tratamiento más factible es el paliativo.

Transcripción

1 INCIDENCIA DE LOS TUMORES MALIGNOS DEL SISTEMA HEPATOBILIAR EN PACIENTES DEL HOSPITAL DE SOLCA CUENCA ENTRE LOS AÑOS RESUMEN El presente es un estudio retrospectivo realizado en el Hospital de SOLCA de la ciudad de Cuenca. Nuestro principal objetivo fue determinar la incidencia de los tumores malignos del sistema hepatobiliar en el período comprendido entre los años 1997 a Se encontraron 136 pacientes con esta diagnóstico, de los cuales 35 fueron del sexo masculino y 101 fueron del sexo femenino. Los tumores malignos y sus respectivas frecuencias fueron: tumor de vía biliar extrahepática 68.38%, hepatocarcinoma 24.26%, hepatoblastoma 4.41% y tumor de vía biliar intrahepática 2.94%. Todos los tumores fueron más frecuentes en mujeres. Los pacientes con una edad comprendida entre los 40 a 79 años representan el 80.14% del total de individuos del estudio. Entre los pacientes de 20 a 29 años no se dio un solo caso lo que nos hace pensar que este grupo etario está de alguna manera protegido. La mayoría de pacientes (57.35%) fueron diagnosticados según el TNM en el estadio 4, lo que tiene relación con el tipo de tratamiento más frecuente que fue el sintomático, ya que en etapas avanzadas el tratamiento más factible es el paliativo

2 SUMMARY This is a retrospective study developed in the Institute of Cancer (SOLCA), in Cuenca-Ecuador. The main objective of the research was to determine the incidence of malignant tumors of the hepatobiliar system, in the patients attended between 1997 and A total of 136 patients with this kind of tumors were find. Thirty-five of them were male and one hundred one, female. Patients between 40 and 79 years old represent the 80.14% of the sample. We did not find any case in patients between 20 and 29 years, which make us to think that this age group is some how protected of those types of cancer. From the total of the sample, 68.38% had biliar duct extrahepatic tumor, 24.26% hepatocarcinoma, 4.41% hepatoblastoma and 2.94% biliar duct intrahepatic tumor. All those tumors were more often in women. Most of patients (57.35%) were diagnosed, on basis of TNM, in stage four of the sickens, and so, the symptomatic treatment was the most often used. Most of the patients with more advanced stages had palliative treatment

3 ÍNDICE Página CAPÍTULO I INTRODUCCION 1 CAPÍTULO II MARCO TEORICO Anatomía del hígado.4 Anatomía de vesícula biliar 8 Anatomía de vías biliares. 9 Fisiología del hígado 10 Fisiología de vesícula biliar 12 Tumores del árbol biliar...13 Cáncer de vesícula biliar..13 Cáncer de vía biliar extrahepática 23 Hepatocarcinoma.28 Cáncer de hígado infantil.42 CAPÍTULO III OBJETIVOS..52 página CAPÍTULO IV METODOLOGÍA.54 CAPÍTULO V RESULTADOS 57 CAPÍTULO VI DISCUSIÓN

4 CAPITULO VII CONCLUSIONES..76 RECOMENDACIONES 79 BIBLIOGRAFÍA...81 ANEXOS

5 UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS ESCUELA DE MEDICINA INCIDENCIA DE LOS TUMORES MALIGNOS DEL SISTEMA HEPATOBILIAR EN PACIENTES DEL HOSPITAL DE SOLCA CUENCA ENTRE LOS AÑOS TESIS PREVIA A LA OBTENCION DEL TITULO DE DOCTOR EN MEDICINA GENERAL Y CIRUGIA DIRECTOR: DOCTOR LAUTARO PEZANTES ARÍZAGA ASESOR ESTADISTICO: DOCTOR JORGE LUIS GARCIA CUENCA ECUADOR

6 RESPONSABILIDAD Las ideas y comentarios expuestos en la presente tesis son de absoluta responsabilidad de las autoras. Ana Cristina Alvarado Moreno Ximena Alexandra Cárdenas Loaiza Ivone María da Rocha Meneguella - 6 -

7 DEDICATORIA A mi esposo Juan Pablo, mi amor, mi todo; a mi bebé, el milagro de mi vida; a mi papi Raúl, él ha sido y es mi ejemplo y mi mayor inspiración; a mi mami Doloritas, mi amiga, donde siempre encuentro ternura y ese apoyo para seguir adelante; a mis hermanas Cathy, María Caridad y Carolina, a Juan Carlos y a mis niños Ana María y Juan José ellos son mis risas y la alegría de mi vida. Esto y todo es por ustedes. Ana Cristina A mi Ari, la razón de mi lucha. A mi esposo, por la fuerza y la confianza que siempre me transmite. A mi madre por ser mi guía y mi apoyo incondicional. A mi hermano por ser parte de mis sueños. A mi padre por su confianza y apoyo. A todos quienes confiaron en que podría lograr mis metas. Ximena A Dios por ser mi principio, medio y fin. A cada paciente que fue parte de este trabajo. A mi hijo (a) que está por nacer. A Evandro por haberme brindado su apoyo incondicional. A mi familia por entender que un objetivo se debe cumplir aunque la distancia haga doler en lo más profundo del alma. A mis maestros. Ivone - 7 -

8 AGRADECIMIENTO Agradecemos a Dios por habernos dado la oportunidad de cumplir nuestra meta y acompañarnos a lo largo del camino. A nuestras familias por entender nuestra ausencia en momentos especiales. A la Facultad de Ciencias Médicas por su labor. A los doctores Lautaro Pesántez Arízaga y Jorge Luis García por su invaluable colaboración para la realización de este trabajo. Gracias por su paciencia. Al Intituto del Cáncer SOLCA de Cuenca por permitirnos la realización de esta investigación. GRACIAS Ana Cristina, Ximena e Ivone - 8 -

9 CAPITULO I INTRODUCCION Los procesos malignos del sistema hepatobiliar, en general, son poco frecuentes en relación a otros, representan menos del 10% de los de mama o pulmón, a pesar de ello, son importantes por su elevada mortalidad. El índice mortalidad-caso es de 0,9 (17). En EEUU aproximadamente nuevos tumores hepáticos y biliares son diagnosticados cada año, con muertes estimadas al año (17). Alrededor de la mitad de estos tumores son de la vesícula biliar y un tercio se deben a tumores de los conductos biliares intra y extra hepáticos y el resto son carcinomas primarios hepatocelulares. (17). Según los datos estadísticos del INEC (Instituto Nacional Estadísticas y Censos) del año 2001, se presentaron un total de muertes por neoplasias de 7021, de los cuales 320 correspondieron muertes por tumores malignos del hígado y vías biliares intrahepáticas; a nivel de la provincia del Azuay consta un total de 26 muertes debidas a esta causa. (1, 2) - 9 -

