11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 33/42, A61K 33/34

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 33/42, A61K 33/34 A61K 33/26, A61K 33/36 A61K 33/14, A61K 33/06 A61K 38/00, A61K 31/70 A61K 31/71, A61K 31/22 A23L 1/, A23L 1/4 A23L 1/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Alimentos de uso médico destinados para el sostenimiento nutricional de recien nacidos/de bebes que padecen enfermedades metabólicas. k Prioridad: US k 73 Titular/es: ABBOTT LABORATORIES One Abbott Park Road Abbott Park, Illinois 064-0, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Acosta, Phyllis Jean Brown; Grondalski, Richard Andrew; Liebrecht, Jeffrey Wayne y Reynolds, Patricia Ann ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Ungría López, Javier En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Alimentos de uso médico destinados para el sostenimiento nutricional de recien nacidos/de bebés que padecen enfermedades metabólicas. Campo técnico La presente invención se refiere, en general, a una nueva base genérica en polvo rica en grasas, carbohidratos, vitaminas, minerales y elementos traza, la cual se puede mezclar fácilmente con aminoácidos específicos para dar varios productos terapéuticos diferentes para su uso en el apoyo nutricional de diversas enfermedades metabólicas hereditarias. Antecedentes de la invención La presente invención tiene que ver con nuevos productos nutricionales (alimentos médicos) para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos hereditarios, y con métodos para fabricar estos alimentos médicos. Estos productos constan de mezclas de aminoácidos diferentes en combinación y adición con una base nutricional normal de grasas, carbohidratos, vitaminas y minerales (de ahora en adelante mencionada con Premezcla Base ), la cual suministra las necesidades nutricionales y energéticas específicas del paciente. Cada formulación individual de aminoácidos es particular para el apoyo nutricional de un trastorno metabólico específico, como se trata abajo. Los errores innatos del metabolismo ocurren cuando hay un bloqueo en una ruta en la secuencia metabólica. El bloqueo produce una acumulación de productos intermediarios normales en cantidades anormalmente grandes, y también de productos de rutas metabólicas normalmente poco utilizadas. En la mayor parte de los casos, este efecto puede ser atribuido a la acumulación de un producto intermediario próximo al bloqueo. Los efectos tóxicos acumulados de estos metabolitos intermediarios se pueden tratar restringiendo la ingesta de la substancia esencial de la que se deriva el metabolito tóxico. A veces, el bloqueo impide la síntesis de un compuesto esencial fabricado normalmente distal al bloqueo, y la terapia consiste en proporcionar específicamente este metabolito. Los niños con ciertos errores innatos de metabolismo de aminoácidos o nitrógeno pueden ser tratados con dietas especiales que restrinjan uno o más aminoácidos hasta la mínima cantidad esencial para el normal crecimiento. La cantidad del aminoácidorestringido proporcionada por la dieta debe ser suficiente para satisfacer las necesidades metabólicas que dependan de él, pero no debe permitir una acumulación en exceso del aminoácido o sus derivados, o de nitrógeno, en los fluidos corporales. Las necesidades de nutrientes pueden ser satisfechas proporcionando una dieta semisintética, obtenida a partir de un hidrolizado proteínico modificado o a partir de una mezcla de L-aminoácidos desprovista de, o baja en, el/los aminoácido(s) culpable(s). Otras fuentes alimenticias en cantidades prescritas suministran el/los aminoácido(s) implicado(s) en cantidad suficiente para mantener el normal crecimiento, bastante baja aún para evitar la toxicidad. Las necesidades de otros nutrientes esenciales se satisfacen por la adición de minerales y vitaminas a la mezcla de aminoácidos específicos durante la fabricación. Es esencial la supervisión cuidadosa durante la ayuda nutricional. Se debería conocer y supervisar la ingesta total de nutrientes para asegurarse de que la persona está recibiendo una dieta nutricionalmente adecuada, en términos de nutrientes esenciales así como de ingesta energética total. Se debería determinar frecuentemente la concentración en plasma del aminoácido(s) correspondiente, o amoniaco, en trastornos del ciclo de la urea para confirmar que el nivel sea adecuado para mantener el metabolismo proteínico normal, pero no lo bastante alto para que sea perjudicial. Los alimentos médicos nutricionalmente equilibrados, disponibles actualmente, proporcionan la grasa y el carbohidrato idóneos, así como proteína esencial, vitaminas, y minerales. La composición total en nutrientes del producto dietético especial está estudiada a fin de que el producto proporcione no solamente todas las necesidades de aminoácidos, excepto los aminoácidos implicados, sino también las necesidades de minerales traza, vitaminas, y de otros micronutrientes. Para un niño, la dieta especial también satisface a menudo las necesidades energéticas totales. La necesidad del aminoácido implicado puede ser obtenida a partir de la adición de una fórmula infantil, u otros alimentos seleccionados en cantidades prescritas. Los alimentos convencionales bajos en proteínas son utilizados como parte de la dieta para niños después de la infancia. Se han desarrollado diferentes tipos de productos para su empleo en dietas de niños y de personas mayores con errores innatos del metabolismo. Los suplementos energéticos se pueden combinar con mez- 2

