/dia de NPH como insulina basal +/- ADO. -Criterios de exclusión: retinopatía diabética proliferativa o inestable, diabetes no DM2, tratamiento con repaglinida, nateglinida, glitazonas o cualquier medicamento en fase de investigación en las 4 semanas previas, historia de convulsiones, insuficiencia renal o hepática, enfermedades sistémicas relevantes. -Pérdidas: se randomizaron 892, de los cuales 2 no se trataron. De los 448 del grupo IG, hubo 28 retiradas y de los 442 del grupo IRH hubo 14 retiradas. -Tipo de análisis: análisis por ITT Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal -cambio de HbA1c respecto al basal (IG 7,58%, IRH 7,50%) Resultados secundarios de interés -valores de perfil de glucemia post desayuno(mg/dl) N (448)** control N (442)** P IC RAR -0,32% -0,35% 0,5726 NS IC95%(- 0,07 a 0,13%) 159,3 170,5 <0,001 - Excursiones glucémicas cena (mmol/l) - excursión media diaria global (mmol/l) -excursiones glucémicas desayuno (mmol/l) - hipoglucemias -hipoglucémicas sintomáticas nocturnas - aumento de dosis de insulina total - aumento dosis de insulina rápida - aumento de dosis de insulina basal 0,9 1,2 1,0 9,1% +2,95UI 1,3 1,5 1,5 14,5% +4,47UI 0,0103 0,001 0,0001 ns 0,029 Ns 0,0645 ns ns -5,4% Resultados por subgrupos, si ADO antes de empezar el ensayo No hay diferencias entre los dos grupos en los subgrupos con ADO Análisis por ITT, de no inferioridad, con un margen de no inferioridad predefinido del 0,4% (diferencia media estandarizada entre tratamientos menor o igual al 0,4% HbA1c en el limite superior del IC95%). Se permitió el empleo de ADO (33,4% de los pacientes). La aleatorización fue estratificada en función de si los pacientes estaban tratados con ADO en el momento de la aleatorización (algo que no es habitual). 6

7 Para DM tipo I Tabla 3. Referencia Garg SK, Rosentock J, Ways K. Endocr Pract, 2005, 11(1) :11-17.estudio 3004 Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes:860 -Diseño: abierto, multicéntrico, de grupos paralelos, duración de 12 semanas -amiento grupo activo y tratamiento grupo control: inyección de Insulina glulisina entre 0-15 min antes de comer, justo después de la comida, o una inyección de IRH entre min antes de la comida. -Criterios de inclusión: DM1 diagnosticada al menos un año antes, mayores de 18 años con HbA1c de 6-11% e IMC menor de 35kg/m 2. - pauta de tratamiento: I.glargina mas I.glulisina (0-15 min precomida)/i.glargina mas I.glulisina (0-20 min postcomida)/i.glargina mas IRH (30-45min precomida). Todos los grupos recibieron insulina glargina una vez al día, al acostarse, como tratamiento basal. -Criterios de exclusión: retinopatía proliferativa activa, historia de convulsiones, insuficiencia renal o hepática, pancreatectomia o transplante, historia de abuso de alcohol o drogas, otras patologías clínicas o psicosociales relevantes. -Pérdidas: 7,3%, 63 pacientes -Tipo de análisis:por ITT Resultados Variable evaluada en el estudio (IGpre:7,7%, IGpost:7,7%, IRH:7,6%) Resultado principal -cambio de HbA1c respecto al basal (%) Resultados secundarios de interés - valores de perfil de glucemia globales precomida N (286) postcomida N (296) control precomida N (278) -0,26% -0,11% -0,13% P 0,006 si compara glu pre con glu post 0,02 si compara gluc pre con IRH pre Similares en 3 grupos IC 98,3%IC(0,02 a 0,29)prepost y 98,3%IC(- 0,26 a - 0,01) -valores de perfil de glucemia post desayuno (mg/dl) -valores de perfil de glucemia post cena(mg/dl) 140,9 146,2 0, ,3 0, ,9 163,8 166,1 0,0001 0, aumento de dosis de insulina total +0,04UI -0,22 UI +2,35UI 0,0042vs.pre 0,0014vs.post - aumento de dosis de insulina rápida -0,88UI -0,47 UI +1,75UI 0,0001vs.pre 0,0012 vs post - aumento de dosis de insulina basal <1UI <1UI <1UI - aumento de peso +0,3kg -0,3kg +0,3kg 0,03post vs ambas pre - hipoglucemia sintomática - hipoglucemia nocturna - hipoglucemia severa 7

