BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CON CANCER DE MAMA

Transcripción

1 ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE CIRUJANOS SECCION DE PATOLOGÍA MAMARIA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CON CANCER DE MAMA ESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Autor: Co-Autores: Dr. Benigno Acea Nebril Dra. Berta Candia Bouso Dra. María Sobrido Prieto Dr. Manuel Ramos Boyero 1

2 2

3 BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN ENFERMAS CON CANCER DE MAMA ESTUDIO DE EVALUACIÓN TÉCNICA DESDE LOS CRITERIOS DE LA MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA (Este estudio ha sido financiado por la Secretaría Xeral de Investigación e Desenvolvemento y el Servicio Galego de Saúde (SERGAS) a través de la ayuda PGIDTO1SAN00001PR) Dr. Benigno Acea Nebril Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Coruña. Experto en Bioética Clínica por la Universidad Complutense de Madrid. Cirujano del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña. Dra. Berta Candia Bouso Doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. Coordinadora de Metodología de Calidad del Area Médica. Dra. María Sobrido Prieto Licenciada en Geografía e Historia por la Universidad de Navarra. Documentalista de la Biblioteca del Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo de La Coruña. Master en Documentación por la Universidad Carlos III de Madrid Dr. Manuel Ramos Boyero Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Salamanca. Profesor asociado de Cirugía en la Universidad de Salamanca. Coordinador de la Sección de Patología Mamaria de la Asociación Española de Cirujanos. 3

4 Copyright Benigno Acea Nebril, Berta Candia Bouso, Maria Sobrido Prieto, Manuel Ramos Boyero. Asociación Española de Cirujanos. Reservados todos los derechos Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total o parcialmente, por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni por fotocopia, grabación u otro sistemade reproducción de información sin el permiso por escrito de los titulares del Copyrught. Impresión: Imprenta López. A Coruña Impreso en España 4

5 PROLOGO Los avances en el conocimiento de la biología de los tumores han conducido a una mejor adecuación de las distintas modalidades terapéuticas. Este es el caso del cáncer de mama en el que el tratamiento quirúrgico, hace unas décadas representado por la denominada mastectomía radical, ha sido sustituido por extirpaciones más económicas que entran en el concepto de la cirugía conservadora. Es evidente que a ello ha contribuido el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad, de tal manera que el tumor es detectado frecuentemente solo por la imagen radiológica. Se trata pues de un estadio inicial del tumor, al menos desde el punto de vista clínico, y por esta razón en posible fase de desarrollo local. De ahí que los ganglios axilares puedan estar indemnes y por lo mismo su extirpación no tendría sentido oncológico y podría conducir a secuelas a veces muy invalidantes. La posible afectación axilar se estudia con el examen anatomopatológico de la primera estación ganglionar (ganglio centinela) localizado mediante colorantes y radioisótopos. El objetivo es, practicar la linfadenectomía selectivamente en aquellos casos de invasión del citado ganglio. Se trata de un procedimiento con una morbilidad casi nula que requiere la integración de diversos especialista en un equipo multidisciplinario (cirugía, medicina nuclear y anatomía patológica). Es, es definitiva, la adecuación de la cirugía al estadio del tumor, evitando extirpaciones innecesarias y perjudiciales. Esta monografía, nos presenta un nuevo cambio en el paradigma del tratamiento locorregional del cáncer de mama, mediante el estudio del ganglio centinela, como alternativa a la linfadenectomía rutinaria establecida hace ya muchos años. Aunque en la Reunión Nacional de Consenso sobre ganglio centinela y cáncer de mama (Salamanca 5 de octubre de 2001) se sentaron las bases fundamentales para la aplicación clínica de esta técnica diagnóstica, en este serie de trabajos se pueden encontrar las respuestas a las cuestiones más frecuentes de esta técnica novedosa, así como los detalles que se deben cuidar para evitar errores e imprudencias que impidan realizar una estatificación adecuada y un tratamiento correcto. Como toda nueva técnica, tiene sus dificultades y requiere una laboriosa cooperación entre distintos profesionales; pero la valoración de series amplias ha demostrado las ventajas de esta modalidad diagnóstica que representa un nuevo cambio en el complicado y apasionante enfoque terapéutico del cáncer de mama. Alberto Gómez Alonso Catedrático de Cirugía Universidad de Salamanca. 5

6 6

7 INTRODUCCIÓN Durante los últimos cién años la cirugía ha permitido un cambio sustancial en la calidad de vida de la mujer con cáncer de mama. La primera aportación histórica se produjo a finales del siglo XIX cuando Halsted sistematiza por primera vez una técnica encaminada al control locorregional de la enfermedad en un intento desesperado para aliviar las secuelas del cáncer ulcerado, principal presentación clínica de este proceso durante toda la historia de la humanidad. Así, la mastectomía y la linfadenectomía axilar constituyeron durante el siglo XX la técnica de elección en estas pacientes permitiendo un adecuado control de la enfermedad. La introducción de la mamografía y la toma de conciencia de la mujer para la autoexploración facilitó, simultáneamente, una nueva evolución en la presentación clínica del cáncer de mama desde su forma ulcerada a la nodular. Esta nueva presentación posibilitó al cirujano un nuevo planteamiento técnico encaminado a la conservación del órgano y, con ello, una mejora en la percepción física y en el impacto psicológico de la enfermedad. A pesar de esta actitud conservadora en la mama, persiste una actitud agresiva a nivel de la axila ante la imposibilidad de seleccionar aquellas enfermas que precisan una linfadenectomía axilar para mejorar el control regional del proceso y conocer su pronóstico y actitud terapéutica. Es en esta cuestión en donde se establece un nuevo horizonte para la cirugía del cáncer de mama: la supresión de la linfadenectomía axilar sistemática y su sustitución por una técnica diagnóstica mínimamente invasiva que permita estadificar la enfermedad. La biopsia del ganglio centinela se ha perfilado como una alternativa a la linfadenectomía sistemática en mujeres con cáncer de mama y su investigación ha generado una gran cantidad de información científica que debe ser analizada de forma rigurosa para conocer el impacto que la misma tendrá en los períodos libres de enfermedad y la supervivencia. Sin embargo, la introducción de una nueva tecnología en el ámbito de la sanidad debe estar respaldada por una evidencia científica que garantice la seguridad de las personas sometidas a la misma ya que la sociedad del siglo XXI, y la metodología de la investigación actual, poco o nada tienen que ver con el momento histórico que vivió Halsted o el contexto científico en el que se desarrollaron las experiencias de Veronesi. No es extraño que los responsables sanitarios, ya sean públicos o privados, exigan la realización de revisiones sistemáticas que, bajo los criterios de la medicina basada en la evidencia, realicen una aproximación de la nueva tecnología al contexto sanitario. Los autores de este libro han planificado su exposición bajo el formato de un estudio de evaluación de técnica diagnóstica, al igual que otros que se encuentran publicados en la administración pública sanitaria, con objeto de disponer de la mejor evidencia sobre esta técnica. Sin duda esta nueva metodología permite a la cirugía y a los cirujanos una mayor objetividad en la valoración de la seguridad de las nuevas técnicas quirúrgicas con objeto de evitar su utilización indiscriminada. Por otra parte, la nueva relación médico-paciente, basada en la autonomía de la persona para tomar decisiones, exige un adecuado proceso informativo y su autorización para llevar a cabo cualquier procedimiento en el ámbito de la medicina, especialmente cuando los mismos se sitúan en el contexto de la investigación. Esta nueva realidad ha hecho necesario que esta revisión afrontara de forma específica el contexto jurídico y ético ligado a la aplicación 7

