Efectos Adversos de los Medicamentos. Clasificación de los Efectos Adversos. Dr. Jesús Frías Iniesta

Transcripción

1 Efectos Adversos de los Medcamentos. Hstora. Incdenca. Clasfcacón de los Efectos Adversos. Dr. Jesús Frías Inesta

2 La prueba de oro en la nvestgacón clínca actual. El ensayo clínco.

3 Las fases admnstratvas de un ensayo clínco Sujetos Tamaño muestral Crteros de seleccón Objetvo Dseño Fase I Sanos <20 - Fase II Pacentes <300 Restrngdos Fase III Pacentes <3000 Amplos Fase IV Pacentes >3000 Condcones de autorzacón PK/PD Tolerabldad Doss-resp Efcaca prelmnar Efcaca Segurdad Efectvdad Segurdad Efcenca No controlados o controlados con placebo Controlados (placebo o estándar) Controlados (placebo o estándar) Controlados con terapéutca estándar

4 ESTADO ACTUAL DEL TEMA El 6% de todos los ngresos hosptalaros son atrbubles a RAM con una estanca meda debda a RAM de 9 días. Entre el 20-51% se pueden prevenr. El 3% de los nuevos medcamentos aprobados tuveron que ser retrados por razones prmaras de segurdad (datos de España, EEUU y Reno Undo entre ). 1993).

5 Adverse drug reactons n hosptal patents.a systematc revew of the prospectve and retrospectve studes Bandoler Extra. June 2002

6 En el Reno Undo Entre 1972 y 1994, de 583 nuevas sustancas actvas aprobadas, se retraron 59 (10%). El 59% por razones comercales, el 39% por razones de segurdad, el 2% por problemas de efcaca. (Jefferys( et al. Br.. J. Cln Pharmacol 1998; 45: ) 156)

7 En Estados Undos de Amérca. Entre 1996 y 1999 se produjeron 59 cartas alertando sobre problemas de segurdad en la págna web de la FDA. El tempo medo entre la comercalzacón y la notca fue de 26 meses (rango meses) En el 8% la accón fue añadr un rectángulo negro de PRECAUCIÓN a la nformacón del producto. En un 16% (9) el fármaco fue retrado del mercado entre 0 a 39 meses después de la prmera carta, meda 9 meses. (Kwong KC et al Pharmacoepdemology and Drug Safety 2000; 9:S28)

8 En el mundo. En las últmas 4 décadas se han retrado por motvos de segurdad 121 productos farmacéutcos. 8 Sólo en Europa el 42% 8 Sólo en Norteamérca el 5% 8 Sólo en Asa pacífco el 3% 8 En más de un contnente el 50% La mtad en los 5 prmeros años de comercalzacón y 1/3 en los dos prmeros años. (Fung M et al. Drug Informaton Journal 2001; 35: ) 317)

9 Evolucón temporal de la retrada de medcamentos Porcentaje de retradas N=

10 Clases de fármacos más Clases de fármacos más frecuentemente retrados AINEs analgéscos antdepresvos vasodlatadores anorexígenos estmulantes del SNC barbtúrcos anthstamíncos

11 Razones más frecuentes para su Razones más frecuentes para su retrada Hepátcas Hematologcas Cardovascular Dermatológcas Carcnogéness Renales Interaccón Neurológcas Psquátrcas Abuso 5 0

12 Algunas retradas de farmacos recentes FARMACO CAUSA RETIRADA A Medos de contraste 6-Julo-1998 ónco MIBEFRADILO Alemana. Por asocacón de alter. Adversas graves del tpo hpotensón, arrtmas, edema pulmonar y trast renales Laboratoro por nteraccones con un gran nº de fármacos SERTINDOL USA. 27 muertes, 13 súbtas PROXIBARBAL Franca. 38 casos de trombopena nmunoalérgca TOLCAPONE Retrada paulatna en todo el mundo. Reaccones hepatoblares

13 EJEMPLOS DE RAM agranuloctoss H. colestásca pancreatts rabdomolss ruptura del tendón de aqules convulsones S. Depresvo S. de Stevens Johnson hemorraga dgestva nsufcenca mtral hemorraga tclopdna anth 2 valproco Inh HMGCoA qunolonas mpenem sotretnona TMP-SMX FANEs anorexígenos IRS

14 EFECTOS DE UN MEDICAMENTO Efectos terapéutcos - < Morbldad - < Mortaldad -Alta frecuenca > Placebo Efectos adversos / toxcos - > Morbldad - > Mortaldad -baja frecuenca > Placebo OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: BALANCE BENEFICIO / RIESGO ACEPTABLE.