8 Análisis por Itt. El tiempo en que se mide la variable (12 semanas) parece algo precoz. No se especifica punto considerado como el final del estudio. En el estudio no se especifica el intervalo de confianza. No está demostrada la relevancia clínica de los resultados. Análisis de no inferioridad. Tabla 4. Referencia: Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37(11): estudio 3001 pivotal Breve descripción del ensayo, haciendo constar los aspectos más relevantes sobre: -Nº de pacientes: 672 -Diseño: aleatorizado, multicéntrico, abierto, con diseño de grupos paralelos. Duración de 26 semanas. Mas fase de extensión de 26 semanas (seguridad) -amiento grupo activo y tratamiento grupo control: se randomizaron para recibir bien glulisina o lispro, poco antes de las comidas (0-15 minutos). -Criterios de inclusión: DMI mayores de 18 años, tratados con insulina al menos 1 año antes. HbA1c:6-11%. IMC menor de 35kg/m 2. - pauta de tratamiento: todos los grupos recibieron insulina glargina una vez al día, al acostarse, como tratamiento basal -Criterios de exclusión: retinopatía proliferativa activa en los 6 meses anteriores, historia de convulsiones, insuficiencia renal o hepática. -Pérdidas: 683 randomizados, 672 recibieron tratamiento, hubo 23 retiradas. -Tipo de análisis: análisis por ITT Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal -cambio de HbA1c respecto al basal (7,60%IG y 7,58%IL) Resultados secundarios de interés -valores de perfil de glucemia preprandial - postprandial - nocturna N (333) control N (339) -0,14% -0,14% P IC RAR 95%(-0,09 a 0,10) - aumento de dosis de insulina total -0,86UI +1,01 0, aumento de dosis de insulina basal - aumento de dosis de insulina rápida +0,12UI -1,07UI +1,82UI -0,81UI <0,001 - hipoglucemia sintomática - hipoglucemia nocturna - hipoglucemia severa Aunque la diferencia en la dosis de insulina basal es significativa, no queda demostrada la relevancia clínica de los resultados. La diferencia en la dosis de insulina basal puede haberse debido a la diferencia en las insulinas glulisina y lispro en términos de su formulación En el estudio de Hoogma R. et al. (estudio 3006) se comparó la seguridad de insulina glulisina con la de insulina aspart, administradas mediante infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) en 59 pacientes con DM1, que tenían una experiencia previa de uso de ISCI, en un ensayo clínico controlado, abierto, randomizado 1:1, de 12 semanas de duración. Los resultados obtenidos indicaron que la insulina glulisina era igual de segura que la aspart al usarlas en un tratamiento con bomba de insulina. La tasa de oclusiones de catéter fue baja en 8

9 ambos grupos, sin diferencia significativa y la tasa media de cambios de catéter fue comparable. La hiperglucemia idiopática en ausencia de oclusiones de la bomba de infusión se produjo más en pacientes que recibieron insulina aspart que en los que recibieron Insulina glulisina pero sin diferencia significativa. La eficacia se evaluó como una variable secundaria, demostrándose que los cambios desde el inicio hasta el final del estudio de HbA1c, los perfiles de glucemia y las dosis de insulina media diaria fueron similares para ambos tratamientos. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados No se conocen los efectos del tratamiento con IG a largo plazo sobre las complicaciones de la DM. Su eficacia y seguridad en el tratamiento de la DM se ha evaluado en estudios realizados en pacientes con DMI y DMII, disponiéndose de cuatro ensayos aleatorizados, no ciegos, multicéntricos, realizados en pacientes mayores de 18 años. En estos estudios se comparó IG, en términos de no inferioridad, frente a insulina regular humana y frente a insulina lispro. En todos los estudios la variable principal de eficacia fue la reducción de los niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada con respecto a los valores basales, predefiniéndose como margen de no inferioridad un cambio medio ajustado de los niveles plasmáticos de HbA1c menor o igual al 0,4%, pero queda por establecer la relevancia