10 De los datos de defunciones totales del año 2001 según grupos de edad, sexo y causa de muerte, la neoplasia maligna del hígado y de vías biliares consta un total de defunciones de 493 de los cuales 229 son varones y 264 son mujeres, la edad de presentación más frecuente es en el grupo etario de 65 años o más con 297 casos en total; el tumor maligno de la vesícula consta un total de 136 casos de los cuales 30 son varones y 106 mujeres, de la misma forma en este tumor la edad con mayor número de casos es el grupo de 65 años o más con un total de 87 casos. (1, 2, 3) De los datos estadísticos de Egresos Hospitalarios, del año 2000, consta un total de 283 egresos por tumores malignos de Hígado y de vías biliares intrahepáticas, de los cuales 52 son de la provincia del Azuay, el grupo etario con mayor número de casos fue el de 65 años o más con un total de 97 casos de los cuales 38 son varones y 59 mujeres. (3) En la Facultad de Ciencias Médicas, Escuela de Medicina de la Universidad de Cuenca- Ecuador, existen dos tesis previas que recolectan la frecuencia de todos los tumores malignos. El estudio realizado entre los años 1988 y 1992 en el Hospital del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social de la ciudad de Cuenca Ecuador (IESS) presenta un total de 430 casos de los cuales 10 corresponden a tumores de hígado (2.3% de los casos) y 12 a tumores de vesícula y vías biliares (2.8% de los casos). En el estudio realizado entre los años 1982 y 1986 en tres hospitales de la ciudad de Cuenca, como resultados se presentan un total de 5 casos de tumores de hígado, 10 casos de tumor de vesícula, 2 casos de tumor de

11 las vías biliares intrahepáticas y 2 de las vías biliares extrahepáticas. (4, 5) Las tasas de incidencia en países vecinos a Ecuador, según sexo: País Personas/ /año Varón Mujer Argentina 6,0 2,5 Perú 4,0 2,9 Colombia 2,8 1,4 Brasil (Recife noreste) 9,2 8,3 Puesto que los tumores primarios del hígado de la vesícula biliar y de las vías biliares se estudian por su incidencia en conjunto, es difícil dar una descripción completa y detallada de las proporciones de cada uno de ellos, sin embargo parece que el carcinoma de la vesícula biliar es el tumor más frecuente y causa de 4000 a 6000 muertes al año. El tumor que le sigue en frecuencia es el carcinoma hepatocelular que causa de 3000 a 4000 muertes al año. El menos frecuente es el colangiocarcinoma. (18). Los tumores de hígado representan uno de los procesos malignos más comunes del mundo. La incidencia anual internacional de esta enfermedad es alrededor de de casos, con una relación hombre / mujer de 4:1. (14)

12 Nuestra investigación tiene el propósito de profundizar en los tumores del sistema hepatobiliar, con el fin de dar a conocer la incidencia de esta mortal enfermedad en nuestro entorno y además servir de base para futuros estudios, ya que los estudios previos que se han realizado, engloban a todos los tumores. CAPITULO II MARCO TEORICO ANATOMIA DEL HIGADO El hígado está situado en la parte superior del abdomen, pesa aproximadamente 1500 gr. en el cadáver y 500 gr. más en el vivo; se mantiene en su posición por la vena cava inferior y venas suprahepáticas, ligamento coronario y ligamentos triangulares, ligamento redondo y suspensorio (7,8). Puede ser comparado a un ovoide de eje mayor transversal al que se le saca la parte inferior mediante una incisión oblicua. (13). Cara anterosuperior Dividida por el ligamento suspensorio en dos lóbulos, derecho e izquierdo; está en relación con el diafragma y por medio de este con el corazón y las pleuras. Por arriba su borde superior se proyecta a la altura de la quinta

13 costilla en la espiración, por abajo rebasa el reborde de las costillas falsas en una medida variable, durante la inspiración. (7, 8, 12,13) Cara posteroinferior Cóncava, en ella se reconoce un surco izquierdo formado por el resto embrionario de la vena umbilical y el cordón fibroso del conducto venoso de Arancio. El surco derecho formado por la vesícula biliar y la vena cava. El surco transverso: da entrada al pedículo hepático, es el hilio del hígado. Divide la cara inferior en lóbulo cuadrado, lóbulo caudado, lóbulo derecho y lóbulo izquierdo. El lóbulo derecho tiene 3 facetas: Cólica, renal y suprarrenal. El lóbulo izquierdo: Gástrica. (7, 8, 12,13). Borde anterior Delgado, cortante, en relación con las falsas costillas derechas, el hueco epigástrico y la sexta o séptima costilla izquierda; tiene dos escotaduras, una, la de la vesícula biliar y otra la del ligamento suspensorio. (7, 8, 12,13) Borde posterior

14 En relación con el diafragma, columna vertebral (escotadura), vena cava, aorta, esófago. A nivel del borde posterior se inserta el ligamento coronario. (7, 8, 12,13). Extremidad derecha Voluminosa y convexa, en ella se inserta el ligamento coronario, formando el ligamento triangular derecho. (7, 8, 12,13) Extremidad izquierda Delgada y aplanada, se extiende sobre la tuberosidad mayor del estómago, está sujeta al diafragma por el ligamento triangular izquierdo (7, 8, 12, 13). El hígado está cubierto por una cubierta fibrosa, la cápsula de Glisson, membrana delgada y transparente. El peritoneo que lo cubre, además de los medios de fijación forma el ligamento gastrohepático o epiplón menor. (7, 8, 12,13). Gráfico Nº 1 ANATOMIA DEL HÍGADO

15 (13) Tomado de Latarjet Anatomía Humana, tercera edición. Volumen II Vascularización La arteria hepática, el conducto hepático y la vena porta penetran al hígado por el hilio hepático, dividiéndose inmediatamente en un ángulo que alcanza los 180º, proveyendo de este modo de un pedículo a cada una de las dos mitades hepáticas. Estos pedículos se extienden por una superficie horizontal que divide a las dos mitades hepáticas en un segmento craneal y un segmento caudal respectivamente

