ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Y ANTICONCEPCIÓN

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1 ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Y ANTICONCEPCIÓN Aida González Paredes, Antonio Rodríguez Oliver, Jorge Fernández Parra INTRODUCCIÓN Desde la aparición en 1960 de la anticoncepción hormonal combinada, ésta ha experimentado una larga evolución, en la que se han ido modificando sus componentes, reduciendo dosis de los mismos y desarrollando nuevas vías de administración con el fin de encontrar preparados igual de eficaces, pero con menos efectos secundarios. Actualmente, la anticoncepción hormonal combinada es el segundo método anticonceptivo usado en nuestro país, con un porcentaje de utilización que supera el 23%, considerando sus diferentes vías de administración 1. Los anticonceptivos hormonales combinados disponibles en nuestro medio, en forma oral, vaginal o transdérmica, poseen una elevada eficacia anticonceptiva, un perfil de seguridad adecuado, con criterios de elección perfectamente establecidos, que permiten su utilización en la gran mayoría de la población femenina en edad fértil, y beneficios no anticonceptivos añadidos que aumentan su nivel de aceptación. Aún así, no podemos obviar la existencia de efectos adversos, que si bien son cada vez menos frecuentes, ocasionan ciertos riesgos para la salud de la mujer. Éstos se pueden clasificar, en función de su gravedad, en mayores y menores. Los efectos menores se relacionan, sobre todo, con la posibilidad de abandono del método, mientras que los mayores pueden poner en riesgo la salud de la mujer 2. Así pues, es conocido el incremento del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular en usuarias de anticoncepción hormonal, incluyendo el tromboembolismo venoso. Debido a que las usuarias son, en su mayoría, mujeres sanas con una baja incidencia de enfermedades importantes, requieren de información veraz y 1

2 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 actualizada acerca de los riesgos cardiovasculares que conllevan el empleo de estos métodos anticonceptivos. CONCEPTOS La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una entidad clínica que engloba dos cuadros íntimamente relacionados: la trombosis venosa profunda de extremidades inferiores (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). La TVP es consecuencia de la formación de un trombo en el sistema venoso profundo, precedido o seguido de una respuesta inflamatoria de la pared vascular. Cuando parte del trombo se desprende (émbolo) y viaja por el árbol vascular hasta el lecho arterial pulmonar, enclavándose allí, da lugar al TEP 3. Es importante saber que el sistema venoso profundo (SVP) de extremidades inferiores queda dividido de forma práctica por la vena poplítea en SVP Distal y SVP Proximal, de forma que la vena poplítea pertenece a este último. Esta división es útil en cuanto a la expresión clínica de la TVP, ya que la TVP distal es asintomática, pero en un 20-25% de casos se extiende al sistema venoso proximal con el consiguiente riesgo de embolia pulmonar. Cuando hablamos de trombofilia nos referimos a una tendencia a la trombosis, especialmente venosa, que presenta o puede presentar un sujeto aparentemente sano. Esta tendencia a la trombosis podría deberse a una hipercoagulabilidad o a una hipofibrinolisis. La hipercoagulabilidad sería por aumento de factores de coagulación o, fundamentalmente, debido a disminución de inhibidores de la coagulación. Por otra parte, la hipofibrinolisis sería debido a una disminución de activadores o a un aumento de inhibidores fibrinolíticos. IMPORTANCIA. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS. La ETV es una patología discapacitante, con altos costos de hospitalización, que afecta principalmente a individuos en etapa productiva, interfiere en su relación con su entorno social y tiene una alta probabilidad de recurrencia. Además, se sabe que el TEP supone el 15% de las muertes hospitalarias, siendo la 3ª causa de muerte intrahospitalaria y la 1ª causa de muerte prevenible hospitalaria en EEUU. En el 25% de casos el TEP se presenta como muerte súbita 4. 2

3 es muy baja. Afortunadamente, la mortalidad por ETV en mujeres en edad reproductiva FACTORES DE RIESGO DE LA ETV Hace más de 150 años, Rudolph Virchow describió una triada de condiciones que predisponían a la formación del trombo venoso: disfunciones de la pared vascular, de la coagulabilidad de la sangre y de la dinámica circulatoria. Hoy en día, ésta se sigue manteniendo, salvo algunas consideraciones que apuntan a un nexo de unión con la aterosclerosis. Se han identificado numerosos factores de riesgo para la ETV, sin embargo, la magnitud del riesgo conferido varía de unos a otros y hay evidencia de que el riesgo de ETV se incrementa proporcionalmente con el número de factores predisponentes presentes 5. Los diferentes factores de riesgo se recogen en la siguiente tabla. FACTORES DE RIESGO ETV Asociados Riesgo Generales Cirugía - Edad - Inmovilización prolongada - ETV previa - Tratamiento estrogénico - Embarazo/puerp erio - Varices - Tromboflebitis superficial - Obesidad - Tabaquismo - Cirugía mayor - Traumatismo mayor (fracturas) - Marcapasos - Vía central venosa a Genéticos - Mutación 20210A protrombina - Factor V Leiden - Déficit antitrombina, proteína C, proteína S,... - Disfibrinogenemi as - Hiperhomocistein emias - Déficit plasminógeno - Aumento factor VII, IX,... Asociados a Condiciones Médicas - Lesiones neurológicas - Cáncer y su tratamiento - EPOC descompensado - Síndrome nefrótico - Infección grave - Infarto de miocardio - Insuficiencia cardiaca y respiratoria - Enfermedad inflamatoria intestinal - Síndrome antifosfolípido adquirido - Insuficiencia renal crónica - Diabetes mellitas - Etc... 3

