Validación de métodos y determinación de la incertidumbre de la medición: Aspectos generales sobre la validación de métodos

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1 Validación de métodos y determinación de la incertidumbre de la medición: Aspectos generales sobre la validación de métodos

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3 Comité Editor Boris Duffau Fabiola Rojas Isabel Guerrero Luis Roa Luis Rodríguez Marcelo Soto Marisol Aguilera Soraya Sandoval Se agradece la colaboración prestada por el Sr. Leonardo Merino de la National Food Administration de Suecia, para la elaboración de esta Guía Coordinación Edición Soraya Sandoval Sección Metrología Ambiental y de Alimentos Departamento de Salud Ambiental Edición Año 2010 Santiago, Diciembre de GUÍA TÉCNICA N º 1 1

4 I: INTRODUCCION El Instituto de Salud Pública de Chile, como Laboratorio Nacional y de Referencia colabora continuamente con la Red de Laboratorios del Ambiente de las SEREMIs de Salud. La presente guía tiene como objetivo, entregar recomendaciones a los laboratorios para realizar la validación de los métodos analíticos e introducir a estos en el concepto de incertidumbre de la medición. GUÍA TÉCNICA N º 1 2

5 CONTENIDO I: INTRODUCCION 2 II: TERMINOLOGÍA 4 II: ESTADISTICA BASICA 8 IV: VALIDACION 21 A) establecer plan de validación 24 B) Desarrollo de pruebas de parámetros de validación 25 C) Evaluación de resultados de la validación 25 D) Informe de validación 26 SELECTIVIDAD 27 LINEALIDAD 28 SENSIBILIDAD 33 LIMITES 34 EXACTITUD 37 ROBUSTEZ 45 APLICABILIDAD 49 V: INCERTIDUMBRE 50 VI: ANEXOS 54 VII: BIBLIOGRAFÍA 66 GUÍA TÉCNICA N º 1 3

6 II: TERMINOLOGÍA: Adecuación al propósito: Es el grado en que la aplicabilidad de un método se ajusta a los criterios o requerimientos acordados entre el analista y el usuario final (cliente) que hace uso de los informes o datos generados a través de un método de ensayo. Es decir es la adaptación de un método para un fin previsto. Analito: Sustancia (química, física o biológica) buscada o determinada en una muestra, que debe ser recuperada, detectada o cuantificada por el método. Aplicabilidad: Los analitos, matrices y concentraciones para los cuales puede utilizarse satisfactoriamente un método de análisis con el fin de determinar su conformidad con una norma. (Referencia: Manual Codex Alimentarius 16º Ed.) Nota: La declaración de aplicabilidad (ámbito o campo de aplicación), además de una declaración del margen de funcionamiento satisfactorio para cada factor, puede incluir también advertencias acerca de la interferencia conocida de otros analitos, o de la inaplicabilidad a determinadas matrices y situaciones. (Referencia: Manual Codex Alimentarius 18º Ed.) Blanco matriz: Matriz que no contiene el analito de interés u objetivo para el método seleccionado. Calibración: Operación que, en condiciones especificadas, establece primero una relación entre los valores con incertidumbres de medición proporcionados por las normas de medición y las indicaciones correspondientes con las incertidumbres de medición asociadas, y utiliza luego esta información para establecer una relación a fin de obtener un resultado de medición a partir de una indicación. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Nota1 : La calibración se puede expresar por medio de una declaración, una función, un diagrama, una curva o una tabla. En algunos casos puede consistir en una corrección aditiva o multiplicativa de la indicación con la incertidumbre de medición asociada. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Nota 2: La calibración no debe confundirse con el ajuste de un sistema de medición que a menudo se denomina erróneamente autocalibración, ni tampoco con la verificación de la calibración. A menudo se percibe como calibración solamente el primer paso mencionado en la definición anterior. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Es decir, es un procedimiento de comparación entre lo que indica un instrumento y su "valor verdadero" de acuerdo a un patrón de referencia con valor conocido. Componente de la Incertidumbre: Cada una de las contribuciones a la incertidumbre. Criterios de aceptabilidad: Exigencias de una característica de funcionamiento o comportamiento en función de las cuales se puede determinar que un método analítico es adecuado para la finalidad perseguida y ofrece resultados confiables. GUÍA TÉCNICA N º 1 4

7 Ensayo: Operación técnica realizada de acuerdo a un procedimiento especifico, que consiste en la determinación cualitativa y/o cuantificación de una o más características (propiedades o analitos) en un determinado producto, proceso o servicio. Error aleatorio: Es aquel error inevitable que se produce por eventos únicos imposibles de controlar durante el proceso de medición. Se contrapone al concepto de error sistemático. Las fuentes de los errores aleatorios son difíciles de identificar o sus efectos no pueden corregirse del todo. Son numerosos y pequeños. Este error ocurre o esta dado por el azar. Ejemplo: Errores de apreciación, tales como el paralaje, que depende del observador y su capacidad en cuanto al límite separador del ojo. Error Sistemático: Es aquel que se produce de igual modo en todas las mediciones que se realizan de una magnitud. El error sistemático esta condicionado por algún factor distinto al azar. Ejemplo: el error de las masas patrón del laboratorio se transfiere sistemáticamente al momento de calibrar la balanza. El VIM, lo define como componente del error de medición que al reiterar las mediciones se mantiene constante o bien varia de manera predecible. Idoneidad para el fin previsto: La medida en que los datos obtenidos en un proceso de medición permiten al usuario adoptar decisiones correctas, tanto desde el punto de vista técnico como administrativo, para alcanzar un fin establecido. Incertidumbre: Parámetro asociado al resultado de una medición que caracteriza la dispersión de los valores que podrían razonablemente ser atribuidos al mensurando. Incertidumbre de la medición: Parámetro no negativo que caracteriza la dispersión de la cantidad de valores que se atribuyen a una mensurando, basándose en la información utilizada. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Nota: La incertidumbre de medición comprende, en general, muchos componentes. Algunos de estos pueden ser evaluados por tipo de una evaluación de: la distribución estadística de la cantidad de valores de una serie de mediciones y se pueden caracterizar por las desviaciones. Intervalo de trabajo: Es el intervalo entre el nivel más bajo y más alto de concentración que ha sido demostrado que puede ser determinado con la precisión y exactitud requeridas para una determinada matriz. Limite máximo permitido (LMP): Nivel máximo o tolerancia establecida para un analito en una reglamentación. Limite máximo Residual (LMR): Concentración máxima de residuos de una sustancia (plaguicida o medicamento) que se permite legalmente su uso en la superficie o parte interna de un producto alimenticio. Matriz: Es el tipo de sustancia compuesta (liquida, sólida, gaseosa) que puede o no contener al analito de interés, ejemplo: matriz de alimento, matriz ambiental, etc. GUÍA TÉCNICA N º 1 5