8 de la biopsia del ganglio centinela en su fase de validación y terapéutica con objeto de esclarecer los derechos de las enfermas, las obligaciones del cirujano y los niveles de resposabilidad durante su práctica. La biopsia del ganglio centinela supone un nuevo horizonte en el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama y abre una etapa muy atractiva para el cirujano, aunque peligrosa para la mujer cuando se anteponen los intereses personales y profesionales a los estrictamente científicos. El objetivo final de nuestro libro es aportar los conocimientos disponibles en la actualidad sobre esta nueva técnica para facilitar la introducción racional y prudente de la misma en la práctica quirúrgica, garantizando en todo momento la seguridad e información a la mujer. Benigno Acea Nebril La Coruña 18 de Marzo de

9 << La mayoría de las tecnologías sanitarias utilizadas diariamente en los servicios sanitarios nunca han sido rigurosamente estudiadas con el fin de conocer cómo actúan, o si lo hacen mejor que otras alternativas. Mantener este nivel de ignorancia se ha convertido en un lujo>> Organización de Avances Técnicos. Congreso de los Estados Unidos. Septiembre,

10 Agradecimientos: Bazarra Martín, Ana. Cereijo Garea, Carmen. Gómez Freijoso, Carlos. Guitián Barreiro, Dolores. Mosquera Oses, Joaquín. Pais Pais, Paulino. Rodríguez Vila, Alberto. Uriarte Uriarte, Isabel. Vázquez Martul, Eduardo. Veiras Candal, Camilo. 10

11 INDICE GLOSARIO ABREVIATURAS CAPITULO I DEFINICION DE GANGLIO CENTINELA 1. Concepto de ganglio centinela Marcaje del ganglio centinela Selección de enfermas Criterios de referencia que permiten la comparación en la validación de la BSGC CAPITULO II EVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR 1. Introducción Fiabilidad a. Variables relacionadas con la eficacia técnica b. Variables relacionadas con los falsos negativos Seguridad Acreditación CAPITULO III CONTROVERSIAS ACTUALES EN LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA 1. Influye la BSGC en la supervivencia y en los períodos libres de enfermedad? Ganglio centinela en la cadena mamaria interna Es necasaria su biopsia? Ganglio centinela infiltrado. Es necesaria la LA de rescate? Adenopatía axilar tras BSGC. Recaída local o progresión de la enfermedad? Es segura la BSGC tras quimioterapia neoadyuvante? Valoración de la estadificación axilar con PET Es superior a la BSGC? CAPITULO IV ESTIMACIÓN DE LA IMPLANTACIÓN DE LA TÉCNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR 1. Estudios españoles que analizan la LA selectiva tras biopsia del ganglio centinela Estudios extranjeros que analizan la LA selectiva tras biopsia del ganglio centinela Estado de la BSGC en España. Encuesta Nacional de la Asociación Española de Cirujanos

12 CAPITULO V REPERCUSIONES DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL CANCER DE MAMA 1. Repercusión sobre la salud de la población Repercusión sobre la clasificación TNM Repercusión sobre la organización del sistema sanitario Repercusiones éticas y legales CAPITULO VI CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA CAPITULO VII ANEXOS ANEXO 1: Protocolo de revisión sistemática ANEXO 2: Tablas de evidencia científica: 1.Artículos que evalúan la BSGC como prueba diagnóstica Artículos que evalúan la BSGC en localizaciones extra-axilares Artículos que evalúan la BSGC en enfermas con tumores localmente avanzados y/o tratadas con quimioterapia neoadyuvante Artículos que analizan la necesidad de LA en enfermas con afectación del GC Artículos de revisión sobre la BSGC Estudios que analizan la LA selectiva tras BSGC ANEXO 3: Artículos excluidos ANEXO 4: Consenso de la Asociación Española de Cirujanos sobre Biopsia del Ganglio Centinela en Cáncer de Mama ANEXO 5: Guía informativa sobre la BSGC para las enfermas con cáncer de mama (Modificado de la Guía de Práctica Clínica de la CMA) ANEXO 6: Documentos éticos y jurídicos ANEXO 7: Documentos de consentimiento informado

