TEMA 7. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

Transcripción

1 TEMA 7. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

2 CONTENIDOS 7. Funcón de supervvenca. 7.2 Estmacón no paramétrca de la funcón de supervvenca Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer Tempos de supervvenca por ntervalos. Método de Kaplan-Meer Tempos de supervvenca por ntervalos. Método Actuaral.

3 CONTENIDOS 7.3 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca Test log rank Test de Wlcoxon.

4 Tempo hasta hasta el el evento evento Objetvo Analza Evento de de nterés Estmador Kaplan-Meer Funcón de de supervvenca Estma

5 Eventos Ejemplos Fallecmento del pacente Aparcón de un tumor Desarrollo de una enfermedad Respuesta a un tratamento Rechazo de un órgano

6 Tempo hasta el evento Longtud del perodo de tempo que transcurre desde el prncpo de algún acontecmento hasta el fnal del msmo, o hasta el momento en que ese acontecmento es observado, lo que puede ocurrr antes de que el acontecmento se acabe.

7 Datos censurados Stuacones en las que al fnal del estudo algunos ndvduos, todavía no han manfestado el suceso de nterés Todavía no han mejorado Abandonan el estudo Mueren por accdente

8 Censura de Tpo I Estudos con anmales, comenzan con un número fjo a los cuales se les aplca un tratamento. Debdo a lmtacones de tempo o dnero, el expermentador no puede esperar a que todos ellos mueran o desarrollen la enfermedad. Se fja el perodo de observacón de antemano, y pasado este tempo se sacrfca a los que contnúen vvos. Tempo de supervvenca Stuacones Desde que entran hasta que mueren Anmales que mueren durante el estudo Duracón del expermento Anmales sacrfcados

9 Censura de Tpo I Ejemplo Se quere observar el tempo que tarda en desarrollarse un tumor en 6 ratas a las que se les ha nyectado células cancerígenas. El expermentador decde conclur el estudo a las 30 semanas.

10 Censura de Tpo II Se espera a que se mueran o desarrollen la enfermedad una proporcón fjada de anmales. Tempo de supervvenca Desde el comenzo hasta su muerte Igual al máxmo de los tempos de supervvenca exactos Stuacones Anmales que mueren durante el estudo Anmales que no desarrollan la enfermedad

11 Ejemplo 2 Censura de Tpo II En un expermento con 6 ratas, el nvestgador decde termnar el estudo cuando 4 de las 6 ratas hayan desarrollado tumores

12 Censura de Tpo III El tempo está fjado y los pacentes entran en el estudo en dstntos momentos Tempo de supervvenca Stuacones Desde el comenzo hasta su muerte Al menos desde que entran hasta que se van Al menos desde que entran hasta que se acaba el estudo Indvduos que mueren antes de termnar el estudo Otros abandonan el hosptal y se les perde Otros sguen vvos cuando se acaba el estudo

13 Ejemplo 3 Censura de Tpo III 6 pacentes con leucema son ncludos en un estudo durante año para analzar el tempo que trascurre desde que se observa una mejoría, como consecuenca de un determnado tratamento, hasta que empeora de nuevo. Los 6 responden al tratamento y expermentan una remsón de la enfermedad.

14 Ejemplo 4 Censura por ntervalo Cuando se conoce que el evento ha ocurrdo en un ntervalo de tempo determnado. Se realza un estudo para analzar el tempo que transcurre entre el dagnóstco de un determnado tpo de cáncer en un grupo de pacentes y la respuesta a un medcamento. Los pacentes son observados cada 3 meses. Supongamos ahora que algunos de los pacentes que no habían responddo 3 meses después de serles dagnostcado el cáncer, sí lo han hecho antes de la segunda observacón, antes de cumplrse los 6 meses desde el dagnóstco. Exste una censura de ntervalo, entre 3 y 6 meses.