8 Material de Referencia Certificado (MRC): Material de referencia acompañado de documentación, emitida por un órgano autorizado, en la que se indican uno a más valores de propiedades especificadas así como la incertidumbre y rastreabilidad asociadas, con el uso de procedimientos válidos. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Es decir, es un material de referencia, al que se le ha asignado un contenido de analito especificado en un certificado a través de un método trazable. Material de Referencia (MR): Material suficientemente homogéneas y estables con propiedades especificadas, que se ha establecido es idóneo para uso en la medición o en el análisis de las propiedades nominales. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Nota: Material homogéneo que tiene definidas sus propiedades, a través de un método validado que puede usarse para fines analíticas (calibración de equipos, comprobación de un método, etc.). Mensurando: Cantidad destinada a la medida. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Método de ensayo validado: Método de ensayo aceptado para el que se han llevado a cabo estudios de validación (desempeño) con el fin de determinar su precisión y fiabilidad para un propósito específico. (Referencia: ICCVAM Guidelines for the nomination and submission of new, revised and alternative test methods, 2003). Método oficial: Es el método especificado por los organismos reglamentarios de un país, con fines de aplicaciones de normas (ejemplo; reglamento sanitario de alimentos) o estipulados por organizaciones comerciales (Referencia: FAO). Método normalizado: Método apropiado para el ensayo dentro de su alcance, publicado por organismos de normalización internacional, nacional o regional (ISO, EN, NM, ASTM, BS, DIN, IRAM, etc.) o por organizaciones reconocidas en diferentes ámbitos ( AOAC, FIL-IDF, EPA, USP etc.) Método cualitativo: Método que permite determinar la presencia o ausencia de un analito en una muestra o matriz. Método cuantitativo: Método que permite determinar la concentración de un analito presente en una muestra o matriz. Metrología: Ciencia de la medición y su aplicación. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008), es decir, es la ciencia de las mediciones o campo de los conocimientos relativos a las mediciones. Incluye cualquier tipo de medición del campo científico o tecnológico. Nivel: Es la concentración de una sustancia de interés en una solución estándar o matriz.. generalmente, se habla en términos de nivel de concentración. Plan de Validación: Documento tipo protocolo en el cual se definen las pruebas o parámetros de validación necesarios y el diseño experimental a desarrollar en base a los requerimientos del método. Requerimiento del método: Corresponde a aquellas características del métodos que son esenciales para poder aplicarlo para el fin previsto. Cuando no están establecidas por el cliente o usuario, debe definirlas el responsable del ensayo de manera confiable y científica. GUÍA TÉCNICA N º 1 6

9 Resolución: Parámetro cromatográfico que permite determinar la capacidad de separación entre 2 picos, de manera que se puedan diferenciar adecuadamente de la cromatografía los analitos de interés. Resultado de un ensayo (X): El valor final notificado de una cantidad medida o calculada, tras aplicar un procedimiento de medición, incluidos todos los procedimientos secundarios y las evaluaciones. (Referencia: Manual Codex Alimentarius 16º Ed.) Sistema Internacional de Unidades (SI): Sistema de unidades, basado en el Internacional Sistema de cantidades, sus nombres y símbolos, incluyendo una serie de prefijos y sus nombres y símbolos, así como las normas para su uso, aprobada por la Conferencia General de Pesas y Medidas (CGPM). (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Sub-muestra: Porción de una muestra para análisis. Testigo reactivo o blanco: Es la solución que contiene todos los reactivos usados en los mismos volúmenes y concentraciones, que son utilizados en el procesamiento de la muestra. Este blanco debe seguir todos los pasos indicados en la técnica y ayuda a detectar trazas de contaminación provenientes del material o reactivos usados. Trazabilidad metrológica: Propiedad de un resultado de medición, mediante el cual el resultado puede estar relacionado con una referencia a través de un cadena continua y documentada de calibraciones, cada que contribuyen a la incertidumbre de medición. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Propiedad del resultado de una medición o del valor con su incertidumbre, que puede a través de una cadena ininterrumpida de comparación relacionarse a una referencia establecida, generalmente patrones de referencia nacionales o internacionales. (Referencia: IUPAC- Nomenclature In Evaluation Of Analytical Methods Including Detection And Quantification Capabilities). Validación: Verificación de determinados parámetros de un método en la que los requisitos especificados para estos, demuestran que el método es idóneo para un uso previsto. (Referencia: VIM, International Vocabulary for Basic and General Terms in Metrology: 2007) Valor verdadero: El grado de concordancia entre la media de un número infinito de valores reiterados de cantidad y un valor de cantidad de referencia. Veracidad: El grado de concordancia entre la expectativa relativa al resultado de un ensayo o de una medición y el valor verdadero. (Referencia: Manual Codex Alimentarius 18º Ed.) Valor de Referencia: Valor cuantitativo que se utiliza como base para la comparación con valores cuantitativos del mismo tipo. (Referencia: VIM, International Vocabulary for Basic and General Terms in Metrology: 2007) Verificación: Suministro de prueba(s) objetiva(s) de que un elemento dado satisface el (los) requisito(s) especificado(s). (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) Es decir, es la comprobación experimental de que un método establecido funciona de acuerdo con las especificaciones, en las condiciones disponibles en el laboratorio usuario. Se entiende como verificación a las pruebas realizadas por un laboratorio en la rutina de trabajo que permiten comprobar y documentar la aplicabilidad y uso adecuado del método por parte del laboratorio. GUÍA TÉCNICA N º 1 7

10 II: ESTADISTICA BASICA Para los fines de una validación, se utilizan normalmente ciertas mediciones estadísticas, que nos ayudan a establecer si el método se encuentra dentro de un parámetro aceptable, normalmente se determinan las siguientes: Media: Conocida también como media aritmética o promedio, es la cantidad total de la variable (muestra o medida) distribuida a partes iguales entre cada observación. En términos matemáticos, es igual a la suma de todos sus valores dividida entre el número de sumandos Siendo: x i = valor de una lectura. n = número de lecturas X = n Σ xi n Desviación estándar (σ, S): Es el promedio de lejanía de los valores obtenidos (lecturas) respecto del promedio. S = n Σ i=1 (xi-x) 2 n-1 Siendo: x i = valor de una lectura. X= promedio de la totalidad de lecturas. n = número de lecturas Coeficiente de Variación (CV): Desviación estándar dividida por la media. También es conocida como desviación estándar relativa (RSD). El coeficiente de variación puede ser expresado en porcentaje: %CV = S x100 X Siendo: S = desviación estándar de las lecturas. X = promedio de la totalidad de lecturas. Varianza: Es una medida de dispersión definida como el cuadrado de la desviación estándar. Siendo: x i = valor de una lectura. X= promedio de la totalidad de lecturas. n = número de lecturas S 2 = n Σ i=1 (xi-x) 2 n-1 GUÍA TÉCNICA N º 1 8