16 Las venas suprahepáticas determinan una división vertical. Existen tres grandes venas suprahepáticas: la vena hepática media o sagital, que discurre por la línea vesícula biliar-cava, formando el eje del medio del órgano y las venas hepáticas derecha e izquierda que discurren en dirección parasagital por la correspondiente mitad del hígado, dividiéndolas a cada una de ellas en un segmento paramediano y uno lateral. Las venas suprahepáticas dividen al hígado en cuatro sectores verticales, que a su vez son divididos cada uno de ellos por la superficie de extensión horizontal de las formaciones del hilio, en segmento craneal y caudal respectivamente (7, 8, 12,13). ANATOMIA DE LA VESICULA BILIAR La vesícula se localiza en la fosa vesicular, en la cara inferior del hígado, entre los lóbulos derecho y cuadrado; por lo general es extrahepática pero se presentan algunos casos de vesículas empotradas y menos frecuentemente vesículas intraparenquimales (11,12). Mide de 7 a 10 cm. de largo por 3 cm. de diámetro transverso en el

17 cuerpo; su capacidad es de 30 a 35 cc.; es piriforme con el fondo hacia adelante llegando hasta el borde hepático, se continúa con el cuerpo y el cuello que termina en la ampolla y luego se continúa con el conducto cístico que se une al hepático común en ángulo agudo para formar el colédoco; el conducto cístico tiene en su interior una válvula espiral llamada de Heister que dificulta su cateterización (11,12). La vesícula biliar es irrigada principalmente por la arteria cística que en la mayoría de casos es rama de la hepática derecha, en otros casos se desprende de la hepática común y con menos frecuencia de la hepática izquierda. El principal medio de fijación es el peritoneo que recubre a la vesícula en la zona que sobresale del lecho hepático (11,12). ANATOMIA DE LAS VIAS BILIARES Vías biliares Extrahepáticas.- se resumen en dos conductos hepáticos derecho e izquierdo, que emergen del hilio y se reúnen debajo de éste, aquí comienzan las vías biliares extrahepáticas que comprenden la vía biliar principal y la vía biliar accesoria

18 Los dos conductos hepáticos se reúnen para formar el conducto Hepático, segmento inicial de la vía biliar principal. El conducto hepático recibe, la vía biliar accesoria. Conducto Cístico, debajo de la cual se denomina conducto Colédoco, que conduce a la bilis a la segunda porción del duodeno (papila de Vater) (11,12). La vía biliar principal está dirigida de arriba abajo y describe una curva cóncava a la derecha, se sitúa en el borde libre del epiplón menor, antes de pasar por detrás del duodeno, para quedar por detrás de la cabeza del páncreas. Penetra luego dentro de este, donde se reúne con el conducto de Wirsung, en la cara posterointerna de la segunda porción del duodeno. Los dos conductos desembocan en la ámpula de Vater, que se abre en el intestino a nivel de la carúncula mayor. Esta región terminal, está rodeada de un aparato muscular liso, el esfínter de Oddi. La vía biliar principal, tiene un diámetro de 6mm. y una longitud de 8 a 10 cm. en el adulto. El conducto cístico, se reúne al colédoco a un nivel variable. (6, 7, 12)

19 FISIOLOGÍA DEL HIGADO El hígado desempeña muchas funciones vitales, muchas de las cuales están relacionadas con el metabolismo entre las funciones del hígado están las siguientes: Metabolismo de carbohidratos: El hígado es importante en el mantenimiento de concentraciones normales de glucosa en la sangre. Convierte glucosa a glucógeno cuando las concentraciones de azúcar sanguínea son altas; y convierte el glucógeno a glucosa cuando las concentraciones sanguíneas de azúcar son bajas. (6, 7, 9). Metabolismo de las grasas: El hígado degrada los ácidos grasos, sintetiza lipoproteínas las cuales transportan ácidos grasos, grasas y colesterol hacia las células corporales; y desde éstas, sintetiza colesterol y fosfolípidos y degrada el colesterol a sales biliares; también almacena grasas. (6, 7, 9). Metabolismo de proteínas: sintetiza la mayor parte de las proteínas plasmáticas, y puede convertir un aminoácido en otro. (6, 7, 9). Eliminación de fármacos y hormonas: el hígado puede detoxificar o excretar fármacos tales como penicilina, ampicilina, eritromicina y sulfonamidas. También puede alterar químicamente o excretar hormonas

20 esteroides, tales como estrógenos y aldosterona, así como tiroxina. (6, 7, 9). Excreción de bilis: La mayor parte de la bilirrubina que de la bilis se metaboliza en el intestino por parte de las bacterias y se elimina en las heces. (6, 7, 9). Síntesis de sales biliares: Bilis: Cada día, las células hepáticas secretan de 800 a 1000 mililitros de bilis, un líquido amarillento, pardo o verde olivo. Tiene un ph de 7.6 a 8.6, la bilis consiste sobre todo de agua y sales biliares, colesterol, lecitina, pigmentos biliares y diversos iones. (6, 7, 9). Las sales biliares toman un papel en la emulsificación y la degradación de los grandes glóbulos de grasa. El colesterol se hace soluble en la bilis por parte de las sales biliares. El principal pigmento biliar es la bilirrubina se degrada en el intestino y uno de sus productos de la degradación (el urobilinógeno) le da a las heces su color característico. La regulación de la secreción de bilis esta determinado por varios factores entre ellos la presencia de grandes cantidades de sales biliares en la sangre también aumenta el índice de producción de bilis (6, 7, 9)

21 Los nutrientes se almacenan o se utilizan para fabricar nuevos materiales. Los tóxicos se almacenan o sufren un proceso de detoxificación. Los productos elaborados por las células hepáticas y los nutrientes necesarios para otras células se secretan y se regresan a la sangre. La sangre entonces drena en la vena central y va hacia la vena hepática (6, 7, 9). Almacén: almacena glucógeno, vitaminas (A, B12, D, E y K) y minerales (6, 7, 9). FISIOLOGIA DE LA VESICULA BILIAR La vesícula biliar no es un órgano vital, puede ser extirpada sin producir mayores molestias. Sirve como reservorio de la bilis secretada por el hígado, la cual es concentrada hasta la décima parte mediante la absorción de agua; la presencia de alimentos ingeridos, especialmente grasas, durante la digestión producen la contracción de la vesícula, gracias a su capa muscular, eliminando la bilis concentrada a través del cístico hacia el colédoco y luego al duodeno. La contracción vesicular es estimulada por la colecistoquinina, producida en el duodeno. (6, 7, 9)