15 Funcón de supervvenca S(t)=P(tempo de supervvenca sea superor a t)=p(t>t)=-f(t) Permte comparar la supervvenca en dos o más grupos Medana Ejemplo de funcón de supervvenca en dstrbucones exponencales

16 Funcón de supervvenca S no exsten datos censurados, la funcón de supervvenca se estma como la proporcón de pacentes que sobrevven más de t. S ˆ( t) = número total de pacentes que vven más de t número total de pacentes

17 Ejemplo 5 Consderemos un ensayo clínco en el cual se realza el segumento de 0 pacentes con cáncer de pulmón. La sguente tabla muestra los tempos de supervvenca en meses, así como la correspondente funcón de supervvenca estmada. Sˆ( t )

18 Funcón de supervvenca Ejemplo 6 S tenemos los sguentes tempos de supervvenca, 4, 6, 6+, 0+, 5 y 20 semanas. Podemos calcular pero no Problema Caso de datos censurados número total de pacentes que vven más de 5 Sˆ (5) = = número total de pacentes 5 6 número total de pacentes que vven más de Sˆ () = = número total de pacentes? 6

19 Estmacón de la funcón de supervvenca Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan- Meer. Ejemplo 7 Cuál es la proporcón de pacentes de la poblacón que sobrevven 2 o más años?

20 Estmacón de la funcón de supervvenca Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan- Meer. Ejemplo 7 ª Alternatva: gnorar a los segundos pacentes ya que nnguno ha estado dos años en observacón S $ ( 2) = 0 2ªAlternatva : Teorema de la Probabldad Total ˆ S(2) = =

21 Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer En general P(sobrevvr k o más años desde el comenzo del estudo)= Sˆ( k) = pˆ pˆ 2... ˆ p k ˆp ˆp 2 pˆ k =(proporcón de pacentes que sobrevven al menos año) =(proporcón de pacentes que sobrevven 2, dado que han sobrevvdo M =(proporcón de pacentes que sobrevven el k-ésmo año, dado que han sobrevvdo k- años).

22 Tabla Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer Se ordenan los pacentes según su duracón, t, de menor a mayor. En caso de empates, los datos no censurados antes que los censurados. Número de pacentes que están vvos hasta justo antes del nstante t descontamos, los abandonos o pérddas. Sólo se calculan para los datos no censurados. Número de fallecdos en t., sólo se calculan para los datos no censurados.

23 Tabla Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer Sˆ( t ) pˆ Sˆ( t = ) P( T > t / T > t ) = (Expuestos hasta t ) (fallecdos (Expuestos hasta t ) en t )

24 Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer Tempo medo de supervvenca S ˆ( t )( t t ) ˆ = ( ) ( + ) ( ) μ Poco representatvo Error estándar EE( Sˆ( t )) = Sˆ( t ) ( expu. t - fall. t fall.t ) expu. t ( expu. t - fall. t fall. t ) expu. t IC IC ( S( t)) Sˆ( t) ± Z 2 EE( Sˆ( t)) α = α

25 Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer Ejemplo 8 Tenemos los sguentes datos de 0 pacentes con tumores estables, 6 recaen a los 3, 6.5, 6.5, 0, 2 y 5 meses. Un pacente abandona el estudo a los 8.4 meses y 3 pacentes están todavía estables al fnal del estudo de 4, 5.7 y 0 meses respectvamente.

26 Ejemplo 8 Tempos de supervvenca dscretos. Estmador de Kaplan-Meer

27 Intervalo de confanza para la medana y tamaño muestral en dstrbucones exponencales IC ( Me) Me ˆ α = ± z α/2 log(2) ˆ λ r r =número de muertes r n = P ( censurados )

28 Tempos de supervvenca por ntervalos. Método de Kaplan-Meer El tempo se presenta agrupado en ntervalos (meses, años..) Ejemplo: [-2), el tempo que va desde el comenzo del er prmer mes, hasta un nstante antes de ncarse el 2º. Los ntervalos son rregulares y venen defndos por los fallecmentos sucesvos. El ntervalo [t o -t ), es el que va desde un nstante antes de morr el º hasta un momento antes de morr el 2º. De esta manera, en todos los ntervalos habrá por lo menos un fallecmento