11 Coeficiente de Variación de Horwitz (CV h ): Es el coeficiente de variación definido por W. Horwitz, a través de la ecuación obtenida de un estudio estadístico. En dicho estudio, Horwitz después de reunir una serie de datos (provenientes de 150 ensayos de interlaboratorios organizados por AOAC), observó que el coeficiente de variación de los valores medios dados por los diferentes laboratorios aumentaban a medida que disminuía la concentración del analito. Comportándose como muestra la siguiente gráfica, conocida como la trompeta de Horwitz. La ecuación de Horwitz, esta definida como: CV h = 2 (1-0.5.log c) ó σ H = 0.02 x c 0,8495 Dónde: CV h = Coeficiente de variación de Horwitz σ H = Desviación estándar calculada conforme al modelo de precisión de Horwitz. C= concentración del analito expresado en potencia de 10 (Ver tabla Nº 1). Este coeficiente de variación (CV h ) esta expresado en potencia de 2, y la concentración media del analito expresado como potencia de 10, de esta forma independiente del analito y el método utilizado se puede estimar el CV esperado para la precisión. Tabla Nº 1: Concentración Razón Unidad (Potencia de 10) % (100 g/100 g) > > 10 %(10 g/100 g) > > 1 %(1 g/100g) > 0, > 0,1 %(1 mg/g ó 0,1 g/100 g) 0, mg/kg 0, mg/kg 0, mg/kg 0, µg/kg 0, µg/kg 0, µg/kg GUÍA TÉCNICA N º 1 9

12 Distribución Normal: Distribución continua conocida también como distribución Gaussiana, la distribución de una variable normal está completamente determinada por dos parámetros, su media y su desviación estándar, denotadas generalmente por y. La distribución normal se caracteriza por tener una única moda, que coincide con su media y su mediana. Su expresión grafica es una curva normal, cuya forma es similar a los histogramas con forma de campana, es conocida como campana de gauss que es simétrica respecto a su media y asintótica al eje de abscisas, esto hace que cualquier valor entre y es teóricamente posible. El área total bajo la curva es, por tanto, igual a 1. Para este tipo de variables existe una probabilidad de un 50% de observar un dato mayor que la media, y un 50% de observar un dato menor. - 3σ - 2σ -σ µ +σ +2σ +3σ La probabilidad de que X o caiga en el intervalo comprendido entre µ+ σ es aproximadamente 0,687 ó 68,27%. La probabilidad de que X o caiga en el intervalo comprendido entre µ + 2σ es aproximadamente 0,9545 ó 95,45%. La probabilidad de que X o caiga en el intervalo comprendido entre µ + 3σ es aproximadamente 0,9973 ó 99,73%. Nivel de significancia (Alfa, α): Es el nivel de significación utilizado para calcular el nivel de confianza. El nivel de confianza es igual a 100% (1 - α), es decir, un alfa (α) de 0,05 indica un nivel de confianza de 95%. Factor de cobertura: Número mayor que uno por lo que una combinación de incertidumbre en la medición estándar se multiplica a obtener una incertidumbre expandida de medida. Un factor de cobertura suele ser simbolizada k. (Referencia: VIM, JCGM 200:2008) GUÍA TÉCNICA N º 1 10

13 Pruebas de Significancia Es frecuente utilizar pruebas de significancia estadísticas durante el proceso de validación de los métodos analíticos en este sentido, se aplican comúnmente las siguientes: 1. Prueba t- student para identificar errores sistemáticos (sesgo). 2. Prueba F-Fisher para identificar errores aleatorios (precisiones). Al hacer una prueba de significancia se comprueba la veracidad de una hipótesis experimental, llamada hipótesis alternativa (H 1, si hay diferencia,) con respecto a la hipótesis nula (H 0, no hay diferencia). Es la hipótesis alternativa la que determina el número de colas. Si la hipótesis alternativa contiene la frase mayor que ó menor que, la prueba es de una-cola. Si la hipótesis alternativa contiene la frase no es igual que, la prueba es de dos-colas. (Fuente: National Food Administration of Sweden) 1. La media es igual al valor dado (H 0: μ = x 0 ) versus la media no es igual al valor dado (H 1 :μ x 0 ) dos-colas 2. La media es igual al valor dado (H 0: μ = x 0 ) versus la media es menor que el valor dado (H 1 :μ < x 0 ) una-cola 3. La media es igual al valor dado (H 0: μ = x 0 ) versus la media es mayor que el valor dado (H 1 :μ > x 0 ) una-cola Una forma practica de decidir es respondiendo a dos preguntas: t-test 1. Son las medias iguales? Dos-colas 2. Son las medias diferentes (puede una media ser mayor o menor a la otra)? Una-cola F-Test 1. Son las varianzas diferentes? Dos-colas 2. Es la varianza 1 mayor que la varianza 2? Una-cola GUÍA TÉCNICA N º 1 11

14 Prueba t-student Esta prueba permite comparar las medias de dos grupo de datos y determinar si entre estos parámetros las diferencias son estadísticamente significativas. En la prueba t, se procede a determinar el valor t de student calculado, obtenido de la experiencia analítica, y este valor posteriormente se compara con el llamado valor crítico, este valor critico se obtiene de la tabla de t-student para un determinado porcentaje de confiabilidad (normalmente se utiliza el 95% de confianza, es decir, un valor α de 0,05). Si no existen diferencias significativas entre 2 grupos, el t calculado debería ser inferior al t critico (o conocido también como t de tabla). El siguiente ejemplo, trata de explicar la afirmación realizada anteriormente: Un atleta desea realizar un salto con garrocha, para lo cual, él realiza un calculo de con que velocidad y con que fuerza (t calculado) debe realizar la prueba de atletismo, a fin de saltar correctamente la altura establecida para la competencia (t critico). Si el t calculado es inferior al t crítico, entonces, no existirá una diferencias significativa que permita superar al t critico, y el atleta no podrá realizar el salto. GUÍA TÉCNICA N º 1 12