22 A continuación presentamos una revisión rápida de las características más importantes de las neoplasias más frecuentes que afectan al Sistema Hepatobiliar. TUMORES DEL ARBOL BILIAR Los cánceres del árbol biliar han sido divididos tradicionalmente en tumores de la vesícula biliar, los conductos extrahepáticos y la ampolla de Vater, mientras que los canceres de los conductos intrahepáticos han sido clasificados como neoplasias hepáticas primarias (15,17). CÁNCER DE VESÍCULA BILIAR Este cáncer ha adquirido gran importancia actualmente, ya que su incidencia ha aumentado los últimos 20 años, habitualmente al momento del diagnóstico el tratamiento es muy pobre y de mal pronóstico. Antes menos del 1% de todas las colecistectomías tenían ya este cáncer y en la actualidad esto ha aumentado a 3-5% (29). Epidemiología: El carcinoma de la vesícula biliar es el quinto proceso maligno en los Estados Unidos, y representa el 1 a 2% de los canceres. La incidencia mundial del carcinoma de vesícula biliar varía de 0.9 por

23 hasta 22 por mujeres en áreas de Latinoamérica, Israel, Japón y Nuevo México. El carcinoma de la vesícula biliar es la lesión maligna más común de las vías biliares, y causa 5% de todos los cánceres descubiertos en la necropsia. La incidencia es más alta en mujeres, es creciente con la edad y hay variación según grupos étnicos. (28) Factores de Riesgo: Edad: El promedio de comienzo para estos tumores corresponde a 60 años. Así se presenta 19.1/ hab. después de los 85 años. (23, 28,30) Sexo: El cáncer de vesícula tiene una frecuencia del doble al triple en las mujeres que en los varones. Raza: En los Estados Unidos, el carcinoma de vesícula biliar, es más prevalente en los indios americanos, habitantes de origen mexicano y los nativos de Alaska. En los indios americanos que presentan tasas de hasta 22.2 casos por , el aumento del riesgo se correlaciona con una mayor incidencia de colelitiasis

24 Factores genéticos: No se ha demostrado predisposición genética clara para este proceso maligno. (23) Antecedentes de patología biliar previa: 1. Colelitiasis: Existe una vinculación bien establecida entre el cáncer de vesícula biliar y los cálculos, que se encuentran por lo menos en el 70% de los pacientes con esta forma de cáncer; dicha cifra es mucho mayor que la hallada en la población general de la misma edad. No hay predilección del carcinoma por una vesícula que contenga 1 o varios cálculos; se ha sugerido alguna relación entre el carcinoma y el tamaño del cálculo. Se observa que alrededor de 1% de las vesículas biliares resecadas por colelitiasis sintomática muestran una patología maligna (28). 2. Se considera que hay una frecuencia de 15% de carcinoma vesicular en quienes tienen o han tenido una fístula colecistoentérica, y el tumor puede desarrollarse hasta 16 años después (28). 3. Se ha notificado que la frecuencia de carcinoma en una vesícula calcificada o de porcelana fluctúa entre 12.5% y 60% (28). 4. En general se acepta que, el adenoma vesicular es una lesión precancerosa, estos se presentan como lesiones polipoideas, que se detectan mejor por ultrasonografía, el tratamiento quirúrgico de este tipo de lesión está indicado cuando no sobrepasa 1 cm. de

25 diámetro, es único, el pólipo conlleva cálculos o cuando el paciente es mayor de 50 años de edad. (28) 5. Se ha sugerido que la colecistitis xantogranulomatosa, también conlleva una frecuencia de carcinoma mayor que la esperada. (28) 6. El cáncer de vesícula biliar es más frecuente en caso de dilatación biliar congénita, en la que suele guardar relación con un conducto común largo, distal a la desembocadura del conducto pancreático; un conducto común largo (aún sin dilatación), se considera que conlleva una mayor frecuencia de carcinoma vesicular. (28) Presentación Clínica Los síntomas del carcinoma vesicular son inespecíficos. Ocurre dolor en 66 80% de los casos, náusea y vómito 53%, pérdida de peso en 42-59%, ictericia en 33-51%, anorexia en 40%, y una tumoración en el cuadrante superior derecho en 40 50%, prurito, fatiga e hipertermia, aunque muchos casos son detectados de forma incidental después de la colecistectomía de rutina (28, 23). La presentación clínica difiere según la etapa o estadio de la enfermedad, pero no existe un cuadro distintivo, porque los síntomas presentes y su duración dependen del sitio de la lesión, su extensión y la presencia o ausencia de síntomas biliares preexistentes (28)

26 Puede ser evidente una tumefacción en el cuadrante superior derecho, que suele estar hipersensible. La presencia de una vesícula palpable es signo de enfermedad avanzada. La ictericia se debe con mayor frecuencia a invasión del colédoco o compresión por los ganglios linfáticos vecinos afectados y, con menor frecuencia, al ataque al hígado; rara vez se debe a cálculos en los conductos biliares. La ictericia conlleva dolor en la mayor parte de los casos, y puede emplearse para distinguir esta enfermedad de un carcinoma periampollar (28). Tanto en los procesos malignos de los conductos biliares como en los de vesícula biliar, la esplenomegalia y la ascitis pueden indicar obstrucción de la vena porta, metástasis en los ganglios linfáticos y patología irresecable. La invasión de la parte alta del tubo digestivo puede causar obstrucción o hemorragia, que simulan úlcera péptica; también se puede presentar hemorragia por invasión de otros órganos adyacentes, hemobilia o insuficiencia hepática. Los pacientes con síntomas de colecistitis aguda tienden a presentar enfermedad menos avanzada, muy probablemente por la presencia incidental del tumor (28). Una vesícula afectada por un tumor maligno puede perforar los órganos adyacentes o la cavidad peritoneal libre. Esto último se ha informado hasta en 5% de los enfermos