13 GLOSARIO Carcinoma in situ: lesión histológica formada por células malignas que no han roto la membrana basal y, por tanto, carecen de capacidad metastásica. Carcinoma microinfiltrante: lesión histológica formada mayoritariamente por un carcinoma in situ y que presenta áreas de infiltración (rotura de la membrana basal) inferiores a 2 milímetros. Comedocarcinoma: carcinoma in situ caracterizado por una proliferación del epitelio que se acumula dentro del ducto mamario formando un tejido necrótico y caseoso. Ganglio: órgano de forma arriñonada y de tamaño variable que se localiza a lo largo del trayecto de los grandes vasos linfáticos. Ganglio axilar: estructura linfática situada en la cadena linfática axilar. Ganglio centinela: ganglio que recibe en primera instancia el flujo linfático de una determinada región anatómica. Ganglio de la mamaria interna: estructura linfática situada en la cadena linfática mamaria interna que transcurre por detrás del esternón. Ganglio interpectoral: estructura linfática situada entre los músculos pectoral mayor y menor. También denominado ganglio de Rotter. Linfadenectomía: ablación quirúrgica de los ganglios linfáticos. Linfadenectomía axilar: ablación quirúrgica de los ganglios situados en la axila. También denominada vaciamiento axilar. Linfadenectomía axilar selectiva: realización de la linfadenectomía axilar en pacientes con afectación neoplásica del ganglio centinela. Linfedema: edema de partes blandas por obstrucción del flujo linfático. Mastectomía: ablación quirúrgica de la mama. 13

14 Multicentricidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o más centímetros y localizados en distintos cuadrantes de una misma mama. Multifocalidad: presencia de nódulos de carcinoma separados entre sí 5 o más centímetros y en un mismo cuadrante mamario. Quimioterapia adyuvante: tratamiento citostático que se realiza tras la intervención quirúrgica. Quimioterapia neoadyuvante: tratamiento citostático que se realiza antes de la intervención quirúrgica. Seroma: acumulación de líquido linfático. Tumorectomía: resección local de un tumor mamario. También denominada tilectomía. Vaciamiento axilar: linfadenectomía axilar. 14

15 ABREVIATURAS AP: anatomopatológico. BSGC: biopsia selectiva del ganglio centinela. CMA: Canadian Medical Asociation. EE: eficacia de la estadificación. ET: eficacia técnica. FN: falso negativo. IHQ: inmunohistoquímica. TTM: tamaño tumoral medio. UICC: Union Internationale Contre le Cancer. UCMA: unidad de cirugía mayor ambulatoria. VN: verdadero negativo. VP: verdadero positivo. VPN: valor predictivo negativo. LA: linfadenectomía axilar. mci: milicurio. MI: mamaria interna. MGC: media de ganglios centinelas. N 0 : ausencia de afectación ganglionar. N 1 : presencia de afectación ganglionar axilar. NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. PET: Tomografía de emisión de positrones. T 1 : tumores menores de 2 centímetros. T 2 : tumores entre 2 y 5 centímetros. Tc 99 : tecnecio-99. TNM: clasificación de los tumores malignos según la UICC. 15

16

17 CAPITULO I DEFINICION DE GANGLIO CENTINELA El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en las mujeres de la Comunidad Europea. Durante 1995 se diagnosticaron nuevos casos, lo que representa el 28% de todos los cánceres en la población femenina. Su tasa de incidencia se cifra en 65 casos por cada mujeres, aunque varía según la localización geográfica. Así, la máxima incidencia se produce en países del norte europeo, destacando Holanda, Dinamarca y Finlandia con cifras de 87, 77 y 76 casos por cada mujeres, respectivamente. El área mediterránea, a excepción de Francia e Italia, se corresponde con una zona de baja incidencia destacando España como el estado de la Comunidad Europea con menor incidencia para esta enfermedad (45 casos por cada mujeres). Respecto a su mortalidad, el cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de la Comunidad Europea. En 1995 se produjeron muertes por esta enfermedad, lo que supone una tasa de mortalidad estandarizada por edad a la población mundial de 21 muertes por cada mujeres. Nuevamente, estas tasas muestran variaciones significativas entre los países de la Comunidad Europea, y así, la máxima mortalidad se registra en Dinamarca, Irlanda y Holanda con 26, 26 y 25 muertes por cada mujeres, respectivamente. Durante el año 1998 fallecieron en España 5759 mujeres por cáncer de mama con una edad media de la defunción de 67,1 años. En ese año la tasa estandarizada de esta enfermedad fue de 22,2 fallecimientos por cada habitantes lo que la situó como la cuarta causa de muerte en las españolas durante 1998 y la primera causa de años potenciales de vida perdidos. Durante la década de los noventa se ha observado una estabilidad en la mortalidad por cáncer de mama ya que en 1998 se registró un descenso del 1,6% respecto al año 1997 y del 8% respecto a 1989, si bien en los últimos veinte años la mortalidad ascendió en un 14% respecto al bienio (2). 1. Concepto de Ganglio Centinela La palpación axilar ha constituido durante muchos años el principal método de valoración preoperatoria del estado ganglionar en enfermas con cáncer de mama. Sin embargo, la concordancia entre la estadificación clínica y el estudio histológico de la linfadenectomía axilar (LA) es baja: un 65% de las pacientes con adenopatías palpables no presenta afectación metastásica ganglionar, mientras que cerca del 25% que parecen libres de enfermedad en la exploración clínica tienen afectación ganglionar en el estudio histológico. Esta discordancia ha justificado que la LA haya sido el único método válido para el conocimiento del estado ganglionar axilar sin que la aparición de otras técnicas hayan podido reemplazarla. El concepto de ganglio centinela (GC) en el cáncer de mama se fundamenta en un modelo mecanicista (3). El argumento central se basa en que las células tumorales se diseminan ordenadamente a través del sistema linfático y, de esta forma, la afectación de los ganglios linfáticos no es un acontecimiento aleatorio sino que, al contrario, se rige por un orden mecánico determinado por el flujo linfático entre el tumor y su primera estación ganglionar. Se define al GC como el primer ganglio de una cadena linfática que recibe el flujo linfático desde el tumor primario y, por lo tanto, el primero 17