15 Si el valor t calculado es superior al t crítico, entonces, existirá una diferencia significativa que permitirá superar al t crítico, y el atleta podrá realizar el salto. Para explicar de mejor manera la prueba de t-student, hemos incluido los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1: Prueba t-student para 2 variables independientes Se realiza el análisis de una muestra de flúor en agua bajo el método de cromatografía iónica en Laboratorio 1 y por EIS en Laboratorio 2. Los resultados obtenidos en mg/l de F -, fueron: Nivel Grupo/Experiencia Observaciones ,5 5,3 2 5,2 6,8 3 5,0 6,9 4 6,4 7,1 5 6,0 7,7 6 7,1 --- Experiencia 1: n 1 =6 Media X 1 =5,70 Desviación estándar S 1 = 0,9716 grados de libertad gl 1 = 5 Experiencia 2: n 2 =5 Media X 2 = 6,76 Desviación estándar S 2 = 0,8877 grados de libertad gl 2 = 4 Se determina el valor t calculado (t calc ): t calc = X 1 - X 2. S 1 2 (n 1-1) + S 2 2 (n 2-1) n 1+ n 2-2 n 1 n 2 GUÍA TÉCNICA N º 1 13

16 t calc = 5,70-6,76. (0,9716) 2 (6-1) + (0,8877) 2 (5-1) t calc = -1,06. (0,93524). (0, ,2) t calc = 1,06 = 3,09. 0,34292 Se desea determinar si son iguales las medias de la experiencia 1 y 2. Para esto se procede luego a determinar el t critico en la tabla t-student para α=0,05. En la intersección se lee: valor crítico para t, que es t crit = 2, colas 80% 90% 95% α/ v Se procede a comparar el t crítico y el t calculado, t calc = 3,09. Se observa. t calc > t crit.concluimos que existen diferencias significativas. Por lo cual el resultado se acepta. GUÍA TÉCNICA N º 1 14

17 EJEMPLO 2: Prueba t-student para 2 variables correlacionadas o pareadas Se realiza el análisis de una muestra de turbiedad en agua, el método utilizado es el turbidimétrico, la experiencia se realiza en 2 días diferentes: Nivel Grupo/Experiencia Observaciones A B Experiencia : observaciones pareadas n=5 Media X = 2,8 Desviación estándar S = 1,789 grados de libertad gl= 4 Se determina el valor t calculado (t calc ): x X = Σ ( x A x B ) t calc = X. n (S/ n) Se calcula: X = = 2,8 y luego se determina el t calculado; 5 t calc = 2,8.= = 3,48 1,789/ 5 Se desea demostrar si existen diferencias significativas entre la experiencia A y B. Entonces, se procede luego a determinar el t critico en la tabla t-student para α=0,05 para 2 colas. En la intersección se lee: valor crítico para t, que es t crit = 2, colas 80% 90% 95% α/ v Se procede a comparar el t crítico y el t calculado, t calc = 3,48. Se observa que t calc > t crit. Concluimos que existen diferencias significativas. Por lo cual no es aceptable. GUÍA TÉCNICA N º 1 15

18 EJEMPLO 3: Prueba t-student para comparación de muestreal versus un valor de referencia Se analiza de un material de referencia certificado de hierro en cereal, se realizan 4 replicas, el método utilizado es absorción atómica llama, los resultados obtenidos en mg/kg son: Observaciones Valor obtenido 1 5,8 2 6,1 3 6,4 4 6,2 El valor asignado, informado en el certificado del MRC es; µ = 6,3 mg/kg Experiencia : Observaciones pareadas n=4 Media X = 6,05 Desviación estándar S = 0,387 grados de libertad (ν o gl)= 3 Se determina el valor t calculado (t calc ): t calc = X - µ. (S/ n) t calc = 6,05 6,3.= = 1,292 0,387/ 4 Se procede luego a determinar el t critico en la tabla t-student para α=0,05. En la intersección se lee: valor crítico para t, que es t crit = 3, colas 80% 90% 95% α/ v Se procede a comparar el t crítico y el t calculado, t calc = 1,292. Se observa que: t calc < t crit. Concluimos que no existen diferencias significativas. Por lo cual el resultado se acepta. GUÍA TÉCNICA N º 1 16

19 Prueba F (de Fisher) Prueba en la que el estadístico utilizado sigue una distribución F si la hipótesis nula no puede ser rechazada. En estadística aplicada se prueban muchas hipótesis mediante el test F, entre ellas: La hipótesis nula=ho de que las medias de múltiples poblaciones normalmente distribuidas y con la misma desviación estándar son iguales. Esta es, quizás, la más conocida de las hipótesis verificada mediante el test F y el problema más simple del análisis de varianza. Y la hipótesis de que las desviaciones estándar de dos poblaciones normalmente distribuidas son iguales. Para explicar de mejor manera la prueba de Fischer, hemos incluido el siguiente ejemplo: Se realiza la medición de sulfatos en una muestra de agua en dos días diferentes. Nivel Grupo/Experiencia Observaciones C 1,1 C 2,1 2 C 1,2 C 2,2 3 C 1,3 C 2,3 4 C 1,4 C 2,4 5 C 1,5 C 2,5 6 C 1,6 C 2,6 7 C 1,7 C 2,7 8 C 1,8 C 2,8 9 C 1,9 C 2,9 10 C 1,10 C 2, C 2, C 2, C 2, C 2,14 Experiencia 1: n 1 =10 Media 1=14,9 Varianza 1= 26,4 Experiencia 2: n 2 =14 Media 2= 16,2 Varianza 2 = 12,7 Si se intenta un test de t-student con estos valores hay que verificar si las 2 varianzas no son significativamente diferentes; por que si son diferentes, el test de t-student no podrá ser utilizado. Que se hace? 1) Determinar los grados de libertad de la experiencia 1: n-1 = 10-1=9 2) Determinar los grados de libertad de la experiencia 1: n-2 = 14-1=13 GUÍA TÉCNICA N º 1 17

20 3) Dividir la varianza más grande por la más pequeña: F= Varianza mayor = Varianza 1 = 26,4 = Varianza menor Varianza 2 12,7 4) Para saber si 2,079 indica que la varianza obtenida en la experiencia 2 es menor que la obtenida en la experiencia 1, uno va a la Tabla F (Ver Anexo nº 4) y coloca los grados de libertad (gl) del numerador (9) en la fila horizontal, y del denominador (13) en la columna, para un valor de α = 0,05, 1 cola: gl ,51 19,00 19, ,13 9,55 9, ,71 6,94 6, ,61 5,79 5, ,99 5,14 4, ,59 4,74 4, ,32 4,46 4, ,12 4,26 4, ,96 4,10 3, ,84 3,98 3, ,75 3,89 3, ,67 3,81 3, En la intersección se lee: valor crítico para F, que es F crit = 2,71. Se procede a comparar el F crítico y el F calculado, F calc = 2,079, Se observa. F crit > F calc. Concluimos que las dos varianzas no son significativamente diferentes. Por lo tanto, hacer el test de t es una decisión legítima. GUÍA TÉCNICA N º 1 18