27 La formación de una fístula o la invasión sintomática de un órgano adyacente conducen a menudo al diagnóstico de carcinoma originado en el órgano sintomático (28). Debido a la forma engañosa en que se presenta la enfermedad y a su relativa rareza, pocas veces se establece el diagnóstico preoperatorio correcto. Sin embargo, ciertas combinaciones de signos y síntomas suscitan la sospecha. No obstante, en el momento en que se observan estos síntomas la enfermedad pocas veces o nunca está en una etapa en que pueda ser curada. Los pacientes con lesiones tempranas extirpables tienden a presentar síntomas de enfermedad biliar benigna (28). Tipos de Carcinoma de Vesícula Biliar (28) Adenocarcinoma Carcinoma de células escamosas y carcinoma adenoescamoso. Carcinoma de células de avena (células pequeñas). Carcionosarcoma. Linfoma maligno. Melanoma maligno. Tumores mesenquimatosos malignos Localización anatómica del tumor La mayor parte de los carcinomas de vesícula biliar se localizan en la extremidad anterior o fundus de la vesícula biliar

28 Vías de metástasis del cáncer de vesícula biliar Fundamentalmente hay dos mecanismos de diseminación de los procesos malignos de la vesícula biliar, aunque hay tres modos posibles: a) Extensión Directa: se propagan por extensión directa a las estructuras circundantes sobretodo el hígado (63%), y el duodeno, el estómago y el páncreas (55%) en casi todos los casos. b) Metástasis Linfáticas: Los ganglios colecísticos, periduodenales, paraaórticos y celíacos, están presentes hasta en el 70% de los pacientes con estos procesos malignos; metástasis a ganglios mas distales como los supraclaviculares y los mediastínicos son menos frecuentes. c) Metástasis Hematógenas: La diseminación de células malignas a través del sistema circulatorio es relativamente infrecuente, menos del 33% de los pacientes presentan metástasis a distancia, en el momento de la autopsia. Aunque se forman metástasis en prácticamente todos los órganos, se trata de un fenómeno tardío que parece producirse a través de las venas de la circulación general o de las retroperitoneales. La diseminación a los órganos adyacentes ocurre con cierta frecuencia y de ordinario afecta hígado, estómago, duodeno, ángulo hepático del colon,

29 pared abdominal, en el sitio de una colecistectomía previa, epiplón o una combinación de estos sitios (28). La diseminación al hígado, que se verifica en fase temprana, puede deberse a diseminación a lo largo de los canalículos, la vena y los linfáticos biliares; ó a extensión directa. Sin embargo, el modo habitual de diseminación al hígado es la extensión directa y por los vasos linfáticos. La forma multinodular diseminada en que resulta afectado el hígado, se debe tal vez a diseminación linfática retrógrada, o bien, es la primera manifestación de las metástasis por propagación vascular. El drenaje linfático del hígado sobre el lado derecho se vierte en su mayor parte dentro de los ganglios de alrededor del colédoco. La diseminación al hígado ocurre en ausencia de metástasis a los ganglios linfáticos. Las metástasis venosas afectan con mayor frecuencia las venas del conducto cístico que desembocan en el lecho vesicular y terminan en el lóbulo cuadrado. El sistema venoso que corre a lo largo del lado peritoneal de la vesícula desemboca también en el lóbulo cuadrado (28). El tumor puede extenderse también por el conducto cístico hasta el colédoco. Esto es más típico del adenocarcinoma papilar, pero no ocurre en todos los casos de este tumor. Los casos de diseminación dentro de los conductos pueden representar cáncer multifocal. (28) En la autopsia, se comprueba que los órganos que pueden resultar afectados por la diseminación metastásica son: los ganglios linfáticos, 35 70%; el hígado, 63%; el pulmón, 30% y peritoneo, 24%

30 Clasificación del cáncer de vesícula biliar De acuerdo al compromiso en profundidad existe la clasificación de Nevin que presenta cinco grados: I II III IV V compromiso solamente de la mucosa incluye mucosa y muscularis de la mucosa compromiso de todas las capas compromiso de todas las capas más el ganglio cístico compromiso de otros órganos. La sobrevida disminuye a medida que se avanza en la clasificación de Nevin (29). Clasificación TNM para el cáncer de vesícula biliar. (14, 16, 17, 20) En 1988, el American Joint Comité on Cancer y la Joint Internationale Contre le Cancer propusieron un sistema de estadificación separado para el carcinoma de la vesícula biliar: Tumor primario (T) T x : no precisado T 0 : sin evidencias T is : tumor in situ T 1 : invade mucosa o muscular propia a. mucosa b. muscular

31 T 2 : invade tejido perimuscular no más allá de la serosa T 3 : invade más allá de la serosa o a un órgano vecino o en hígado menor de 2 cm. T 4 : tumor que se extiende a hígado en 2 o más cm. o en 2 o más órganos vecinos (estómago, duodeno, colon, páncreas, epiplón, vía biliar extrahepática). Ganglios regionales (N) N x : no precisados N 0 : sin compromiso N 1 : a. ganglios císticos pericoledociano y/o ligamento hepatoduodenal. b. ganglios peripancreáticos (solo cabeza), periduodenales, periportales, celíacos y/o mesentéricos superiores. Metástasis (M) M x : no evaluados M 0 : sin metástasis M 1 : existen metástasis. Grado histopatológico Gx: Grado no posible de evaluación G1 Bien diferenciado G2 Moderadamente bien diferenciado G3 Escasamente diferenciado

32 G4 Indiferenciado Estadios O T is N 0 M 0 I T 1 N 0 M 0 II T 2 N 0 M 0 III T 1-2 N 1 M 0. T 3 cualquier N M 0 IV T 4 cualquier N M 0. Diagnóstico El diagnóstico se realiza en base a la clínica y al apoyo imagenológico de la ecotomografía abdominal, la colangiografía transparietohepática (CTPH) o la colangiografía endoscópica retrógrada (CPRE), también es de mucha utilidad la TAC para ubicar el tumor o para ver el grado de invasión vecina, la arteriografía se puede realizar para determinar la invasión de vasos sanguíneos y como otro examen complementario está la ultrasonografía endoscópica (31). Pronóstico La mortalidad global es alrededor de 80% entre 2 y 12 meses, cuando hay compromiso de órganos vecinos casi el 100% fallece al año. (29)