4 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 La asociación entre la utilización de anticonceptivos hormonales y ETV se describió por primera vez en Desde los primeros estudios epidemiológicos a finales de los años sesenta se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales aumentaban el riesgo de enfermedad cardiovascular, especialmente el riesgo de ETV 7. La anticoncepción hormonal es la causa más importante de ETV en la mujer joven, con una OR=4. El riesgo se incrementa en los cuatro primeros meses, siendo mayor a lo largo del primer año y desaparece al suspender el tratamiento. Los anticonceptivos orales de 3ª generación presentan mayor riesgo que los de segunda (RR=3). EFECTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES SOBRE LA HEMOSTASIA En relación con el sistema de coagulación los anticonceptivos inducen un incremento de diversos factores de coagulación como el: VII, VIII, IX, X, XIII, protrombina, fibrinógeno y factor de Von Willebrand. Estos cambios son menores en los preparados de baja dosis de estrógenos, aunque estas diferencias no son significativas. Si parece que estos cambios son más evidentes en mujeres fumadoras. Al comparar los anticonceptivos hormonales orales de 2ª y 3ª generación existe un mayor incremento de factor VIII, X y de protrombina en los de 3ª generación 8. Por otra parte, respecto a los inhibidores de la coagulación encontramos: Disminución de antitrombina III Disminución de proteína S Aumento de la resistencia a proteína C activada, que parece mayor en usuarias de anticonceptivos de tercera generación. Además se ha observado un incremento de la proteína hepática SHBG (Sex Hormone Binding Globuline), mayor en anticonceptivos que contienen desogestrel, que se relaciona con un incremento de la resistencia a la actividad anticoagulante de la proteína C activada 9,10. Otro de los mecanismos a través de los cuales se reduce la actividad de la proteína C activada es a través de la disminución por parte de los gestágenos, tanto de segunda como de tercera generación, en los niveles plasmáticos de glicosil-ceramida que actúa como cofactor de la 4

5 acción anticoagulante de esta proteína 11. La reducción de TFPI libre (tissue factor pathway inhibitor) es, probablemente, otro de los factores que determinan una reducción de los inhibidores de la coagulación y una resistencia adquirida a la proteína C activada 12. Sobre el efecto que la anticoncepción combinada ejerce sobre las plaquetas existen controversias, aunque la mayoría de los estudios parecen coincidir en que no se observa una mayor actividad plaquetaria. En cuanto al sistema fibrinolítico parece existir una disminución de PAI-1 (inhibidor 1 de los activadores del plasminógeno) que es el principal inhibidor fisiológico de t-pa (activador tisular del plasminógeno) y u-pa (activador fibrinolítico tipo urocinasa), y de la proteína rica en histidina, que es un inhibidor competitivo del plasminógeno, por el que tiene afinidad disminuyendo la cantidad del mismo que se une a la fibrina en el proceso de coagulación 13,14. Aún se desconocen con exactitud muchos de los mecanismos por los cuales los estrógenos y progestágenos influyen en los factores de coagulación, aunque se sabe que éstos pueden afectar no sólo su síntesis, sino también su metabolismo hepático. En resumen, los efectos sobre la coagulación son, en general, procoagulantes, secundariamente a un incremento de los factores de coagulación junto con una disminución de los inhibidores de dicho sistema. Sin embargo, también se observa un efecto profibrinolítico que compensa parcialmente los cambios procoagulantes. ACO Y ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Tras los múltiples estudios, fundamentalmente de cohortes y casos y controles, llevados a cabo en mujeres sanas, usuarias de anticonceptivos hormonales, resulta más que evidente que el riesgo de ETV se encuentra aumentado en este grupo. Este riesgo trombótico está relacionado, por una parte, con la dosis estrogénica y por otro, con la dosis y potencia androgénica del gestágeno utilizado. Con el desarrollo de preparados hormonales con menor dosis de estrógenos ha disminuido considerablemente el riesgo trombótico con respecto a los preparados iniciales de 50 o más µg de etinilestradiol. Por otra parte, la evidencia disponible sugiere un incremento del riesgo al utilizar anticoncepción hormonal combinada (AHC) que contenga 30 μg de etinilestradiol en combinación con desogestrel o gestodeno frente a los que tienen la 5