21 Análisis de Varianza El análisis de varianza, también conocido como ANOVA, es el análisis estadístico en el cual se compara más de dos medias entre sí. Para ese fin, se debe proceder a comparar las diferencias entre cada grupo y las observaciones realizadas. Ejemplo: N= número de observaciones totales = 3 x 3 = 9 Experiencia n n= Observaciones Método A Método B Método C 1 8,5 9,9 7,4 2 9,2 10,0 8,0 3 7,8 11,1 8,6 Se procede a calcular la sumatoria de las observaciones de experiencia (o grupo): Calculo Método A Método B Método C Σ Σ xi 25,5 31,0 24,0 Σ Σ xi = 25,5 + 31,0+24,0= 80,5 Σ xi 2 217,73 321,22 192,72 Σ Σ xi 2 = 217, , ,72= 731,67 Suma total de los cuadrados es: SC T = Σ Σ xi 2 (Σ Σ x) 2 = 731,67 (80,5) 2 = 11,642 N 9 Grados de libertad totales = gl total = N-1 =9-1 =8 Suma cuadrados entre grupos: SC B = (Σ x A ) 2 + (Σ x B ) 2 + (Σ x C ) 2 - (Σ Σ x) 2 = (25,5) 2 + (31,0) 2 + (24,0) 2 (80,5) 2 = 9,0553 n A n B n C N Grados de libertad entre grupos (ej.: métodos) = gl B = n -1 = 3-1 = 2 GUÍA TÉCNICA N º 1 19

22 Suma cuadrados residuales o dentro del grupo, es decir, dentro de los métodos: Se realiza por simple resta, es decir: SC w = SC T - SDC B = 11,642 9,05553 = 2,58647 Grados de libertad dentro del grupo = gl total - gl B = 8-2 = 6 Resumiendo obtuvimos: Origen de la Varianza Grados de libertad (gl) Sumas cuadráticas (SC) Cuadrados medios (CM) Entre grupos (B) 2 9,0553 4,5278 Dentro del grupo (W) 6 2, ,4311 Total (T) 8 11, Aplicando la prueba F, se obtiene: F calc = ( SC B /gl B ) = ( 9,05553/2) = 4,5278 = 10,5 (SC w / gl w ) ( 2,58647/6) 0,4311 Se determina el valor F crítico de Tabla F (Ver Anexo nº 4) y coloca los grados de libertad (gl) del numerador (2) en la fila horizontal, y del denominador (6) en la columna, para un valor de α = 0,05, 1 cola: gl ,51 19,00 19, ,13 9,55 9, ,71 6,94 6, ,61 5,79 5, ,99 5,14 4, En la intersección se lee: valor crítico para F, que es F crit = 5,14. Se procede a comparar el F critico y el F calculado. F calc = 10,50 Se observa que F calc > F crit. Se concluye que hay diferencias significativas entre los 3 métodos. GUÍA TÉCNICA N º 1 20

23 IV: VALIDACION La validación de un método analítico es un paso fundamental para asegurar que los resultados entregado por dicho método son confiable. Cuando se realiza la validación de un método por parte del laboratorio, lo que se busca es poder determinar con fundamento estadístico que el método es adecuado para los fines previstos. En este sentido, es importante que para el proceso de validación se asigne a un responsable de realizar dicha tarea. De manera que, la validación se efectúe en forma metódica, ordenada, trazable y confiable. Es importante que el laboratorio tenga claridad antes de iniciar la validación de cuales son los requerimientos del método para establecer el alcance de la validación. Es esencial, entonces conocer el método a validar y su aplicabilidad, es decir, el analito, su concentración (nivel, LMP, LMR, etc.) y la matriz (o matrices) en las cuales se desea utilizar. En general, se establece que el laboratorio DEBE validar: 1. Métodos no normalizados: Corresponden a métodos desarrollados por el laboratorio o método nuevos (ejemplo: publicado en revista científica), o bien, a métodos que tradicionalmente se han utilizado en el laboratorio pero que no están normalizados. 2. Método normalizado con una modificación significativa. Cuando se trata de un método empleado tradicionalmente por el laboratorio que no este normalizado, se puede realizar una Validación Retrospectiva, es decir, en base a los datos experimentales que el laboratorio dispone, para la cual se realizará la recopilación de la mayor cantidad de datos históricos disponibles, para luego realizar un proceso de ordenamiento y selección de los datos recopilados, estos datos pueden ser: curvas de calibración, resultados de ensayos, cartas de control, ensayos de aptitud, etc. A través de estos, se deberán determinar los parámetros de validación, y evaluar si los resultados obtenidos para los fines de la son aceptable. En caso de ser un método nuevo (o uno antiguo del que no se dispongan de datos suficientes) se debe realizar una Validación Prospectiva, generando a través de análisis datos experimentales. En algunos casos se puede realizar lo que se conoce como validación menor o verificación cuando se trate de: 1. Métodos normalizados. 2. Métodos normalizados usados fuera de su alcance propuesto. Ejemplo: uso en otra matriz. 3. Ampliaciones y modificaciones menores de métodos normalizados. Ejemplo: uso en otros analitos. 4. Cuando se trate de métodos previamente validados, que haya sufrido alguna alteración significativa por lo cual deben volver a evaluarse. Estas variaciones pueden ser; cambio de equipo, cambio de componentes de equipo como columnas, detectores, cambio analista, cambio de la matriz que contiene la muestra o de nivel de concentración del analito de interés, entre otros. GUÍA TÉCNICA N º 1 21

24 La verificación, tiene generalmente como objetivo, el comprobar que el laboratorio domina el método de ensayo normalizado y lo utiliza correctamente, en caso de tratarse de un método normalizado modificado para la verificación se requiere solo realizar aquellas pruebas que indiquen que la variación realizada no afecta el ensayo. En ocasiones, lo que se busca a través de una validación es demostrar que un método es equivalente a otro. El objetivo de la validación y la verificación, es demostrar que el método utilizado por un laboratorio es adecuado para la aplicación en la que se propone utilizar, así, como también demostrar que las modificaciones que pudieron haberse realizado no afectan su desempeño, ni la confiabilidad de los resultados por este entregado. GUÍA TÉCNICA N º 1 22

25 Definición del método a Validar: Cuali o Cuantitativo-Analito-matriz-Concentración-Principio Tipo de Método Sí Se trata de un método normalizado? No Normalizado No Normalizado Modificado Tiene una modificación significativa? Sí No Normalizado: Nuevo o Desarrollado por el laboratorio recientemente No Normalizado Tradicional : usado por el Laboratorio hace años Verificación Validación Prospectiva Validación Retrospectiva Establecer Parámetros a Evaluar Establecer Pruebas Experimentales Establecer Criterios de Aceptabilidad Comparar resultados versus criterios Desarrollar Pruebas Experimentales Evaluar resultados INFORME DE VALIDACIÓN REVISIÓN DE INFORME GUÍA TÉCNICA N º 1 23