15 Farmacovglanca: El desastre de la Taldomda.

16 HISTORIA DE LA FARMACOVIGILANCIA Bradford Hll dfunde las teorías de Fsher sobre randomzacón, azar y sesgos. Carta al Edtor en Lancet asocando una epdema de focomela al consumo de Taldomda. Australa, Itala, Holanda, N. Zelanda, Sueca, UK, USA y Alemana ncan un SNE de sospechas de RAs. Fnney (Escoca), Cluff (Baltmore), Jck y Slone (Boston) montorzacón ntensva ntrahosptalara. Proyecto nternaconal de montorzacón patrocnado por la OMS. Síndrome oculomucocutáneo con practolol. Traslado del msmo a Gnebra. Traslado del Proyecto a Uppsala (Sueca). MEDICAID Inman (Southampton) PEM notfcacones/año procedentes de 47 países.

17 Defncones Acontecmento adverso Reaccón adversa Farmacovglanca Farmacoepdemología

18 Defncón de RAM Una respuesta a un fármaco que es nocva e nvoluntara, que se produce a doss utlzadas normalmente en el hombre para la proflaxs, dagnóstco o tratamento de una enfermedad, o para la modfcacón de funcones fsológcas (OMS y Drectva 93/39 de la UE). SINÓNIMOS Y TÉRMINOS RELACIONADOS: Efecto ndeseable, Evento adverso, Enfermedad yatrogénca, Efecto colateral, Efecto secundaro.

19 Defncones ACONTECIMIENTO ADVERSO 8 Cualquer experenca no deseada que ocurre en un pacente tratado con un un producto farmacéutco esté o no relaconada con el producto medcnal (CPMP 1995)

20 Farmacovglanca Es la actvdad de salud públca destnada a la dentfcacón, cuantfcacón, evaluacón y prevencón de los resgos del uso de los medcamentos

21 CLASIFICACIÓN DE LAS RAM TIPO A (exageradas) TIPO B (aberrantes) TIPO C

22 RAM TIPO A Característcas 8 Relaconadas con el mecansmo farmacológco 8 Frecuentes 8 Relaconadas con la doss 8 Reproducbles de forma expermental 8 Identfcadas habtualmente precomercalzacón Problemas 8 Cuando sólo afecta a una mnoría de la poblacón 8 Cuando la relacón con la doss no es fuerte 8 Cuando el evento es trval 8 Cuando no se puede reproducr expermentalmente 8 Cuando el mecansmo es aún desconocdo

23 RAM TIPO B Característcas 8 Mecansmo nmunológco o dosncrátco 8 Frecuenca baja (< 1:1000) 8 Graves 8 Inesperadas e mpredecbles 8 Dfícles de detectar A favor 8 Cuando el evento tene una frecuenca basal baja 8 Cuando la secuenca temporal es característca o el tempo de latenca corto

24 Tpos de Reaccones Adversas. Clasfcacón de Rawlns y Thompson. Reaccones tpo A Reaccones tpo B Mec. produccón Conocdo Desconocdo Doss-dependenca s no Incdenca Alta Baja Mortaldad Baja Alta Deteccón precoz s no Tratamento Dsmnur doss Retrar

25 RAM TIPO C Característcas 8 Nueva morbldad o cambos en la frecuenca natural de enfermedades 8 Relatvamente frecuentes 8 Efecto sobre la salud públca 8 En un pacente ndvdual dscernr entre efecto causal o concdente es mposble 8No exste relacón temporal característca

26 Como se evalúa la segurdad de un medcamento? EFICACIA Alta frecuenca > Placebo SEGURIDAD Baja frecuenca > Placebo ++++ ENSAYO CLINICO ESTUDIOS OBSERVACIONALES +++ NOTIFICACION ESPONTANEA ++++

27 Métodos utlzados para establecer la segurdad de los fármacos PRECOMERCIALIZACION-Ensayos Ensayos clíncos POSTCOMERCIALIZACION 8 Estudos descrptvos observaconales 8 Seres de casos 8 S. de Notfcacón Espontánea de RAM. 8 Estudos analítcos observaconales 8 Estudos de casos y controles 8 Estudos de cohorte 8 E. de eventos lgados a la prescrpcón 8 Ensayos en fase IV

28 Los problemas en la evaluacón de la segurdad de los medcamentos. El prmer problema: La deteccón 8Los métodos de deteccón y el resgo basal El segundo problema: La causaldad 8Asocacón. Los algortmos El tercer problema: Defnendo el resgo 8balance benefco/resgo El cuarto problema: Las consecuencas 8Las meddas reguladoras

29 Los números I -La Probabldad- Incdenca de la RA Nº de pacentes tratados 1/ / / / / / Tamaño de la muestra necesaro para tener un 95% de probabldad de observar una RA.