18 en acoger las células tumorales diseminadas por el sistema linfático. El valor clínico del GC reside en su valor predictivo sobre el estado ganglionar axilar ya que, en el modelo actual de la enfermedad, se acepta que si el mismo no contiene células tumorales tampoco el resto de ganglios axilares presentarán enfermedad metastásica. 2. Marcaje del Ganglio Centinela La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) requiere, inicialmente, un marcaje ganglionar que permita su identificación durante el acto quirúrgico. Existe una gran variabilidad en la metodología del marcaje del GC que dificulta la comparación entre estudios ya que estas diferencias pueden influir en de forma significativa en la eficacia técnica (ET) e incidencia de falsos negativos (FN). Las principales variaciones en la metodología del marcaje se refieren a la localización de la inyección, el tipo de marcador y la presencia o no de masaje postinyección. - Localización de la inyección La literatura médica ha analizado dos aspectos técnicos relacionados con la inoculación del marcador: la localización de la inyección y el valor del masaje postinyección. En cuanto al primero de ellos, no existe unanimidad sobre la localización idónea de la inyección y, al menos, se han descrito cuatro técnicas de marcaje atendiendo a este criterio: - Inyección intratumoral. Se trata de la técnica más cercana al concepto mecanicista del GC ya que intenta realizar el marcaje en el lugar exacto del tumor primario. El grupo de Doting et al. (4) ha publicado sus resultados en la inyección intratumoral de un trazador isotópico en 136 enfermas con una ET del 92%, similar al resto de los estudios. Las limitación de esta técnica reside en su utilización en tumores no palpables ya que precisan de una inyección del marcador bajo control ecográfico. También se evidencia un retraso en la migración hacia el GC, con una mayor demora en su visualización, debido a que el trazador precisa atravesar el tumor hasta los linfáticos adyacentes. - Inyección peritumoral. Se trata de la técnica de marcaje más antigua y la utilizada con mayor frecuencia. El concepto es similar al anterior: los linfáticos situados alrededor del tumor son los que recogerán las células malignas en su migración al GC. Este mismo concepto ha sido aplicado en aquellas enfermas con biopsia mamaria previa en las cuales el marcador se ha inyectado adyacente a la excisión o en el propio lecho quirúrgico. - Inyección intradérmica. El grupo holandés de Borgstein et al. (5) introdujo la inyección intradérmica de colorante sobre la piel que cubre el tumor atendiendo a una premisa embriológica: la glándula mamaria y su piel circundante tienen el mismo origen embriológico y, por lo tanto, el mismo drenaje linfático. Posteriormente Llum et al. (6) publicaron su experiencia con esta técnica en 161 enfermas aunque con una ET muy inferior (60%) a la recogida en el estudio de Borgstein. - Inyección peri y subareolar. El fundamento teórico de esta técnica de inyección presupone que en la región periareolar se asienta una red linfática de la cual parten 18

19 los dos principales colectores linfáticos laterales hacia la axila (Figura 1). Los estudios realizados por Klimberg (7) y Kern (8) han demostrado que la inyección periareolar en este plexo es tan eficaz como la inyección peritumoral. La demostración anatómica y funcional de esta vía linfática, ya demostrada por los anatomistas clásicos, ha sido evidenciada recientemente por Kern (9,10) en un estudio linfogammagráfico. Tras inyectar un mci de coloide sulfurado de Tc 99 demostró que en la mayoría (90%) de las mujeres existe en ambas mamas un conducto o colector linfático único que une el plexo subareolar con el ganglio centinela en la axila. Este colector linfático se localiza en la mama derecha entre las 10 y las 12 horas, mientras que en la izquierda lo hace entre las 12 y las 2 horas. Secundariamente, en el 75% de los casos existe otro colector linfático en el mismo o en un sector adyacente al colector principal. Esta disposición anatómica debe ser considerada para la realización del marcaje subareolar en enfermas con biopsias previas en el cuadrante superoexterno ya que en tal circunstancia existe una alta probabilidad de interrupción de este colector linfático. Esta misma circunstancia obliga a una disección lateral de las lesiones asentadas en el cuadrante superoexterno con objeto de prevenir la interrupción de esta vía linfática. La principal ventaja de esta vía es su sencillez técnica, especialmente en lesiones no palpables, ya que únicamente precisa la inyección del marcador en el mismo cuadrante en donde asienta el tumor (Figura 2). Cuando se utiliza un marcador isotópico ofrece una ventaja añadida en aquellas lesiones que asientan en el cuadrante superoexterno o cola de Spencer, impidiendo la superposición de las imágenes correspondientes a la inyección y al GC. Figura 1 La inoculación subareolar de colorante pone de manifiesto durante la mastectomía la presencia del colector linfático principal que conduce el marcador hacia el ganglio centinela situado en axila. Figura 2 Marcaje subareolar con colorante en una paciente con carcinoma infiltrante no palpabe. La inoculación del isótopo se realizó bajo inspección ecográfica. - Marcaje con colorante La utilización de un colorante por el grupo de Giuliano (11,12) constituyó la primera técnica para el marcaje del GC a principio de los años noventa. Pero no todos los colorantes son útiles para el marcaje del GC ya que sólo dos han sido empleados con éxito en la práctica quirúrgica. Los grupos europeos, australianos y japoneses han utilizado el azul patente (Patent Blue V Dye. 2,5% solution. Laboratoire Guerbet. Aulnay-sous-Bois. France) mientras que los americanos realizan la tinción con un 19