26 En relación a los parámetros de validación o verificación estos deberán determinarse de acuerdo al tipo de método. Para este fin la siguiente tabla puede ser utilizada como guía: Tabla Nº 2 PARAMETRO A EVALUAR SELECTIVIDAD LINEALIDAD SENSIBILIDAD LIMITES PRECISION VERACIDAD ROBUSTEZ CARACTERISTICA(S) Identificación analito Interferencia de matriz Rango lineal Pendiente Critico (LC) Detección (LOD) Cuantificación (LOQ) Repetibilidad Reproducibilidad Sesgo (s) Recuperación (R) Test de Youden y Steiner APLICABILIDAD METODO METODO CUANTITATIVO CUALITATIVO NORMALIZADO MODIFICADO NUEVO Sí No Sí Sí No Sí Sí Sí No Sí o No Sí Sí Sí Sí o No No Sí Sí Sí No No Sí o No No Sí Sí o No Sí o No Sí Sí Sí Sí Sí Sí Sí De acuerdo a los antecedentes anteriormente mencionados, el responsable de la validación o verificación deberá así elaborar el Plan de Validación que se va a realizar. a) ESTABLECER PLAN DE VALIDACIÓN Se entiende como Plan de Validación, a un documento (tipo protocolo) en el cual se definen previamente a la experiencia; las pruebas o parámetros de validación necesarios y el diseño experimental a desarrollar en base a los requerimientos del método. El Plan de Validación deberá contener a lo menos: Alcance de la validación (método, analito, matrices y requerimientos del método Diseño experimental: Establecer la(s) muestra(s) a ser analizada(s): testigos reactivos, blanco matriz, material certificados, material control, material(es) de referencia certificado, matrices de las muestras, muestras sin fortificar, muestras fortificadas, etc. El (los) parámetro(s) y pruebas a desarrollar, en caso, de que la prueba no sea una convencional, sino diseñada por el responsable, también deberá indicarse en el documento. Número de análisis requeridos para cada prueba y/o parámetro. Criterios de aceptabilidad para cada parámetro de validación. Analista(s) responsable de realizar la(s) prueba(s) analítica(s). GUÍA TÉCNICA N º 1 24

27 Materiales, insumos y equipos necesarios para desarrollar la validación. Responsable de la Validación, fecha o tiempo programado para realizar la validación y fecha de elaboración del plan. Cualquier modificación realizada al plan de validación, durante el proceso, debe quedar debidamente documentada. En anexo Nº 1, Se muestra un formato de plan de validación. En el anexo Nº 6, se incluye un ejemplo de esquema de trabajo de cómo se desarrolla un plan de validación para un método normalizado. b) DESARROLLO DE PRUEBAS DE PARÁMETROS DE VALIDACIÓN Para el desarrollo de las pruebas de validación, los analistas a cargo deberán conocer el procedimiento de método de ensayo y el número de ensayos o mediciones a realizar de acuerdo a lo establecido en el plan de validación. (IMPORTANTE: El personal responsable de realizar los análisis se encuentre debidamente calificado, y los equipos asociados al método deberían encontrarse calibrados o controlados antes de su uso.) Los resultados obtenidos en cada prueba deben ser debidamente registrados y almacenados. Los ensayos o mediciones realizadas serán con el fin de poder realizar las siguientes pruebas de parámetros de validación: Selectividad Linealidad Sensibilidad Limites Exactitud Precisión Robustez Aplicabilidad El analista o responsable de la validación deberá con los resultados obtenidos de cada prueba realizar los cálculos matemáticos, comparativos y/o estadísticos correspondientes a cada ensayo para lo cual podrá utilizar para ese fin un software estadístico, calculadora o una planilla de cálculo (ejemplo: Excel). C) EVALUAR RESULTADOS DE LA VALIDACIÓN Se deberá evaluar para cada parámetro de validación, si los resultados de las pruebas son satisfactorios, es decir, si cumplen con los criterios de aceptabilidad establecidos en el plan, se considera que el método es aceptable. GUÍA TÉCNICA N º 1 25

28 D) INFORME DE VALIDACIÓN El responsable de la validación, deberá realizar un informe en el cual presentará los resultados obtenidos y conclusiones. El informe debe contener la declaración de la aplicabilidad del método. En el anexo Nº 2, se entrega un modelo tipo de informe de validación. El laboratorio debe tener disponible el procedimiento usado para la validación, y una declaración acerca de que el método se ajusta para el uso propuesto. Este informe deberá ser revisado por una tercera persona que tenga conocimiento en el área, y que no haya formado parte del proceso de validación. En dicha revisión se deberá establecer si los criterios de aceptabilidad establecidos en el plan son aceptables, y si el método es idóneo para el fin previsto. GUÍA TÉCNICA N º 1 26

29 SELECTIVIDAD La selectividad es el grado en que un método puede cuantificar o cualificar al analito en presencia de interferentes. Estos interferentes normal o frecuentemente se encuentran en la matriz de interés. La prueba de selectividad puede diseñarse de acuerdo al método, en el caso de cromatografía la resolución entrega información sobre la selectividad del método, en el caso de espectrofotometría el espectro de absorción o un espectro de masas entrega información al respecto, en especial cuando es comparado en presencia de una interferencia. Una prueba de Selectividad comúnmente utilizada, consiste en analizar un mínimo de tres testigo reactivos, tres blancos de matriz y tres muestras o estándares de concentración conocida del analito de interés. Se deben comparar las lecturas (señales de medición) obtenidas para cada caso, y observar si existen variaciones entre los testigos reactivos, blancos de matrices y estándares o muestras con analito. Si se encuentran diferencias significativas deberán ser identificadas y en lo posible eliminadas. GUÍA TÉCNICA N º 1 27