30 Los problemas El prmer problema: La deteccón 8Los métodos de deteccón y el resgo basal El segundo problema: La causaldad 8Asocacón. Los algortmos El tercer problema: Defnendo el resgo 8balance benefco/resgo El cuarto problema: Las consecuencas 8Las meddas reguladoras

31 La relacón causal la mayoría de los efectos adversos al uso de los medcamento son clíncamente y patológcamente ndstngubles de esos msmos eventos cuando ocurren en pacentes no tratados. La forma de establecer la relacón causal en farmacoepdemologa se basa en una aproxmacón probablístca.

32 Los números II -La Casualdad- Frecuenca por separado Prevalenca de la utlzacón del fármaco Incdenca de la enfermedad Incdenca de la aparcón smultánea 1/100 ndvduos 40/ /año 1/100 40/ /año = 4/ /año Poblacón española Casos en España 4/ /año = 15 casos/año

33 Los números III -La Asocacón- Incdenca espontánea en no tratados Incdenca adconal en tratados 1 por por por por por por Número de pacentes que deben recbr un nuevo fármaco, en un ensayo clínco, con dos grupos de tratamento de gual tamaño, para tener un 95% de probabldad detectar el ncremento de resgo.

34 Imputabldad cómo se establece la asocacón? CASO INDIVIDUAL 8 algortmo. 8 bayesana. Items en la evaluacón del algortmo: 8 secuenca temporal de nco. 8 evolucón con la retrada. 8 reexposcón. 8 causas alternatvas 8 conocmento prevo GRUPO DE CASOS 8 fuerza de la asocacón, 8 doss-respuesta, 8 temporaldad, 8 especfcdad, 8 plausbldad, 8 reversbldad.

35 Los problemas El prmer problema: La deteccón 8El resgo basal y los métodos de deteccón El segundo problema: La causaldad 8Asocacón. Los algortmos El tercer problema: Defnendo el resgo 8balance benefco/resgo El cuarto problema: Las consecuencas 8Las meddas reguladoras

36 Segurdad vs resgo Para que las Autordades aprueben la comercalzacón de un medcamento éste debe haber demostrado que es seguro y efcaz. Nngún fármaco es completamente seguro. Un fármaco es seguro s su resgo es aceptable.

37 Segurdad La evaluacón de la segurdad requere tres tpos de actvdades Identfcar el resgo Estmarlo Valorar su aceptabldad

38 El resgo y su percepcón Qué es y como se percbe un resgo? Una vez defndo el tpo, descrpcón y frecuenca de aparcón de un determnado efecto adverso asocado al uso de un medcamento queda por establecer la relevanca clínca de este fenómeno, que tampoco es cuestón fácl. En realdad, la relevanca clínca de un efecto adverso puede ser más o menos subjetva y depende sobre todo de la frecuenca y de la gravedad, aunque tambén de lo evtable que sea el acontecmento y de la tolerabldad o mpresón que se tenga sobre ello.

39 Aceptacón del Resgo I En relacón al evento adverso Gravedad Intensdad Frecuenca Enfermedades maldtas Perodo de latenca corto o largo 8 6.-Afecta a subgrupos sensbles 8 7.-Grado de conocmento

40 Aceptacón del Resgo II En relacón al factor de exposcón Esencal u opconal Alternatva dsponble Voluntara Mala utlzacón

41 Los problemas El prmer problema: La deteccón 8El resgo basal y los métodos de deteccón El segundo problema: La causaldad 8Asocacón. Los algortmos El tercer problema: Defnendo el resgo 8balance benefco/resgo El cuarto problema: Las consecuencas 8Las meddas reguladoras

42 La toma de decsones Meddas admnstratvas Comuncacón del resgo 8Insttucones 8Profesonales 8Usuaros Estrategas de prevencón