20 derivado del azul patente, el azul de isosulfán (Isosulfan Blue Vital Dye. Lymphazurin 1%. Hirsch Industries. Richmond. VA. EEUU). Estos colorantes no se encuentran comercializados en el estado español pero pueden ser adquiridos mediante una solicitud al Ministerio de Sanidad que importará el producto una vez justificado su uso. Se han publicado experiencias aisladas con otros colorantes, como la publicada por Imoto et al. (13) con la utilización del indigo carmine. Finalmente, también existe la posibilidad de utilizar colorantes extraidos de rotuladores quirúrgicos en cuya composición se encuentra el azul patente o sus derivados. Sin embargo, su utilización debe limitarse a la rotulación cutánea, indicación para la cual se permite su uso, ya que no existe autorización sanitaria para su empleo en el marcaje linfático. Además, la inoculación de dichos colorantes se asocia a un incremento en la incidencia de linfangitis química en la piel y de tatuaje residual (Figura 3). Figura 3 La inoculación de algunos colorantes puede producir una linfangitis irritativa transitoria (imagen de la izquierda), que se resuelve a las horas, y un tatuaje residual (imagen de la derecha). La utilización de colorantes para el marcaje del GC presenta ciertas peculiaridades clínicas que deben ser conocidas en su utilización: - Alergia y anafilaxis. Se han descrito reacciones anafilácticas al azul patente (14) y al isosulfán (15,16) durante la práctica de la BSGC. El azul patente es un colorante que ha sido utilizado en la industria textil, papelera y agrícola desde hace varias décadas y por ello se estima que existe una sensibilzación a este producto en el 2,7% de la población. El mecanismo es desconocido pero se sospecha de la presencia de IgE en enfermas sensibilizadas previamente con el producto, bien en el contexto doméstico (prendas, cosméticos) o médico (linfografía previa con azul patente). Los síntomas se inician entre los minutos de la inoculación y pueden consistir desde una reacción alérgica leve (urticaria, eritema) hasta formas severas de anafilaxia (edema pulmonar, hipotensión, shock) sin que hasta el momento se hayan reconocido fallecimietos por esta complicación. Se ha estimado que el 1,5% de las enfermas intervenidas por cáncer de mama son alérgicas a esta sustancia lo que obliga a una profiláxis en enfermas con antecedentes alérgicos. Albo et al. (16) aportan su experiencia en esta complicación con siete reacciones anafilácticas en 639 BSGC (1,1%), lo que supuso una prolongación media de 1,6 días en la estancia hospitalaria y la suspensión de la intervención quirúrgica en una de la pacientes. La conclusión de los autores es que esta complicación requiere su pronta identificación y un tratamiento agresivo de la reacción anafiláctica para garantizar una evolución favorable en la enferma. La mayor experiencia en este campo es la publicada por 20

21 Montgomery et al. (17) quienes reportan un total de 39 reacciones alérgicas en 2392 pacientes sometidos a marcaje del ganglio centinela con isosulfán lo que supone una incidencia del 1,6%. La mayoría de estas reacciones (69%) fueron urticarias, prurito o rash generalizado, mientras que la incidencia de hipotensión fue del 23%. El broncoespasmo y el compromiso respiratorio fueron inusuales y en ningún momento se requirió la intubación urgente. La presencia de estas reacciones alérgicas no se relacionaron estadísticamente con el volumen de colorante inyectado, con los antecedentes de alergia ni con la administración simultánea de antibióticos. Finalmente, la recomendación básica para la utilización de los colorantes consiste en la monitorización de la paciente durante su inoculación (al menos una vía periférica), evitando realizarla en aquellos escenarios (habitación, antequirófano) donde no puedan realizarse de forma correcta y segura las maniobras de resucitación durante la reacción anafiláctica. - Desaturación perioperatoria. Tras ser transportado a través de los linfáticos, el colorante circula por el sistema venoso provocando en algunas pacientes una tonalidad azulada en la piel durante el tiempo quirúrgico. Esta coloración cianótica puede dificultar la medición del pulsioxímetro y, de esta forma, producir una lectura errónea de la saturación similar a un evento hipóxico transitorio. Este efecto ha sido estudiado por Tamer et al. (18) mediante la comparación entre los registros del pulsioxímetro y la saturación de oxígeno real determinada en una gasometría arterial simultánea. En este estudio se demostró que el descenso en la saturación registrada por el pulsioxímetro era errónea debido a la interferencia del colorante, ya que los gases arteriales demostraban una saturación normal. La recomendación de los autores es que el anestesiólogo debe utilizar métodos alternativos para la valoración de la presión parcial de oxígeno. El fenómeno es autolimitado por el aclaramiento renal del colorante. - Coloración cutánea y tatuaje. La tinción cutánea se manifiesta durante las primeras 2-3 semanas del postoperatorio para remitir paulatinamente. Es infrecuente la aparición de tatuaje. - Linfangitis química. La inyección subcutánea de colorante provoca en algunas mujeres la aparición de una linfangitis por irritación química, un proceso autolimitado que cede en horas. - Coloración de la orina. El 10% de del colorante inyectado será eliminado por la orina durante las primeras 24 horas provocando la aparición de una coloración azulverdosa durante la micción. Las limitaciones más importante del marcaje con colorante son la necesidad de una disección axilar más amplia, para poder visualizar los linfáticos y ganglios teñidos, y la imposibilidad de identificar un GC en una localización extra-axilar. Esta característica justifica que algunos GC pasen inadvertidos al cirujano durante el acto operatorio y, posteriormente, sean identificados por el anatomopatólogo en el estudio histológico de la grasa axilar. En la experiencia de Llum et al. (6) este fenómeno aconteció en el 25% de los casos. A pesar de estas limitaciones, esta técnica de marcaje constituye un método adecuado y asequible para iniciar el entrenamiento en la BSGC aunque para su validación y uso terapéutico debe exigirse siempre un marcaje isotópico que evite las limitaciones antes descritas. 21