clínica de esta diferencia. En Diabetes tipo I, en el estudio pivotal se observó un cambio medio ajustado de HbA1c con respecto a los valores basales de -0,14%, tanto en el grupo tratado con IG como en el tratado con insulina lispro. En el otro estudio, la reducción en los niveles plasmáticos de HbA1c fue de - 0,26% vs -0,11% vs. -0,13%, para la IG administrada antes, después de las comidas e IRH administrada antes de las comidas En Diabetes tipo II, en el ensayo pivotal la reducción en los niveles sanguíneos de HbA1c fue de -0,46% vs. -0,30% para IG vs. IRH en el punto final del estudio. En el estudio más reciente que IG mostró una eficacia similar a IRH, no observándose diferencias significativas en la reducción de HbA1c a las 26 semanas. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Análogos de insulina rápida. Existe una revisión sistemática publicada por The Cochrane Collaboration 10 en la que se comparan los análogos rápidos de insulina en su conjunto frente a la insulina regular. Ambos preparados, en el año 2000, se repartían el 30% del mercado de insulinas de acción rápida de los países desarrollados. En este metaanálisis se midieron tres grupos de resultados primarios: 1) Hemoglobina glicosilada (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas, perfil glucémico a las 24h. 2) Número de episodios de hipoglucemia, tanto total, como severo (requiriendo ayuda de un tercero), como no severos (subdivididos por hora del día en que ocurrían). 3) Medidas de la calidad de vida. Se realizó análisis por subgrupos según las diferentes intervenciones, la duración de la intervención, y los diferentes tipos de análogos de insulina (lispro vs. aspart vs. glulisina) Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub4. Evaluar el efecto de los análogos rápidos de insulina frente a la insulina regular. 49 ensayos clínicos controlados y aleatorizados pacientes (6184 diabéticos tipo I, 2028 diabéticos tipo II y 107 mujeres con diabetes gestacional). Estudios de al menos 4 semanas de duración, 37 estudios ensayaron lispro, 10 aspart, 1 estudio con glulisina y 1 estudio combinó aspart y lispro. La duración de la intervención: 1-12 meses (media de seguimiento 3,6 meses) Grupo activo: insulina lispro, o insulina aspart, o glulisina. Grupo control: insulina regular Resultados Variable evaluada en el metanálisis Número de estudios evaluados) Diferencia media ponderada (IC 95%) Test heterogeneicidad 9

10 HbA1c en diabéticos tipo I 22-0,09% (-0,13, -0,06) Subgrupos: CSII (perfusión continua insulina 7-0,20% (-0,27, subcutánea) -0,12) P=0,008 P=0,53 IITT (tratamiento intensivo convencional) 15-0,06% (-0,10, -0,02) P=0,04 Lispro vs. regular 16-0,10% (-0,15 ; -0,06) P=0,02 Aspart vs. regular 6-0,11% (-0,17; -0,04) P=0,29 HbA1c en diabéticos tipo II 5-0,03% (-0,11, 0,04) Total de episodios hipoglucémicos (por paciente y mes) en diabéticos 10-0,23% (-1,14, tipo I 0,69) P= 0,64 P= 0,0001 Total de episodios hipoglucémicos (por paciente y mes) en diabéticos tipo II 5-0,17% (-0,46, 0,12) P= 0, Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica clínica. NICE en su guía para el tratamiento de DM1 en adultos considera la utilización de estos análogos en pacientes que sufren hipoglucemias severas o matutinas cuando no sea posible programar los horarios de comidas así como su administración mediante bombas de infusión continua. En el tratamiento de DM2 si el control de la glucemia es inadecuado puede emplearse un régimen más intensivo con insulina basal y una de acción rápida. -Evaluaciones previas por organismos independientes. A nivel nacional. Se ha pronunciado: Comité de evaluación de nuevos medicamentos de Andalucía, País Vasco, Cataluña, Aragón y Navarra. La calificación ha sido asignada conjuntamente en 2007 y se indica que no supone avance terapéutico. Otros paises -Opiniones de expertos. Garg S. et al 11. Dean el al. 12 tras un breve repaso a su perfil dinámico, cinético, eficacia y seguridad, concluye que se emplea en EEUU y Europa para el tratamiento de DM1 y 2, teniendo un perfil de tolerabilidad similar al de las insulinas lispro e IRH. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones adversas fue similar en el grupo tratado con IG y en el grupo control, siendo las más frecuentes: cefalea (14,5%), hipoglucemias, incluidas las graves y nocturnas (2,8%), náuseas (1,6%) y vómitos (1,2%). La incidencia total de hipoglucemias, incluidas las graves y nocturnas, fue similar en los grupos tratados con IG con insulina lispro o IRH (10,6% en pacientes con DMI y 3,1% en DMII). Las reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, hinchazón y picor) generalmente son moderadas y transitorias, y desaparecen durante el tratamiento. También se ha descrito la aparición de reacciones sistémicas de hipersensibilidad en un 4,3% de las tratados con IG frente al 3,8% con el comparador. Raramente se han comunicado algunos casos de lipodistrofia Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. 10

11 En las tablas adjuntas se expone la incidencia comparada de efectos adversos en los estudios controlados. Referencia: Dailey Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio N (nº pac) control N (nº pac) P -Efectos adversos totales -Hipoglucemias graves -AART graves -AART graves no hipoglucémicos -posible hipersensibilidad sistémica - reacciones en punto de inyección - hipoglucemias sintomáticas - hipoglucemias nocturnas - formación Ab insulina 82,3% 1,4% 12,6% 9,2% 6,9% 3,2% 51,7 21,4 79,6% 1,2% 11,6% 9,1% 5,2% 2,3% 53,6 24,5 0,6 0,6 0,3 Referencia: Rayman Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio N (448) control N (442) RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto P -Efectos adversos totales - Efectos adversos graves -Hipoglucemias graves -AART graves -AART graves no hipoglucémicos -posible hipersensibilidad sistémica - reacciones en punto de inyección - hipoglucemias sintomáticas - hipoglucemias nocturmas 58% 9,6% 0% 9,1% 58,8% 11,8% 0,7% 14,5% -5,4% 0,1414 0,029 Referencia: Garg Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio -Efectos adversos totales -Efectos adversos graves -Hipoglucemias graves - Hipersensibilidad sistémica pre N (286) 60,8% 10,1% 8,4% post N (296) 66,2% 9,5% 8,4% control N (278) 62,6% 12,6% 10,1% p Referencia: Dreyer Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio N (339) control N (333) P -Efectos adversos totales - Efectos adversos graves -posible hipersensibilidad sistémica - reacciones en punto de inyección - hipoglucemias sintomáticas - hipoglucemias nocturnas - cambio en peso corporal - formación Ab E.coli - formación Ab Insulina 64,6% 16,2% 1,8% 3,2% 61,9% 12,6% 1,2% 4,2% n.s n.s 6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Nota informativa 2005/03 de la AEMPS: posible confusión en el cambio de una insulina rápida humana por un análogo de insulina rápida. El error se podría producir cuando el profesional sanitario decide realizar un cambio de medicamento sustituyendo la insulina rápida humana por 11

12 un análogo de insulina rápida humana sin considerar que estos dos medicamentos no son terapéuticamente equivalentes. Los análogos de insulina rápida tienen un inicio más rápido y una menor duración de acción. También el pico máximo de acción aparece antes y es más pronunciado. Estas propiedades de los análogos de insulina pueden suponer un mayor riesgo de episodios de hipoglucemia si no se tiene en cuenta el inicio más rápido de acción. También podría dar lugar a hiperglucemias si no se tiene en cuenta la duración más corta de su acción Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal y hepática. En pacientes con insuficiencia renal o hepática las necesidades de insulina pueden disminuir, siendo preciso reducir las dosis. Existen datos farmacocinéticos muy limitados para pacientes ancianos. No existen datos suficientes sobre la utilización en mujeres embarazadas. No se sabe si se excreta en leche humana, pero por