30 LINEALIDAD La linealidad es la capacidad de un método de análisis, dentro de un determinado intervalo, de dar una respuesta o resultados instrumentales que sean proporcionales a la cantidad del analito que se habrá de determinar en la muestra de laboratorio. Con el fin de determinar el rango lineal se puede realizar mediante un gráfico de concentración versus respuesta, que se conoce como Función Respuesta (normalmente llamada recta de calibrado). Ésta se establece cada día con una cierta cantidad de valores formados por un blanco y los patrones de trabajos limpios de valor teórico conocido, que cubran el intervalo de trabajo. En este sentido se recomienda abarcar valores desde cercano al cero y valores superiores al LMP o al valor de interés. El número de puntos a analizar deberá ser establecido por el analista (en general, se utiliza un mínimo de 4 valores). Luego de realizar el grafico se puede observar el comportamiento de la curva y establecer cualitativamente el rango lineal (fig.1). Después de establecer el comportamiento lineal del método se deberá realizar la Curva de trabajo o curva de calibración (fig.2). Graficar los datos de concentración de los estándares de calibración estimados (X) v/s la lectura observada (Y). Fig. 1 Fig.2 Evaluar los estimadores de regresión lineal del gráfico: la pendiente (m), el coeficiente de correlación (r ó ϒ) y el punto de corte (intercepto) con el eje de las Y (L 0 ). Y= X x m + L o GUÍA TÉCNICA N º 1 28

31 En general el criterio de aceptación cualitativo que se usa para determinar la linealidad es el coeficiente de correlación: El coeficiente de correlación indica el grado de relación entre la variable concentración (X) y la variable respuesta (Y) de la curva de calibración. Los valores máximos que puede alcanzar son 1 y 1. El valor máximo de 1 indica una correlación positiva perfecta (entre X e Y) con una pendiente positiva. Cuando r=0, no existe correlación alguna, independencia total de los valores X e Y En la práctica si r tiene un valor cercano a uno (1), esto significa que existe correlación con una probabilidad elevada. Para una curva de calibración o trabajo, es recomendable que el coeficiente de correlación obtenido sea mayor o igual a 0.999, aunque para el caso de trazas se admite un valor igual o mayor que r = _S xy S x S y S xy = i=1 Σ n x i y i - (x prom y prom ) n S x = ((Σ x i 2 /n) - (x prom 2 )) S y = ((Σ y i 2 /n) - (y prom 2 )) Coeficiente de correlación (γ o r): r > 0.99 Coeficiente de correlación al cuadrado r 2 > Se puede realizar una evaluación de curva de calibración global (construida con más de una curva de calibración de las mismas características) en la cual se puede realizar una evaluación estadística de prueba t-student, como un mejor indicador del modelo lineal. Se calcula un valor de t con n-2 grados de libertad y se compara con el valor tabulado de t para el nivel de confianza requerido (α = 0.05), dos-colas, en este caso para un n que depende de los niveles de calibración. Se desea probar si existe entonces una correlación significativa: La hipótesis nula H 0 es que no existe correlación entre X e Y. Si el valor observado de t r es mayor que t cri, se rechaza la hipótesis nula H 0, siendo la correlación lineal significativa con la probabilidad calculada. Donde: t r = r (n-2) (1- r 2 ) t r = Valor del estimador t Student obtenido para el coeficiente de correlación r = Valor absoluto del coeficiente de correlación n 2 = Número de grados de libertad r 2 = Valor del coeficiente de determinación GUÍA TÉCNICA N º 1 29

32 Ejemplo: Nivel Conc Área Área Área A Desviación Estándar CV % Varianza mg/l Promedio S 1 13,4 43,8 44,2 44,1 44,0 0,2 0,4 0,0 2 26,6 86,2 86,1 87,6 86,7 0,8 1,0 0,7 3 40,8 131,2 132,7 133,6 132,5 1,2 0,9 1,4 4 54,7 181,7 180,7 178,6 180,3 1,6 0,9 2,5 5 68,6 221,6 224,2 221,8 222,5 1,4 0,6 2,0 n= Nº de niveles= 5 r= coeficiente de correlación= 0,99985 r= coeficiente de determinación= 0,9997 sustituyendo los valores: t r = r (n-2) = I 0,99985 I* (5-2)= I 0,99985 I* 3 = (1- r 2 ) (1-0,9997) 0,0003 GUÍA TÉCNICA N º 1 30

33 El valor t critico obtenido de la tabla para: 3 grados de libertad, un α = 0.05 y 2 colas es: 2 colas 80% 90% 95% α/ v t crit = 3,182 Se observa que el valor observado de t r (es decir el t calculado) es mayor que t crit (99,85 > 3,182), por lo cual se rechaza la hipótesis nula H o, siendo la correlación lineal significativa con la probabilidad calculada. En cuanto al rango de aplicabilidad, el Codex Alimentarius ha establecido que respecto al LMP el Intervalo mínimo aplicable es: Respecto de un LMP 0,1 ppm, [LMP - 3 S R, LMP + 3 S R ]. Respecto de un LMP < 0,1 ppm, [LMP - 2 S R, LMP + 2 S R ]. Siendo S R la desviación estándar de la reproducibilidad. Ejemplo: El LMP para mercurio en sal es de 0,1 mg/kg, por lo cual se aplicaría la ecuación de Horwitz para determinar la S R prevista a este nivel que es igual a 10-7 Al despejar la ecuación obtendríamos lo siguiente: CVR (%) = 100 S R = 2 C 0,1505 c S R = c 2 C 0, c= Es el LMP en mg/kg es decir; 0,1 C= Es cociente de concentración es decir la concentración expresada en potencia de 10. GUÍA TÉCNICA N º 1 31

34 Sustituyendo obtendríamos: S R = 0,1 2 (0, ) 0,1505 = 0, Entonces: Para un LMP 0,1 ppm se aplica el criterio: [LMP - 3 S R, LMP + 3 S R ]. Es decir: LMP + 3 S R = 0,1 + (3 0,0233) = 0,1 + (0,07) 0,1 + 0,07 = 0,17 mg/kg 0,1 0,07 = 0,03 mg/kg Entonces el rango que se requería del método para que fuera aceptable debería estar a lo menos entre 0,03 y 0,17 mg/kg. Para coeficientes de concentración < 10-7, se aplica la teoría de Thompson, esto es, CV R % = 22 % por lo tanto, S R = 0,22 LMP Ejemplo: El Codex Alimentarius señala que para un LMP = 0,01 mg/kg, es decir, para una concentración de 10-8, es decir < 10-7 : El rango de aceptabilidad seria: LMP + 2 S R = 0,01 ± 2 S R = 0,01 ± 2 (0,22 LMP) = 0,01 ± 0,44 0,01 = 0,01 ± 0,0044 mg/kg El rango mínimo aplicable para un LM de 0,01 mg/kg es, por lo tanto, 0,006-0,014 mg/kg. GUÍA TÉCNICA N º 1 32