22 - Marcaje con Isótopo La utilización de un isótopo permite, en la mayoría de las enfermas, la identificación del GC a las 2-3 horas de su inyección en una gammagrafía de control (Figura 4). En general, se han utilizado partículas coloidales marcadas con tecnecio-99 y en la literatura médica se ha discutido sobre la influencia del tamaño de la partícula en la ET del procedimiento. Así, mientras que en la experiencia de Linehan et al. (19) la utilización de un isótopo no filtrado proporcionó una mayor ET (88%) que el filtrado (73%), el grupo de Winchester et al. (20) evidenció lo contrario. En cuanto a la seguridad del procedimiento, existe una mínima exposición a la radiación, tanto para la enferma como para el personal sanitario (cirujano, enfermería, patólogo) y por ello no requiere medidas de precaución durante el desarrollo de esta técnica. No obstante, se aconseja la utilización de un dosificador personal en el cirujano que inicie un programa de validación de BSGC. Figura 4 La gammagrafía de control tras la inoculación del isótopo demuestra la presencia de uno o más ganglio centinelas en axila. Recientemente, algunos grupos como el de Gray et al. (21) han expuesto su experiencia en la utilización simultánea de dos isótopos diferentes para guiar al cirujano hacia dos estructuras distintas: el GC y el tumor primario. Se trata de un nuevo procedimiento en donde el marcaje de un tumor no palpable, que habitualmente se realiza mediante la colocoación de un arpón, se efectúa con la inoculación de Yodo bajo inspección ecográfica. Los autores destacan este procedimiento para las lesiones no palpables al evitar los inconvenientes de los arpones metálicos (rotura, desplazamiento). La principal ventaja del marcaje isotópico es que permite al cirujano determinar con exactitud la localización del GC antes de iniciar el acto quirúrgico ya que a través de la piel puede identificar la posición exacta del GC antes de la incisión, permitiendo una disección mínima en la axila (Figura 5). Además, la realización de una gammagrafía tras la inoculación del isótopo permite identificar GC en localizaciones extra-axilares. Estas características permiten que la técnica isotópica sea en la actualidad el método principal para el marcaje del GC y de obligada realización para cualquier grupo que desee validar la BSGC. 22

23 Figura 5 Con el brazo en abdución puede identificarse la localización exacta del GC antes de la intervención quirúrgica. Las desventajas del método isotópico se relacionan con su mayor complejidad organizativa al precisar de un servicio de medicina nuclear, que efectúe el marcaje, y de una sonda de detección gammagráfica para la identificación intraoiperatoria del GC (Figura 6). En el contexto de la práctica clínica existe una limitación en las lesiones localizadas en el cuadrante superoexterno y cola de Spencer al superponerse la emisión de la dosis inoculada con la del propio GC, el denominado fenómeno shire throug (Figura 7). Figura 6 El marcaje isotópico precisa la utilización de una sonda de detección gammagráfica para la identificación intraoperatoria del GC. En la imagen sonda Neoprobe Figura 7 Fenómeno shire through. La emisión del GC (flecha) se sitúa en las inmediaciones de la zona de inyección impidiendo o dificultando su identificación. En este caso no pudo ser identificado el GC. La Tabla I resume las principales características de las técnicas de marcaje para el GC en el cáncer de mama. 23

24 Tabla I. Valoración de las técnicas de marcaje en la BSGC (modificado de Bass et al. 22 ) Técnica de Marcaje Ventajas Desventajas Marcaje con colorante. Marcaje con isótopo. Combinación de colorante e isótopo. Técnica segura. Sólo requiere destreza quirúrgica. Buena relación Coste/Efectividad. Localización visual intraoperatoria. Localización rápida. Procedimiento multidisciplinario. Existe una identificación preoperatoria. Detección con medición cuantitativa. Detecta GC en mamaria interna. Facilita la curva de aprendizaje. Existe una identificación preoperatoria. Identificación del GC por disección y sonda. Detección con medición cuantitativa. Incrementa la eficacia técnica. Detecta GC en mamaria interna. Procedimiento multidisciplinario. La identificación depende del cirujano. No existe identificación preoperatoria. Requiere una importante curva de aprendizaje. Incrementa el tiempo de intervención. GC desapercibidos. Reacciones alérgicas al colorante. Tatuaje. No se detectan los GC en mamaria interna. No se detectan los GC intramamarios. Procedimiento multidisciplinario. Requiere medidas de regulación para la radiación. Exige el preparado del radiocoloide. Requiere instrumentación especial. No identifica GC cercanos a la inoculación del isótopo. Incrementa el tiempo de intervención. Difícil reconocimiento de los ganglios intramamarios. Requiere medidas de regulación para la radiación. Exige el preparado del radiocoloide. Requiere instrumentación especial. No identifica GC cercanos a la inoculación del isótopo. No detecta GC intramamarios. Reacciones alérgicas. Tatuaje. Procedimiento multidisciplinario. - Masaje Postinyección Muchos grupos realizan un masaje local sobre la zona de inyección durante 5-8 minutos con el objeto de impulsar y facilitar la migración del marcador (isótopo o colorante) hacia el GC. La influencia de esta maniobra ha sido estudiada de forma monográfica por el grupo de Bass et al. (23) en donde se evidencia que la adición de un masaje de cinco minutos tras la inyección del marcador incrementa de forma significativa la ET, tanto con colorante (incremento del 73% al 88%) como del isótopo (del 81% al 91%). Recientemente, Rosser (24) ha llamado la atención sobre el efecto de esta maniobra en la diseminación local de las células malignas. En su artículo argumenta que el masaje postinyección debe considerarse como un traumatismo local que incrementaría el transporte de las células a través de la red linfática e incluso posibilitaría su disemincación sistémica a través de la sangre. La réplica de Cox (25) a esta especulación se centra en que cualquier maniobra sobre la región tumoral (biopsia con aguja gruesa, tumorectomía, masaje) provoca una diseminación local linfática, tanto de células tumorales como células epiteliales normales, lo que Carter et al. (26) han identificado como transporte mecánico benigno de células hacia los ganglios axilares. La trascendencia de este fenómeno se desconoce con exactitud aunque la impresión general es que no influye sobre los períodos libres de enfermedad y supervivencia. No obstante, cuando el masaje se realiza sobre la inoculación periareolar, lejos del lecho tumoral, este evento no se produce. Finalmente Cox, destaca que el beneficio aportado 24