33 CÁNCER DE VÍAS BILIARES EXTRAHEPÁTICAS Factores de Riesgo: Edad: se presenta en 16.7/ hab. después de los 85 años, al igual que para la vesícula biliar la edad promedio de inicio del carcinoma corresponde a los 60 años. Frecuencia: Es 1.5 veces mas frecuente en varones que en mujeres Dieta: Se ha demostrado que las aflatoxinas provocan cánceres de los conductos biliares en animales. Antecedentes de patología biliar Previa: El cáncer de las vías biliares puede presentarse con mayor frecuencia en pacientes con historial de colangitis esclerosante primaria, quistes coledocianos (27). La colitis ulcerosa tiene una relación bien demostrada con el cáncer de vías biliares (28), los individuos afectados tienen un riesgo 10 veces más alto representar patología maligna de la vía biliar incluyendo el cáncer de los conductos biliares y de la vesícula biliar; la colectomía total no elimina este mayor riesgo. La infección por enfermedades parasitarias como la infección con trematodo, Clonorchis sinensis. (27); las infecciones bacterianas como en los portadores de salmonella tifi tienen alto riesgo de carcinoma de la vía biliar

34 TIPOS DE CANCER DE VÍA BILIAR EXTRAHEPÁTICA Los adenocarcinomas constituyen el tipo más común de cáncer de las vías biliares extrahepáticas. Los tipos histológicos se enumeran a continuación (27). Carcinoma in situ. Adenocarcinoma, no especificado de otra forma Adenocarcinoma, tipo intestinal. Adenocarcinoma mucinoso. Adenocarcinoma de células claras. Carcinoma de células en anillo de sello. Carcinoma adenoescamoso. Carcinoma de células escamosas. Carcinoma de células pequeñas (células en avena). Carcinoma no diferenciado. Fusiforme y tipo de células grandes. Tipos de células pequeñas. Papilomatosis. Carcinoma papilar, no infiltrante. Carcinoma papilar, infiltrante. Carcinoma, no especificado

35 Los tumores mesenquimatosos malignos, aunque poco comunes, son los siguientes: Rabdomiosarcoma embrional. Leiomiosarcoma. Histiocitoma fibroso maligno. Localización Anatómica del Tumor Los carcinomas de los conductos biliares afectan a cualquier parte del sistema ductal, el 50% se localiza en el tercio superior, el 25% en el tercio medio; y, el 15 al 19% en el tercio inferior de los conductos biliares extrahepáticos. Del 6 al 10% de los tumores son de carácter difuso. Los tumores en la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo se denominan tumores de Klatskin. (23) Diseminación Metastásica Los procesos malignos de los conductos biliares se diseminan por los mismos mecanismos que lo hacen los procesos malignos de la vesícula biliar, y del mismo modo la diseminación metastásica afecta a los mismos órganos. (23, 28) Clasificación TNM para el Cáncer de Vía Biliar Extrahepática. (14, 15, 16, 17) En 1988, el American Joint Comité on Cancer y la Joint Internationale Contre le Cancer propusieron un sistema de estadificación conjunto para canceres de vías biliares

36 Tumor primario (T) T x : no precisado T 0 : no hay evidencias de tumor primario T is : tumor in situ T 1 : invade mucosa o muscular propia T 1 a. mucosa T 1 b. muscular propia T 2 : invade tejidos perimusculares, no va más allá de la serosa T 3 : invade estructuras adyacentes (hígado, páncreas, duodeno, vesícula, colon, estómago) Ganglios regionales (N) N x : no precisados N 0 : sin compromiso N 1 : a. ganglios cístico pericoledociano y/o ligamento hepatoduodenal. N 1 b. ganglios peripancreáticos (solo cabeza), periduodenales, periportales, celíacos y/o mesentéricos superiores. Metástasis (M) M x : no posibles de ser evaluados M 0 : sin metástasis a distancia M 1 : existen metástasis a distancia

37 Grado histopatológico Gx: Grado no posible de evaluación G1 Bien diferenciado G2 Moderadamente bien diferenciado G3 Escasamente diferenciado G4 Indiferenciado Estadios O T is N 0 M 0 I T 1 N 0 M 0 II T 2 N 0 M 0 III T 1-2 N 1 M 0 IV a T 3 cualquier N M 0 IV b cualquier T y N M 0 Signos y Síntomas: Los síntomas más comunes causados por el cáncer de las vías biliares son ictericia, dolor, fiebre y prurito. HEPATOCARCINOMA El carcinoma hepatocelular constituye entre el 80 y el 90 por ciento de los tumores hepáticos malignos y su prevalencia presenta significativas

38 variaciones geográficas debido a diferencias en los mecanismos oncogénicos que determinan su desarrollo. (21) El hepatocarcinoma es un tumor relativamente poco común en los Estados Unidos, aunque su incidencia va en aumento, sobre todo en lo que concierne a la propagación de la infección de la hepatitis C. (22). Sin embargo, es el cáncer más común en algunas partes del mundo, como Mozambique, en las que la Hepatitis B es endémica, presentando una incidencia pico de hasta 164 casos por habitantes. (23) Factores de Riesgo Edad: La incidencia del hepatocarcinoma aumenta con la edad (1 caso por 100 mil hab. a los 45 años, 16 casos por 100mil hab. hacia los 80años), aunque en áreas de alta incidencia la incidencia pico es más precoz entre los 20 y los 50 años. (23) Sexo: En EEUU la relación hombre mujer es de 3 a 1, lo que muestra una mayor incidencia del tumor hepático en los varones. (23) Raza: Afecta más a la población de raza negra y a los americanos asiáticos. (23) Factores genéticos: La deficiencia de alfa 1 antitripsina provoca cirrosis, y por lo tanto predispone al cáncer de hígado

39 Dieta: Se ha visto implicada la aflatoxina como factor importante en la etiología del cáncer primario del hígado, estas sustancias son productos derivados del hongo Aspergillus flavus, que contaminan los granos, lácteos y los maníes, y es un potente carcinógeno hepático. (23, 25) Alcohol: El consumo intenso de etanol, en especial cuando provoca cirrosis ha sido implicado como factor predisponente para el carcinoma hepatocelular. El 5% de los pacientes cirróticos eventualmente desarrollan cáncer hepatocelular, que a menudo es multifocal. El 50% al 80% de los pacientes diagnosticados de este tipo de tumor presenta también una cirrosis. El mecanismo no ha sido aclarado, pero se considera que la inflamación crónica que acompaña la cirrosis tiene una participación crítica. (23, 25) Esteroides: Los esteroides anabólicos y píldoras anticonceptivas se han asociado con una incidencia más alta que la habitual de tumores hepáticos. (23) Infecciones: La infección de hepatitis B y la infección de hepatitis C parecen ser las causas más significativas de carcinoma hepatocelular a través del mundo, particularmente en pacientes que padecen de antigenemia continua y en aquellos que tienen hepatitis crónica activa. (25) En un estudio, se descubrió que los pacientes masculinos con más de 50 años de edad, con ambas infecciones, hepatitis B y C, podrían correr un riesgo particularmente alto de cáncer hepatocelular. Existen