lo general no pasa a leche materna. -Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la insulina glulisina o a alguno de los excipientes. También si existe hipoglucemia. -Interacciones: No se han realizado estudios sobre interacciones farmacocinéticas. Existe un número de sustancias que afectan al metabolismo de la glucosa lo que podría requerir el ajuste de la dosis de insulina glulisina y particularmente una estrecha monitorización. Las sustancias que podrían aumentar la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre e incrementar la sensibilidad a una hipoglucemia son los agentes antidiabéticos orales, los IECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, IMAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfonamidas. Las sustancias que podrían disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre son corticoides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, derivados de la fenotiazina, somatropina, agentes simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos, inhibidores de la proteasa y antipsicóticos atípicos. Los beta bloqueantes, clonidina, sales de litio o alcohol podrían potenciar o disminuir la actividad reductora del nivel de glucosa en sangre de la insulina. Pentamidina podría causar hipoglucemia que algunas veces podría ir seguida de una hiperglucemia. Además, bajo la influencia de agentes simpaticolíticos como los beta bloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de una contra regulación adrenérgica podrían atenuarse o no aparecer Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Las unidades (potencia) son exclusivas de Insulina glulisina y no son las mismas que las UI o las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros análogos de insulina. La insulina glulisina es equipotente a la insulina humana regular. Las actividades reductoras de glucosa de la insulina glulisina y de la insulina humana regular son equipotentes cuando se administran por vía intravenosa. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Precio unitario (PVL+IVA) * Humulina regular 100 UI/ml 10 ml vial (insulina soluble humana) Novorapid flexpen (insulina aspart) (envase 5 unidades) Humalog pen (insulina lispro) (envase 5 unidades) Apidra optiset (envase 5 unidades) 31,30 el envase.1500 UI el envase: 0,021 la UI Posología (DDD) 30UI 30UI 30UI 30UI Coste día ,63 Coste tratamiento completo o tratamiento/año Coste incremental (diferencial) vs. ref ,95 0,63 /día 12

13 En el ensayo de Dreyer, se observa que la dosis de insulina basal (glargina) incrementó en el grupo de insulina lispro (cambio medio ajustado: +1,82UI). En el grupo glulisina hubo por lo tanto un ahorro de 1,7UI de insulina glargina al día por paciente: ahorro de 0,087 euros día por paciente. Dado que la dosis media de insulina glulisina administrada en el estudio fue de 30UI, se concluyen que por cada 30UI de IG se ahorran 0,087 euros de I glargina. Por cada 1500UI de IG el SNS ahorraría 4,35 euros en concepto de tratamiento insulínico en un paciente DM a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. No se puede calcular ya que ninguna de las variables estudiadas ha demostrado superioridad de eficacia. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados No se han encontrado datos publicados 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente Impacto economico anual 50 dato dado en ginf A x B Teniendo en cuenta que de octubre de 2007 a octubre de 2008 se han dispensado 146 plumas y que cada pluma corresponde a 300UI y que aproximadamente se emplean 30UI/día, las plumas dispensadas se emplearon en 1460 días de tratamiento. El coste incremental con I glulisina es de 0,63 /día, por lo que el impacto para el hospital con un consumo similar sería de Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. La mayor repercusión económica de la inclusión de la insulina en la guía del hospital se produciría en el presupuesto de atención primaria. Medicamento Dosis dia Coste DDD Diferencia (DDD) coste DDD Insulina soluble neutra 40UI 0,97 0,42 humana Insulina lispro 40UI 1,15 0,24 Insulina aspart 40UI 1,25 0,14 Insulina glulisina 40UI 1,39 Datos obtenidos de enero a agosto de 2008, distrito metropolitano y distrito granada. Impacto económico de sustituir las distintas insulinas por insulina glulisina: Total de DDD durante los últimos 7 meses de Insulina glulisina: Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina soluble neutra humana por IG: 3887 euros. Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina lispro por IG: 2221 euros. Impacto económico en 7 meses de la sustitución total de Insulina aspart por IG:1295 euros. 7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal En este caso no procede. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Acerca de la farmacocinética y dinámica de la insulina glulisina, se ha observado que el inicio de acción es más rápido para esta insulina que para la lispro, VPG-t10% difiere en 3 minutos. 13

14 La absorción de la insulina glulisina es más rápida que la de lispro, INS-t10% difirió en 5-6 minutos, para todos los IMC s. Las evidencias comparativas disponibles de IG frente a lispro en pacientes con DM1 son bastante limitadas y no han mostrado que en un régimen de insulinoterapia intensiva IG presente ventajas sustanciales en términos de eficacia ni de seguridad. En el tratamiento de DM2, las escasas evidencias disponibles no han mostrado que el tratamiento con IG presente ninguna ventaja sustancial en términos de eficacia, ni de seguridad frente a IRH. En la guía farmacoterapéutica del hospital se encuentran disponibles los análogos rápidos lispro y aspart así como la IRH, pertenecientes al mismo grupo terapéutico y con las mismas indicaciones que IG. Los análogos rápidos pueden administrarse inmediatamente antes o después de las comidas, lo que puede presentar ventajas frente al tratamiento con IRH en pacientes que precisan flexibilizar sus horarios de comidas. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: Descripción Condicionalidad a un protocolo Método de seguimiento de las condiciones de uso 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1.- Becker RH, Frick AD, Burger F, Potgieter JH, Scholtz H. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue, displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes Sep;113(8): Heise T., Nosek L., Spitzer H., Heinemann L., Niemöller E., Frick A. D., Becker R. H. A. Insuline glulisine: a faster onset of action compared with insulin lispro. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007;9: Luzio S., Peter R., Dunseath G., Mustafa N., Owens D. A comparison preprandial insulin glulisine versus insulin lispro in people with type 2 diabetes over a 12-h period. Diabetes research and clinical practice. 2008:79: Danne T., Reinhard H., Heise T., Bittner C., Frick A., Rave K. Pharmacokinetics, prandial glucose control, and safety of insulin glulisine in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2005:28(9): Dailey G., Rosenstock J., Moses R., Ways K. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Oct. 2004; 27(10): Estudio pivotal Rayman G, Profozic V, Middle M. Insulin glulisine imparts effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 2007;76: Garg SK, Rosensock J, Ways K, Optimized basal bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine. Endocr Pract 2005;11(1): Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K. Ellis G, Souhami E, Van Leendert R. Efficacy and safety on insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37(11): Hoogma R. et al. Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusión using an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res. 2006;38:

15 10.- Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub Garg S. et al. Insuline glulisine: a new rapid actino insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother 2005;6(4): Dean M., Wellington R. Insulin glulisine. Drugs 2006:66(6):