25 por el masaje postinyección, incremento significativo en la ET de la BSGC, supera este hipotético inconveniente. 3. Selección de Enfermas La necesidad de la BSGC surge como consecuencia del cambio en la presentación clínica en el cáncer de mama. El diagnóstico temprano de la enfermedad ha permitido la identificación de tumores en etapas más incipientes con una baja incidencia de afectación ganglionar axilar, haciendo innecesaria la LA en la mayoría de estas pacientes. Este hecho justifica que la principal indicación de la BSGC se centre precísamente en estas enfermas aunque existen otros grupos de pacientes que potencialmente pueden beneficiarse de la técnica. Así se establecen los siguientes criterios de inclusión para la BSGC. - Enfermas portadoras de carcinomas infiltrantes menores de 5 centímetros (T 1-2 ) y sin afectación clínica axilar (N 0 ). Se trata del grupo de pacientes que con mayor frecuencia han sido incluidas en los estudios. La BSGC beneficia especialmente a las pacientes con tumores menores de 1 centímetro (T 1a-b ) ya que en este subgrupo la probabilidad de afectación axilar es mucho menor (27). - Enfermas portadoras de carcinomas in situ. Se trata de un grupo de pacientes en las que no se practica la LA pero que pueden presentar focos de microinfiltración no diagnosticados. La experiencia de algunos grupos en este tipo de enfermas han demostrado que la frecuencia de metástasis en el GC oscila entre el 4,6% (28) y el 7,6% (29) lo que convierte a esta técnica en un método adecuado para la detección de carcinomas microinvasivos no diagnosticados (especialmente comedocarcinomas de alto grado) ya que en las mismas se modificará la estadificación y el tratamiento adyuvante. Sin embargo debemos establecer dos limitaciones en la utilización de la BSGC en enfermas con carcinoma in situ. La primera se relaciona con el tamaño de la biopsia previa llevada a cabo para el diagnóstico histológico de carcinoma in situ, ya que una exéresis demasiado amplia contraindicaría la BSGC por la gran dispersión anatómica en el marcaje. La segunda limitación se refiere a las mujeres sometidas a una mastectomía de rescate tras el diagnóstico de carcinoma in situ. En algunas ocasiones puede demostrarse en esta pieza de mastectomía focos de microinfiltración (T 1mic ), o tumores infiltrantes mayores de 1 mm, en el mismo cuadrante (multifocalidad) o en zonas alejadas (multicentricidad). En estos casos debe discutirse con la enferma la posibilidad de una LA debido a que la inoculación del marcador en la cicatriz previa no se corresponde con la localización anatómica de la lesión infiltrante. Así mismo, la realización de una BSGC en enfermas de alto riesgo (mujeres con antecedentes de cáncer de mama hereditario sin tumor aparente) ha demostrado que un 3,5% presentarán infiltración del GC, tal como demuestra el estudio de Dupont et al. (30) en su experiencia en la mastectomía profiláctica. - Enfermas con elevado riesgo quirúrgico y/o anestésico. Se trata de un grupo de pacientes en donde su patología de base no permite la realización de una LA bajo anestesia general. Por el contrario, una BSGC con anestesia local permitirá estadificar el proceso y valorar la necesidad de radioterapia axilar postoperatotia con 25

26 una mínima morbilidad postoperatoria. Pertenecen también a este grupo las enfermas de edad avanzada. Por el contrario, existen otras enfermas con cáncer de mama cuyas características clínicas o anatomopatológicas condicionan su exclusión en la BSGC. Las principales contraindicaciones para la BSGC son las siguientes: - Enfermas con adenopatías palpables y sospechosas de infiltración tumoral. Se corresponden con la notación N 1-2 de la clasificación TNM. Una afectación clínica evidente de los ganglios axilares invalida el interés del GC al ser patente su afectación. Además, la invasión ganglionar provoca una distorsión importante en el flujo linfático local que dificulta al marcador identificar correctamente el GC y, por ello, incrementa el riesgo de falsos negativos. - Tumores localmente avanzados. Se corresponden con tumores T 3-4 de la clasificación TNM. La gran superficie mamaria afectada por el tumor condiciona una dispersión en sus límites cuyos linfáticos pueden drenar a distintos GC. Algunos autores como Chung et al. (31) han encontrado una baja tasa de FN en pacientes con tumores mayores de 5 cm y que no presentaban afectación clínica axilar al diagnóstico, circunstancia que no ha sido confirmada por otros estudios. - Tumores multicéntricos. Se corresponde con tumores sincrónicos de mama o lesiones in situ con un componente multifocal-multicéntrico extenso. En el primer caso cada tumor podrá tener un drenaje linfático diferente, especialmente si asientan en cuadrantes distintos. En las lesiones multifocales-multicéntricas es difícil encontrar la localización exacta del componente invasor, si existe, o bien en su gran extensión se prevén diferentes vías de drenaje linfático. Un estudio de Schrenk et al. (32) realizado en 19 enfermas con cáncer de mama multicéntrico ofreció una ET del 100% con ausencia de falsos negativos. El reducido número de enfermas en este artículo no permite por el momento aconsejar la BSGC en pacientes con tumores multicéntricos y, por ello, se precisan estudios más completos para conocer la verdadera incidencia de la multicentricidad-multifocalidad en la ET de la BSGC. - Cirugía axilar previa. La existencia de una intervención axilar puede provocar alteraciones en la anatomía linfática regional que impidan o alteren la identificación del GC. - Quimioterapia-Radioterapia previa. La aplicación de radioterapia axilar y el tratamiento quimioterápico neoadyuvante, especialmente en enfermas con adenopatías, provocan fibrosis y distorsión de la anatomía linfática axilar. Diversos grupos han estudiado de forma monográfica esta cuestión y sus conclusiones son analizadas en el apartado V (punto e) de la presente revisión. - Cáncer de mama en estadio IV. La existencia de enfermedad sistémica anula cualquier interés clínico por el GC. - Negativa de la enferma. La BSGC precisa de la autorización por escrito de la paciente. 26