40 pruebas de que los pacientes con infección de ambos tipos de hepatitis B y C, que consumen más de 80 gramos de alcohol por día, tienen un riesgo más alto de desarrollar cáncer cuando se les compara con pacientes que se abstienen de tomar alcohol. La asociación entre hepatitis B y cáncer de hígado ha sido bien demostrada, se desconoce si las alteraciones nucleares directas o la inflamación crónica y la cirrosis indirecta son los factores desencadenantes. (25). El estado de portador tifoideo crónico ha sido relacionado con un riesgo más alto de cáncer de hígado. (23) Tóxicos: Los trabajadores que estuvieron expuestos al cloruro de vinilo desarrollaron sarcomas hepáticos, generalmente angiosarcomas. También se presentan otros sarcomas de origen vascular y muscular liso. (25) Signos y Síntomas Existe dolor sordo en el cuadrante superior derecho (57%), dolor por compromiso diafragmático, hepatomegalia (52%), masas abdominales (41%), ascitis de progresión rápida secundaria a la oclusión de las vena hepáticas (3%), dolor abdominal agudo por ruptura o hemorragia tumoral, o ambas (4%). En aquellos pacientes con enfermedad cirrótica subyacente se puede manifestar por insuficiencia hepática aguda y un aumento progresivo de alfa fetoproteína o de fosfatasa alcalina

41 Las manifestaciones generales del hepatocarcinoma son astenia (46%), anorexia y pérdida de peso (33%), la hipertermia y los sudores nocturnos (15%). Este tipo de tumor en el 5% se presenta con lesiones metastásicas que se manifiestan como lesiones de masas, que por lo general se localizan en pulmones, con sintomatología a este nivel. (23) Diagnóstico Diferencial Se debe establecer el diagnóstico diferencial con las lesiones metastásicas más comunes, abscesos (bacterianos o amebianos), nódulos de regeneración, hemangiomas y tumores benignos del hígado. (23) Diagnóstico Se debe realizar una buena historia clínica y un examen físico minucioso en busca de signos que demuestren abuso crónico e alcohol como son angiomas estrellados, eritema palmar, cabeza de medusa, ictericia y rinofima. Otros signos que nos indique un estado de insuficiencia hepática como fetor hepático, alteraciones de la coagulación, encefalopatía hepática, así como los que nos orienten a una hipertensión portal como red venosa colateral, ascitis y hepatoesplenomegalia. (23) Exámenes complementarios

42 Hemograma completo: Es un buen indicador de secuestro esplénico de plaquetas por hipertensión portal. Transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina Albúmina es una variable en la evaluación nutricional y en la clasificación de Child de la enfermedad hepática. Alfa-feto-proteína, se eleva en el (75 a 90%) de los Hepatomas, no es un indicador específico, ya que, se encuentra elevada también en los casos de hepatitis, cirrosis y canceres de células germinales. Estudios de coagulación: el tiempo de protrombina es útil para valorar la capacidad de síntesis del hígado. Diagnóstico por Imágenes Ecografía abdominal, tomografía contrastada puede detectar lesiones de tan solo 1 cm. y permite la biopsia diagnóstica con aguja dirigida. Rx. de tórax, para descartar lesiones metastásicas en pulmón. Angiografía: sirve para descartar un hemangioma y detectar lesiones hepáticas múltiples. Procedimientos Invasivos Para realizar biopsia, ésta se realiza guiada mediante ecografía o tomografía, aunque la mejor forma de practicar la biopsia y evaluar la resecabilidad del tumor es por laparoscopia o laparotomía. (23) Anatomía Patológica

43 El carcinoma hepatocelular no muestra predilección por un lóbulo hepático específico. Los tumores malignos del hígado son principalmente adenocarcinomas, con dos tipos principales de células: hepatocelular y colangiocarcinoma, desde el punto de vista terapéutico no hay necesidad de diferenciar ambos tumores, pues su tratamiento es idéntico. (23) La clasificación histológica es la siguiente: Carcinoma hepatocelular (carcinoma de células hepáticas).variante trabecular. Este tipo histológico representa el 90% de los procesos malignos hepáticos Carcinoma hepatocelular (variante fibrolamelar). La variante fibrolamelar es menos común, teniendo un pronóstico más favorable. Se observa con mayor frecuencia en mujeres jóvenes. (23) Colangiocarcinoma (carcinoma de los conductos biliares intrahepáticos). Constituye el 7% de los tumores malignos del hígado. Es más frecuente en mujeres con un predominio de 2 a 1 en relación con los varones. Colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Indiferenciado. Otros tumores primarios: el cistoadenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas y el sarcoma son otros tipos histológicos raros de cáncer primario de hígado

44 El Hepatoblastoma rara vez ocurre en adultos. Diseminación metastásica Existen tres modos de diseminación: - Extensión directa: en el 14% de los casos, el tumor crece directamente hacia órganos adyacentes como la vesícula biliar, el diafragma, el estómago, el duodeno, el colon y las venas porta, hepática y cava inferior. - Metástasis linfáticas: hasta en un 40% de casos se observa metástasis a través de los linfáticos a los ganglios hepáticos, celíacos y otros ganglios regionales. - Metástasis hematógenas: es poco frecuente la diseminación hematógena a través de vasos portales y sistémicos. Sitios de diseminación: La mayoría de pacientes presentan problemas intraabdominales como hemorragia gastrointestinal u obstrucción biliar debido al crecimiento tumoral local. Los sitios más frecuentes de diseminación son: pulmón, hueso, incluido el esternón con compromiso de la vena cava inferior, glándula suprarrenal y sistema nervioso central. (23) Estadiaje El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés) ha designado estadios TNM para el cáncer del hígado del siguiente modo: (25)

45 Definiciones TNM Tumor primario (T) TX: No puede evaluarse tumor primario T0: No hay evidencia de tumor primario T1: Tumor solitario sin invasión vascular T2: Tumor solitario con invasión vascular o tumores múltiples que individualmente no pasen de 5 cm. T3: Tumores múltiples de más de 5 cm. o tumor que implica una rama mayor de la vena hepática o porta T4: Tumor con infiltración directa a órganos adyacentes además de la vesícula biliar o con perforación del peritoneo visceral Ganglios linfáticos regionales (N) NX: No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales N0: No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales N1: Metástasis a ganglios linfáticos regionales Los ganglios linfáticos regionales son los hiliares (es decir, aquellos en el ligamento hepatoduodenal, ganglios hepáticos y periportales). Los ganglios linfáticos regionales también incluyen los que están a lo largo de la vena cava inferior, arteria hepática y vena portal. Cualquier afección de ganglio linfático más allá de estos ganglios se considera metástasis a