35 SENSIBILIDAD La sensibilidad es el cociente entre el cambio en la indicación de un sistema de medición y el cambio correspondiente en el valor de la cantidad objeto de la medición. En una regresión lineal la sensibilidad corresponde a la pendiente (m) de la recta de calibración. Se calcula como: m = ΣX i Y i - (Σ X i ΣY i / n) ΣX 2 i - ((ΣX i ) 2 /n) El valor de sensibilidad obtenido [m] debe permitir una adecuada discriminación de los valores de concentración en base a la lectura. En figura Nº 3, se puede observar que mientras más próxima al eje de las Y esté la recta, significa que a ligeros cambios en las concentraciones esperadas habrá grandes variaciones en los resultados de las lecturas observadas [m 2 ] En el caso de [m 3 ] grandes cambios en la concentración no son significativos para la lectura. Fig. 3 Se dice, que un método es sensible cuando una pequeña variación de concentración determina una gran variación de respuesta. La sensibilidad permite observar la capacidad de respuesta instrumental frente a una determinada cantidad de analito. En el tiempo, visualiza como se comporta el instrumento. GUÍA TÉCNICA N º 1 33

36 LIMITES Se debe tener en consideración los siguientes parámetros: Valor critico, limite detección (LOD) y limite de cuantificación (LOQ). Valor critico (LC): El valor de la concentración o cantidad neta que en caso de superarse da lugar, para una probabilidad de error dada α, a la decisión de que la concentración o cantidad del analito presente en el material analizado es superior a la contenida en el material testigo (Referencia: Codex Alimentarius). Se recomienda para su cálculo a lo menos seis mediciones de blanco matriz o testigo reactivo. LC = t (1-α;ν) x S o Sí : t ( 0.05, ) 1,645 LC = 1,645 x S o Donde: t = t-student 1-α= probabilidad b v= Grados de libertad S o = Desviación estándar de las lecturas del blanco matriz o testigo reactivo. Un resultado inferior al LC que determine la decisión no detectado no deberá interpretarse como demostración de que el analito está ausente. No se recomienda notificar tal resultado como cero o como < LOD. Deberá hacerse constar en todo los casos el valor estimado y su incertidumbre. Límite de detección (LOD): Concentración o cantidad real del analito presente en el material objeto de análisis que llevará, con una probabilidad (1-β), a la conclusión de que la concentración o cantidad del analito es mayor en el material analizado que en el material testigo (Referencia del Manual del Codex Alimentarius ). Se recomienda para su cálculo a lo menos seis mediciones de blanco matriz, testigo reactivo o concentración estimada cercana al blanco. LOD = 2 t (1-α;ν) x S o Sí : t ( 0.05, ) 1,645 LOD = 3,29 x S o LOD = 3,29S o, cuando la incertidumbre del valor medio (esperado) del material testigo es insignificante, α=β = 0,05 y el valor estimado tiene una distribución normal con una varianza constante conocida. Un criterio de aceptación adecuado es LC < LOD < LMP. En general también se sugiere, para un LMP > 0,1 ppm un LOD < 1/10 LMP y para un LMP <0,1 ppm un LOD < 1/5 LMP. Límite de cuantificación (LOQ): Una característica del funcionamiento del método que suele expresarse como señal del valor (verdadero) de la medición que producirá estimaciones con una desviación estándar relativa (RSD) generalmente de 10 % (o 6 %). El LOQ se calcula mediante la siguiente fórmula: LOQ = 10 S o GUÍA TÉCNICA N º 1 34

37 Se recomienda para su cálculo a lo menos seis mediciones de blanco matriz, testigo reactivo o concentración estimada cercana al blanco. En este caso, el LOQ es exactamente 3,04 veces el límite de detección, dada la normalidad y α= β = 0,05. En el LOQ es posible lograr una identificación positiva con un nivel de confianza razonable. Un criterio de aceptación adecuado es LC < LOD<< LOQ <LMP. En general también se sugiere, para un LMP > 0,1 ppm un LOQ < 1/5 LMP y para un LMP <0,1 ppm un LOQ < 2/5 LMP. Ejemplo ejercicio de límites: Para el analito mercurio en marisco fresco el limite máximo permisible es 0,5 mg/kg. Se realiza la experiencia de medir 10 veces el blanco matriz: Resultado Medición mg/kg 1 0,05 2 0,05 3 0,03 4 0,04 5 0,05 6 0,03 7 0,01 8 0,05 9 0, ,04 La desviación estándar obtenida para los blancos: S o = 0,013 Por lo cual el LC seria: LC = 1,645 x 0,013 = 0,022 mg/kg Por lo cual el LOD seria: LOD = 3,29 x 0,013 = 0,044 mg/kg Se puede observar que se cumple que el LC es inferior al LOD, ya que 0,022 < 0,044. El LMP establecido por el analito es de 0,5 ppm es decir es > 0,1 ppm, por lo cual el LOD debe ser < 1/10 del LMP, es decir, debe ser inferior o igual a una décima parte de 0,5. (0,5 mg/l/10) = 0,05 mg/kg 0,044 mg/l es inferior a 0,05 mgkgl, por lo cual se estaría aceptando el LOD calculado de acuerdo al criterio de aceptación establecido. Si el LOQ seria: LOD = 10 x 0,013 = 0,13 mg/kg GUÍA TÉCNICA N º 1 35

38 Para un LMP de 0,5 ppm un LOQ < 1/5 LMP, es decir, se debe determinar el (LMP/5), que es : 0,5/5 de 0,1 mg/kg. Por lo cual no se estaría cumpliendo el criterio pues 0,13mg/Kg es mayor 0,1 mg/kg. El LOQ no sería aceptable para el campo de aplicabilidad que le quiere dar al método. En este sentido se pude tomar la decisión de buscar otro método que cumpla con estos requisitos para este fin previsto o aceptar su aplicabilidad, considerando en la declaración de la aplicabilidad estas reservas u observaciones en cuanto a su LOQ. Es importante realizar posteriormente la experiencia analítica de la determinación del analito en el nivel de concentración determinado para el LOD o LOQ, es decir evidenciar resultados experimentales, que demuestren la validez del resultado obtenido. GUÍA TÉCNICA N º 1 36

39 EXACTITUD El manual del Codex Alimentarius define la exactitud como el grado de concordancia entre el resultado de un ensayo y el valor de referencia. El término exactitud, esta aplicado a un conjunto de resultados de un ensayo, y supone una combinación de componentes aleatorios y un componente común de error sistemático o sesgo. Cuando se aplica a un método de ensayo, el término exactitud se refiere a una combinación de veracidad y precisión. En el siguiente esquema de Tiro al Blanco, ampliamente utilizado para ejemplificar esto, los punto u orificios equivaldrían a los resultados analíticos y el circulo rojo al centro el rango en el cual se espera este el valor de referencia (o verdadero). Como se puede observar entre más veraz y preciso sea un resultado analítico, es más exacto. GUÍA TÉCNICA N º 1 37

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