6 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 misma cantidad de etinilestradiol con levonorgestrel: el riesgo relativo (RR) estará en 1,5-2, 15, 16. Con respecto al norgestimato, aunque se trata de un gestágeno que está enmarcado en los gestágenos de tercera generación según algunos autores, su comportamiento en este sentido, estaría más próximo a los gestágenos de segunda generación, presentando un riesgo relativo inferior a desogestrel y gestodeno, y similar a levonorgestrel 17. En el caso de la drospirenona y existe controversia entre los diferentes estudios, de modo que mientras que unos aseguran que el riesgo es similar al del levonorgestrel, otros estudios establecen un riesgo similar a gestágenos de tercera generación, 18, 19, 20. Actualmente está en marcha un gran estudio de cohortes prospectivo, que recogerá mujeres en tratamiento con AHC con y sin drospirenona tanto en Europa como en Estados Unidos, con un seguimiento a 5 años 21. Los datos disponibles no sugieren que el riesgo de ETV de los AHC que contienen desogestrel asociados a 20μg etinilestradiol sea menor que los que contienen 30 μg de etinilestradiol. No hay datos que comparen AHC con 20μg de etinilestradiol asociados a gestaodeno o desogestrel con AHC que contienen 20μg de etinilestradiol asociados a levonorgestrel 22. El uso del parche anticonceptivo ha sido relacionado con un mayor riesgo de ETV con respecto a anticonceptivos orales que contienen norgestimato (OR 2,2, IC 95% 1,3-3,8) 23. Sin embargo Jigs en un estudio con diseño similar no encuentra un incremento del riesgo de trombosis con el uso del parche (OR 1,1 (IC 95% 0,6 2,1) 24. En cuanto al anillo vaginal los estudios disponibles encuentran una seguridad equiparable a los AHC orales. En conclusión, aún son poco los estudios que informan sobre el riesgo de ETV con respecto a la administración oral, aunque con la evidencia disponible podría afirmarse que su seguridad es similar a la de los anticonceptivos orales con igual formulación. Aún así, un reciente estudio encuentra que tanto el parche anticonceptivo como el anillo vaginal producen una mayor interferencia en la proteína C activada con respecto a anticonceptivos orales combinados con levonorgestrel 25, mientras que Jensen no encuentra cambios en la proteína C activada, aunque si detectan un incremento significativo de SHBG en y disminución de proteína S en usuarias del parche 26. El uso de gestágenos, en cualquiera de sus formas de administración, a dosis anticonceptivas no parece aumentar el riesgo de ETV, infarto de miocardio e ictus, por tanto pueden ser opciones anticonceptivas apropiadas para las mujeres con historia 6

7 anterior de ETV. Los anticonceptivos con sólo gestágenos, únicamente estarían contraindicados en ETV aguda. El incremento del riesgo de ETV en usuarias de AHC podría estar condicionado, en muchos casos, por la presencia de una predisposición genética, ya que se ha demostrado que mutaciones de los genes que codifican para la antitrombina III, las proteínas C y S o la protrombina G20210 multiplican el riesgo de trombosis en las usuarias de AHC. La mutación del factor V de Leiden condiciona una resistencia a la actividad anticoagulante de la proteína C activada, que junto con la acción de los AHC pueden inducir hasta 35 veces más riesgo de padecer una ETV que las portadoras de la mutación que no utilizan este tipo de anticoncepción. Los déficits de proteína C y proteína S, se encuentran con menor frecuencia entre los pacientes con trombosis que algunas alteraciones como la mutación de R506Q en el factor V de Leiden o la hiperhomocisteinemia, que parecen tener una alta prevalencia en las trombofilias. El déficit de antitrombina III, aunque poco frecuente, tiene un alto riesgo de trombosis cuando se presenta. Los estudios coste/beneficio realizados determinan que no es favorable realizar un cribado general de trombofilias a todas las usuarias de AHC. El cribado se recomienda cuando existan antecedentes personales y familiares de ETV de tipo idiopático, siendo fundamental realizar una anamnesis dirigida a detectar posibles factores de riesgo de trombofilia. Los anticonceptivos con sólo gestágenos pueden administrarse, no sólo en pacientes con antecedentes familiares de trombosis sino también en aquellas con un diagnóstico previo de trombofilia hereditaria. Las usuarias de AHC con venas varicosas o antecedente de tromboflebitis superficial no parecen estar expuestas a un mayor riesgo relativo de trombosis venosa profunda, comparado con las usuarias que no tienen venas varicosas 27,28. RIESGO RELATIVO E INCIDENCIA ETV POBLACIÓN RR ETV/100000/AÑO Mujeres jóvenes Gestantes Puerperio AHC alta dosis AHC baja dosis Factor V Leiden Factor V Leiden y AHC