29 Ejemplo 9: Caso ntervalos Se realza un estudo que dura 8 meses, con 5 pacentes.

30 Un nstante antes de morr el 4º hasta un momento antes de morr el 4º. Ejemplo 9

31 Tempos de supervvenca por ntervalos. Método Actuaral El tempo se presenta agrupado en ntervalos de longtud fja. expu =nº de pacentes vvos al comenzar el ntervalo I fall =nº de fallecmentos en el ntervalo I r =nº de pérddas + abandonos en el ntervalo I p =P(sobrevvr en I /estando vvo al empezar I ) expu = expu r 2 pˆ = expu expu fall Sˆ( t k ) = pˆ... pˆ k Interpretacón: los ndvduos que se perderon o abandonaron durante I, estuveron vvos la mtad del ntervalo.

32 Tempos de supervvenca por ntervalos. Método Actuaral El tempo se presenta agrupado en ntervalos de longtud fja. expu =nº de pacentes vvos al comenzar el ntervalo I fall =nº de fallecmentos en el ntervalo I r =nº de pérddas + abandonos en el ntervalo I p =P(sobrevvr en I /estando vvo al empezar I EE( Sˆ( t )) = Sˆ( t ) ( expu fall fall) expu ( expu - fall fall ) expu IC ( S( t)) Sˆ( t) ± Z 2 EE( Sˆ( t)) α = α

33 Ejemplo 0: Caso ntervalos Se realza un estudo que dura 8 meses, con 5 pacentes. Los ntervalos escogdos son: [0-3), [3-6), [6-9), [9-2), [2-5)

34 Enfermo Duracón Fallece en su ntervalo Se perde o abandona en su ntervalo

35 Ejemplo 0:Caso ntervalos Intervalo I [0-3) [3-6) [6-9) [9-2) [2-5) Expuestos al comenzo expu Fallecdos en el ntervalo fall Pérddas abandonos r expu pˆ Prob. superv. al fnal S ˆ( t )

36 Ejemplo 0:Caso ntervalos En qué valor se encuentra la medana?

37 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca Gráfcamente Ejemplo Comparamos las funcones de supervvenca para los datos extraídos de dos muestras ndependentes. Tempos en meses Tratamento A Tratamento B

38 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca Gráfcamente Los pacentes del tratamento A muestran una supervvenca mayor

39 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca Test de log-rank Test de Wlcoxon L= 2 2 ) ( ) ( χ = = k k d Var e d W= ) ( ) ( χ = = k k d Var n e d n t =tempos exactos en que se producen muertes. n =nº de pacentes vvos de la ª muestra antes de t. n 2 =nº de pacentes vvos de la 2ª muestra antes de t. n =nº total de pacentes vvos antes de t. d =nº de muertes de la ª muestra en t. d 2 =nº de muertes de la 2ª muestra en t. d =nº total de muertes en t. n d n e = ) ( ) ( ) ( 2 2 = n n d n d n n d Var

40 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca Ejemplo Comparamos las funcones de supervvenca para los datos extraídos de dos muestras ndependentes. Tempos en meses Tratamento A Tratamento B H 0 H a : Ambas funcones de supervvenca son guales. : Las funcones de supervvenca no son guales.

41 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca S t =8 Tratamento A Muerte 0 No Muerte d 6 n -d 6 n Tratamento B d 2 5 n 2 -d 2 6 n 2 d 2 n Tempos en meses Tratamento A Tratamento B H 0 H a : Ambas funcones de supervvenca son guales. : Las funcones de supervvenca no son guales.

42 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca S t =0 Tratamento A Muerte No Muerte d 5 n -d 6 n Tratamento B d 2 4 n 2 -d 2 5 n 2 2 d n Tempos en meses Tratamento A Tratamento B H 0 H a : Ambas funcones de supervvenca son guales. : Las funcones de supervvenca no son guales.

43 Métodos no paramétrcos para comparar funcones de supervvenca t n n 2 n d d 2 d L W H 0 H a 2.23 (0.3) p-valores 2.04 (0.52) Tempos en meses Tratamento A Tratamento B : Ambas funcones de supervvenca son guales. : Las funcones de supervvenca no son guales. Qué se puede conclur?