46 distancia y deberá ser codificada como M1. También debe considerarse como M1, el compromiso de los ganglios linfáticos frénicos inferiores. Metástasis a distancia (M) MX: No puede evaluarse la presencia de metástasis a distancia M0: No hay metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia Las metástasis ocurren con más frecuencia en huesos y pulmones. Los tumores pueden extenderse a través de la cápsula a órganos adyacentes (glándulas suprarrenales, diafragma y colon) o podrían romperse, ocasionando hemorragia aguda y carcinomatosis del peritoneo. Agrupación por estadios del AJCC Estadio I T1, N0, M0 Estadio II T2, N0, M0 Estadio IIIA Estadio IIIB T3, N0, M0 T4, N0, M0 Estadio IIIC Cualquier T, N1, M0 Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M1 Para fines de tratamiento, los pacientes con cáncer del hígado se agrupan en 1 de 3 categorías según la enfermedad:

47 localizada resecable, localizada no resecable, o avanzada. Tratamiento Cáncer primario del hígado en adultos, localizado resecable, para pacientes con enfermedad T1 ó T2; N0; M0: Opciones de tratamiento estándar: Cirugía: La resección del tumor localizado varía de resección segmentaria a resección trisegmentaria (80%). En una serie de pacientes seleccionados cuidadosamente, la hepatectomía parcial ha dado lugar a una supervivencia a 5 años de 30% a 40%, con supervivencia media cercana a los 3 años. El carcinoma hepático, es con frecuencia multifocal y podría involucrar sitios múltiples a través del hígado al momento de la exploración, aún cuando se encuentra una masa dominante en la evaluación preoperatoria, también deberá incluir la búsqueda de metástasis extrahepáticas, ya que esta condición también excluirá la resección hepática planificada. La evaluación intraoperatoria por ultrasonido del hígado, con frecuencia encuentra lesiones satélites o secundarias. La resección que implica una porción mayor que una cuña del hígado no es bien tolerada y conlleva a una tasa alta de mortalidad en pacientes con cirrosis o hepatitis crónica activa. En general, estas son contraindicaciones para resección hepática mayor, pero pueden no contraindicar trasplante hepático. (16,25)

48 El trasplante hepático por hemangioendotelioma, carcinoma hepatocelular fibrolamelar, y carcinoma hepatocelular pequeño (<5cm) en pacientes con o sin cirrosis, se ha relacionado con una supervivencia de 20 a 30%. (16,25) Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica: Quimioterapia o bioterapia: Los pacientes con carcinoma hepatocelular primario, resecable, no deben ser tratados inicialmente con quimioterapia, ya que su efectividad es mínima (23); sin embargo, debido a la alta proporción de pacientes que sufren recaídas después de la cirugía de cáncer del hígado localizado, se han empleado enfoques adyuvantes usando quimoembolización, infusión arterial regional del hígado o terapia sistémica con agentes quimioterapéuticos. Cáncer primario del hígado en adultos, localizado y avanzado localmente, no resecable, para pacientes seleccionados con enfermedad T1, T2, T3, o T4; N0; M0: Aquellos pacientes cuyos tumores son localizados pero no resecables debido a su ubicación en el hígado, consideraciones concomitantes de tipo médico (como la cirrosis) o aún los tumores limitados bilaterales, podrían considerarse para quimioembolización, criocirugía, inyecciones percutáneas de etanol, o ablación de radiofrecuencia para aquellos cánceres menores de 5 cm. se ha informado de supervivencia comparable a la resección. (16, 25)

49 Los ensayos clínicos que usan quimioterapia sistémica, quimioterapia regional, o anticuerpos marcados o radiomarcados han demostrado la remisión del hepatoma no resecable. Otros enfoques incluyen la embolización de la arteria hepática con fragmentos musculares o polvo de espuma gelatinosa y quimioterapia, usualmente adriamicina. Estos enfoques a menudo producen necrosis central del tumor, reducción del tamaño tumoral y alivio del dolor, pero generalmente los beneficios son transitorios. Cualquier interferencia con el suministro sanguíneo arterial (incluyendo quimioterapia de infusión) puede asociarse con morbilidad importante y está contraindicada en la presencia de hipertensión portal, trombosis de la vena portal o ictericia clínica. Opciones de tratamiento estándar: 1. Quimioembolización, criocirugía, inyección percutánea de etanol o ablación con radiofrecuencia: Estas técnicas podrían utilizarse en pacientes con tumores pequeños localizados no resecables menores de 5 cm. (25) 2. Trasplante de hígado: En pacientes seleccionados con hepatoma localizado no resecable, particularmente pacientes con hepatomas fibrolamelares, el trasplante de hígado puede ofrecer una opción de tratamiento potencialmente curativo. (25) 3. Quimioterapia (infusión regional del hígado): Los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse con una bomba subcutánea portal o que pueda implantarse vía un catéter colocado

50 en la arteria hepática. Muchos pacientes no son candidatos para estos enfoques, que a menudo requieren intervención quirúrgica. 4. Quimioterapia sistémica: Muy raras veces se han registrado remisiones duraderas, y no se ha demostrado en forma concluyente ningún beneficio importante en cuanto a la supervivencia. 5. Cirugía, quimioterapia y radioterapia: Estas modalidades pueden combinarse en los ensayos clínicos para pacientes con una masa hepática dominante y complicación multifocal con pequeñas cantidades de tumor; la resección quirúrgica o criocirugía de la masa puede ser seguida de infusión hepática del resto del hígado con agentes quimioterapéuticos solos o combinados con hipertermia, radiación, o radiación con radiosensibilizadores. (25) La quimioterapia más la radiación se ha usado también para reducir tumores antes de la resección. Sin embargo, el hígado en su totalidad no es tolerante de altas dosis radioterapéuticas. 6. Radiosensibilizadores y radioterapia de haz externo sin quimioterapia: La relativa radiosensibilidad del tejido normal del hígado comparada con la del tejido de tumor siempre tiene que considerarse cuando se contempla la radioterapia. 7. Ablación de tejido por radiofrecuencia