3 ES T3 clas de aminoácidos apropiados, y alimentos convencionales restringidos, para el apoyo nutricional bajo supervisión médica. Para trastornos del metabolismo de aminoácidos, se emplean productos con hidrolizados de proteína tratados especialmente, o mezclas de aminoácidos. Todos los productos comerciales actualmente disponibles requieren la adición de cantidades prescritas de fórmula infantil regular, leche, alimentos bajos en proteínas o convencionales. Desde una perspectiva histórica, se conocen esencialmente cuatro tipos de alimentos médicos. Estos se pueden resumir como sigue: Los productos Tipo 1 contienen niveles de aminoácidos o proteína, vitaminas, y minerales apropiados para alimentar niños, con la excepción del aminoácido(s) no metabolizado por el paciente Los productos Tipo 2 contienen niveles algo superiores de aminoácidos, o proteína, vitaminas, y minerales para satisfacer las necesidades de sujetos mayores. Sin embargo, estos productos están todos desprovistos, o bajos, del aminoácido(s) que no puede ser metabolizado por el paciente. Los productos Tipo 3 incluyen mezclas de aminoácidos, libres de los aminoácidos que no pueden ser metabolizados, con suplementos completos de vitaminas y minerales pero con poco o ningún carbohidrato ograsaañadidos. Los productos Tipo 4 constan de módulos que requieren la adición de una mezcla especial de aminoácidos para trastornos por aminoácidos, carbohidratos seleccionados para trastornos del metabolismo de carbohidratos o intolerancia, o grasas seleccionadas para trastornos del metabolismo de grasas o intolerancia. Cualquier alimento metabólico que se seleccione, se hace así enconsideración a las necesidades de nutrientes y energéticas del paciente. Se supervisan periódicamente la ingesta diaria real de la persona, el estado de crecimiento y nutricional, los valores en sangre para el aminoácido implicado, y otros ensayos para la suficiencia nutricional. Se necesita precaución cuando se utilizan alimentos médicos especiales para tratar trastornos del metabolismo de aminoácidos debido a la individualidad genética y necesidades de nutrientes particulares de cada paciente. La preparación de dietas específicas a partir de productos sintéticos o semisintéticos, en combinación con alimentos naturales, es mejor hacerla por gente experimentada. Para niños mayores y chicos, para satisfacer la necesidad total de nutrientes, se debe consumir grandes cantidades de alimentos médicos del Tipo 1. Esta necesidad de volumen puede no permitir flexibilidad suficiente al añadir otros alimentos a la dieta. En tales casos, son útiles entonces los alimentos médicos del Tipo 2, que son superiores en proteína, vitaminas, y minerales, o mezclas de aminoácidos del Tipo 3, puesto que se necesitan cantidades más pequeñas en la dieta y esto permite la inclusión de alimentos bajos en proteína más regulares en la dieta. La mayor parte de los productos comerciales primitivos, desarrollados para el tratamiento de errores innatos del metabolismo, eran del Tipo 1. Estos productos eran principalmente mezclas de aminoácidos o hidrolizados de proteína y, a menudo, carecían de algunas vitaminas o minerales esenciales, lo cual hacía difícil la preparación de dietas nutricionalmente adecuadas y equilibradas. Este tipo de producto necesitaba, típicamente, la adición de vitaminas A, D, E, C, y K para fabricar dietas equilibradas para chicos y adultos, y también requerían suplemento con colina, inositol, y algunos minerales traza para preparar fórmulas para niños. Los alimentos médicos del Tipo 4 incluyen módulos equilibrados con mezclas completas de vitaminas y minerales, las cuales están libres de cualquier proteína (para trastornos por aminoácidos o intolerancia a las proteínas), carbohidrato (para trastornos por carbohidratos o intolerancia a los carbohidratos), y grasa (para trastornos del metabolismo de grasas o intolerancia a las grasas). Basado en las necesidades en nutrientes y energéticas en función de la edad, es necesario desarrollar líneas independientes de productos para pacientes con el mismo trastorno metabólico hereditario, pero que incluyan la categoría niño/chiquitín frente a niño/adulto. El niño/chiquitín está clasificado como menor de cuatro años de edad, y el chico/adulto está clasificadocomocuatroaños de edad o más. Esta distinción entre los dos grupos está basada en las diferencias en necesidades de nutrientes y energéticas tratadas abajo. Las necesidades de nutrientes y energéticas del niño y del chiquitín, según el peso corporal, son mayores que para el chico y el adulto, debido a la rápida velocidad de crecimiento del niño y del chiquitín en comparación con la del chico. El adulto solamente tiene necesidades de mantenimiento, no 3