27 - Embarazo y lactancia. Se contraindica el marcaje isotópico por sus efectos sobre el feto o lactante. Inicialmente no se contraindica el marcaje con colorante. - Biopsia mamaria previa. Algunos autores como Feldman et al. (33) han llamado la atención sobre la utilización de la BSGC en enfermas con biopsia mamaria previa. En su experiencia, los cuatro falsos negativos sólo se produjeron en enfermas con antecedentes de biopsia mamaria. Los autores argumentan que la existencia de un lecho quirúrgico favorece la dispersión del marcador respecto a la localización inicial del tumor. Por el contrario, la mayoría de los autores (34,35) que han estudiado las variables relacionadas con la ET no han confirmado esta relación, aunque todos recomiendan no realizar la BSGC en aquellas enfermas con una biopsia mamaria extensa que haga sospechar que el tejido circundante presenta un drenaje diferente al tumor. 4. Criterio de Referencia que permite la Comparación en la Validación de la BSGC La validación de la BSGC en el cáncer de mama precisa de un criterio de referencia que permita dilucidar si la BSGC puede predecir el status histológico de la axila. Durante la primera fase de validación el patrón de referencia para el estudio será la LA, permitiendo, por una parte, el oportuno tratamiento oncológico de la enferma, y por otra, una adecuada comparación entre el resultado histológico del ganglio centinela y el resto de ganglios resecados durante la LA. De esta comparación resultarán las siguientes posibilidades: - Verdadero positivo: cuando exista invasión del ganglio centinela, pudiendo ser éste el único ganglio afectado o existir otros ganglios infiltrados en la LA. - Verdadero negativo: cuando no existe invasión del ganglio centinela y en ninguno de los ganglios de la LA. - Falso negativo: cuando existe infiltración en uno o más ganglios de la LA en ausencia de afectación neoplásica del ganglio centinela. - Falso positivo: por definición no existen falsos positivos ya que la afectación neoplásica del ganglio centinela hace positivo el estado ganglionar de la axila. Rendimiento del procedimiento. A través del mismo se intenta una comparación objetiva de las dos alternativas, LA y BSGC, tomando como criterio de elección la alternativa de mayor rendimiento, con menor morbilidad y de menor coste. El sistema más aceptado es el teorema de Bayes a través del diseño de tablas de contingencia en donde es posible calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Los valores predictivos responden a la pregunta de cómo es de probable que la enfermedad esté presente (o ausente) en función de los resultados del test. Así, un test con un VPN del 95% indicará que en el 95% de las pacientes la enfermedad no estará presente. Esta forma de presentación de la enfermedad es más asequible para las pacientes y de mayor utilidad en la toma de decisiones que la valoración aislada de la sensibilidad y especificidad. 27

28 28

29 CAPITULO II EVALUACIÓN DE LA TECNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DEL GANGLIO CENTINELA AXILAR 1. Introducción La evaluación de una nueva técnica diagnóstica y/o terapéutica exige una revisión de las experiencias publicadas en la literatura médica. Podemos diferenciar dos grupos de revisiones atendiendo a la metodología empleada. Por un lado, la revisión bibliográfica, también denominada revisión narrativa, constituye un estudio de los aspectos aparentemente más relevantes de cada una de las publicaciones aunque carente de una metodología sistemática u objetiva, lo que impide que sus conclusiones sean generalizables. Por el contrario, la revisión sistemática se establece como un elemento fundamentado en la medicina basada en la evidencia y cuyo rasgo más destacable es la presencia de una metodología específica y reproducible, con una declaración explícita de objetivos, materiales y métodos. En esta metodología se describen diferentes etapas: una declaración de los objetivos de la revisión haciendo hincapié en los criterios de selección; una evaluación de las características de cada artículo seleccionado así como su calidad metodológica; la justificación de las exclusiones llevadas a cabo; un análisis de los resultados utilizando una síntesis estadística de datos (metaanálisis) si es apropiado y factible; y, finalmente, la elaboración de un resumen en donde se reflejen los objetivos, metodología y resultados hallados. Las principales ventajas de la revisión sistemática son la eliminación de los sesgos en la selección de artículos y la elaboración de recomendaciones fiables, válidas y precisas. Este estudio ha sido realizado con la metodología de la revisión sistemática. Inicialmente, se ha identificado una cuestión clínica importante en la que se centra el objetivo principal de esta revisión: la evaluación de la técnica de la BSGC en enfermas con cáncer de mama. Posteriormente, se ha realizado una búsqueda exhaustiva en las bases de datos apropiadas y se han analizado otras fuentes potencialmente importantes. Las revisiones publicadas durante los años recogen la experiencia de diferentes grupos en la BSGC y en la mayoría de ellas el periodo de tiempo analizado comprende desde 1993, año en que se publicaron los primeros estudios, hasta las series más recientes publicadas en el Desde el punto de vista cronológico se describen diferentes etapas en la investigación de la BSGC en las enfermas con cáncer de mama (Figura 8). Durante la primera etapa ( ) se analizan diferentes métodos de marcaje con la intención de perfeccionar la técnica y, así, se describen las experiencias iniciales con colorante, isótopo y su combinación. La segunda etapa ha generado la mayoría de la literatura científica que sobre la BSGC disponemos en la actualidad ( ) ya que durante la misma se han publicado las fases de validación de los principales grupos investigadores en donde se comparan los resultados histológicos del GC frente a la LA. También durante esta etapa se han descrito las aplicaciones de la BSGC en situaciones clínicas especiales (carcinomas in situ, quimioterapia neoadyuvante, carcinoma localmente avanzado, etc) y numerosas revisiones no sistemáticas. La experiencia acumulada en los principales grupos de investigación en GC ha posibilitado el inicio de una tercera etapa, desde el 2000 hasta el momento actual, destinada a la realización de estudios estadísticos para resolver algunas cuestiones conflictivas relacionadas con la práctica clínica y entre las cuales han destacado la identificación del perfil de paciente con riesgo para un FN o los criterios de 29