8 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 CONTRAINDICACIONES DE LA ANTICONCEPCIÓN HORMONAL COMBINADA DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA - Antecedente de ETV, infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular. - Si hay antecedente de ETV familiar (hasta el estudio de la trombofilia), o predisposición genética a ETV. - Trombofilias adquiridas (puede ser una contraindicación sólo temporal). - Mayores de 35 años y fumadoras de más de 10 cigarros al día o menos de 10 junto con otros factores de riesgo cardiovascular. PROBLEMAS TROMBÓTICOS ARTERIALES Accidente cerebrovascular El aumento de riesgo de accidente cerebrovascular usando anticonceptivos hormonales, depende de la edad, y de la coexistencia de hipertensión arterial y del hábito de fumar, de modo que en pacientes normotensas se pueden prescribir con absoluta confianza ya que el incremento del riesgo absoluto es mínimo. La mayoría de los estudios no encuentran relación demostrada entre los anticonceptivos de baja dosis y los accidentes cerebrales hemorrágicos. El estudio de casos y controles de la OMS no encuentra diferencias significativas, ni entre los diferentes tipos de gestágenos, ni entre las diferentes formulaciones de los anticonceptivos combinados 29. En las mujeres con historia de accidente cerebral vascular deben contraindicarse los anticonceptivos combinados. Infarto agudo de miocardio No hay asociación significativa entre el uso de AHC y riesgo de infarto de miocardio en mujeres que no presentan otros factores de riesgo cardiovascular, independientemente del tipo de gestágeno, aunque algunos estudios encuentran un riesgo menor con gestágenos de tercera generación 30. Así, un metaanálisis realizado por Khader sólo encontró riesgo para usuarias de preparados de más de 30 µg de etinilestradiol y que contenía getágenos de primera o segunda generación 31. El tabaco, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la obesidad o la diabetes actúan de forma sinérgica con los anticonceptivos hormonales incrementando el riesgo de 8

9 infarto agudo de miocardio. Los anticonceptivos combinados deben contraindicarse en pacientes con historia actual de cardiopatía isquémica. BIBLIOGRAFÍA 1 Lete I, Dueñas JL, Serrano I, Doval JL, Parrilla JJ, Martínez Salmeán J. Sexta Encuesta Encuesta Bayer Schering Pharma 2009 Hábitos anticonceptivos de la mujer en España. 2 Lete I. Efectos adversos de la AHC. En: Pérez E. Anticoncepción hormonal combinada. Consenso de un grupo de Expertos. 1ª ed.. Barcelona: SEC SEGO; 2008, Giménez S, Shenguelia L, Yuste E, Carrasco E, Verdú I. Manual de referencia SEMERGEN ETV. Madrid: SEMERGEN & SCM Monreal M. Epidemiología, patogenia e historia natural del tromboembolismo venoso En: Rocha E, Martínez F, Monreal M. Manejo práctico del paciente con tromboembolismo venoso. Madrid: Acción Médica 2002, Ageno W, Becattini C, Brighton T, Selby R, Kamphuisen PW. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta analysis. Circulation 2008; 117(1): Jordan WM: Pulmonary embolism. Lancet 1961; 2: Vessey MP, Doll R. Investigation of relation between use of oral contraceptives and thromboembolic disease. Br Med J 1968; 2: Gilabert J. Anticoncepción hormonal oral y hemostasia. En: Conferencia de Consenso. Prescripción y manejo de anticonceptivos hormonales orales. [Consultado 10/01/2010]. Disponible en: consenso/conferenciaconsenso.pdf 9 Van Vliet HA, Frolich M, Christella M, Thomassen LG, Doggen CJ, Rosendaal FR. Association between sex hormone binding globulin levels and activated protein C resistance in explaining the risk of thrombosis in users of oral contraceptives containing different progestogens. Hum Reprod 2005; 20(2): Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case control study. BMJ 2009; 13: 339:b Deguchi H, Bouma BN, Middeldorp S, Lee YM, Griffin JH. Decreased plasma sensitivity to activated protein C by oral contraceptives is associated with decreases in plasma glucosylceramide. J Thromb Haemost 2005; 3(5): Sandset PM, Høibraaten E, Eilertsen AL, Dahm A. Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy. Thromb Res 2009;123 Suppl 2:S70 S Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contraceptive steroids. Am J Obstet Gynecol 1994;170(5 Pt 2):

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