4 ES T de crecimiento, para nutrientes y energía. De este modo, desde la perspectiva de un alimento médico, la fórmula para el niño/chiquitín debería tener un alto contenido en grasa para suministrar las necesidades energéticas, mientras que la fórmula para chico/adulto debería ser inferior en grasa y superior en contenido equivalente de proteína para evitar la preocupación de la ganancia de peso. A continuación se tratan individualmente, y detalladamente, ejemplos de diversos estados de enfermedades resultantes de errores innatos del metabolismo, que se pueden gestionar clínicamente mediante el apoyo nutricional con los alimentos médicos de la presente invención. 1. Fenilcetonuria (PKU). El defecto metabólico principal en la PKU es la incapacidad para transformar el exceso dietético de fenilalanina en tirosina. A consecuencia de este bloqueo metabólico, la fenilalanina se acumula en la sangre y en el fluido cerebroespinal, y se excreta en exceso por la orina. Los niveles anormalmente altos de fenilalanina se desvíanparalaformación de ácido fenilpirúvico y sus derivados metabólicos, ácidos fenilacético, fenil-láctico, y ácidos ortohidroxifenilacéticos. Hay excesiva excreción de estos ácidos por la orina. Existe una interferencia con el normal metabolismo de la tirosina y triptófano, y aparecen en la orina productos intermediarios inusuales de estos dos aminoácidos. El retraso mental, por lo general de grado severo, es una de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad cuando queda sin tratar. Frecuentemente ocurren pequeñas y grandes crisis epilépticas malas, y hay también una alta frecuencia de electroencefalogramas anormales, incluso en ausencia de convulsiones. Las manifestaciones neurológicas en pacientes no tratados incluyen hipertonía muscular, actos reflejos exagerados de los tendones, temblores e hiperquinesia. En aproximadamente el 1- % de los casos no tratados, se informa acerca de una dermatitis parecida a un eczema infantil. Muchos casos mostraron trastornos del metabolismo de pigmentos. La presencia de ácido fenilacético en la orina y de perspiración da un olor descrito como mohoso, o similar a excremento de ratón. El apoyo nutricional se utiliza para limitar la ingesta de fenilalanina, para evitar cualquier acumulación en exceso de este aminoácido. Sin embargo, se debe suministrar en la dieta un cierto requerimiento mínimo de fenilalanina individual para cada niño afectado, para facilitar el normal crecimiento y la reparación tisular, y para mantener el nivel de fenilalanina en plasma en el intervalo normal. Se necesita una ingesta de fenilalanina de entre 0-70 mg/kg/día para niños de 2-4 meses de edad con PKU. Los síntomas de ingesta insuficiente de fenilalanina incluyen apatía, anorexia, hipoglucemia, vacuolización del citoplasma eritroideo y mieloideo medular. Se ha observado la muerte después de una hipoglucemia prolongada debida a la ingesta insuficiente de fenilalanina. La necesidad de fenilalanina en términos de peso corporal disminuye rápidamente durante el primer año de vida. Durante este año, se debe hacer frecuentemente un reajuste de la ingesta de fenilalanina. El efecto de la dieta restringida en fenilalanina en el desarrollo mental de niños con PKU está directamente relacionado con la edad a la que se establece la dieta. Los niños con PKU parecen desarrollarse normalmente si reciben una dieta baja en fenilalanina comenzando muy pronto después del nacimiento. El coeficiente de inteligencia (IQ) de niños con PKU cayó linealmente unos 4 puntos de coeficiente de inteligencia por cada mes entre el nacimiento y el inicio del tratamiento, por cada subida de 0 umol/l superior a la normal en las concentraciones medias de fenilalanina en plasma, y por cada cinco meses dentro de los primeros dos años de vida, durante los cuales la concentración de fenilalanina fue inferior a 1 umol/l. Como se mencionó antes, el tratamiento de la PKU requiere la restricción dietética de la ingesta de fenilalanina. Todas las proteínas de existencia natural contienen aproximadamente la misma cantidad de fenilalanina (un 4-6 % de los aminoácidos totales). De este modo, no es posible suministrar suficiente proteína para el niño que está creciendo sin exceder el bajo requerimiento en fenilalanina, y que produzca niveles elevados de fenilalanina en plasma. Esto puede producir una peligrosa acumulación en exceso de este aminoácido. Para superar este problema, se suministra la porción nitrogenada de la dieta en forma de un hidrolizado de caseína tratado de tal manera que se elimina la mayor parte, pero no toda, de la fenilalanina. Alternativamente, se puede utilizar una mezcla de L-aminoácidos sintéticos, que no contenga fenilalanina, como fuente dietética de nitrógeno y aminoácidos. La tirosina es un aminoácido esencial y, puesto que es el producto metabólico distal de la transformación de la fenilalanina, es necesaria en tales formulaciones dietéticas para incluir suficiente tirosina en la dieta que satisfaga las necesidades nutricionales. Hay algunos casos clínicos relatados de retraso mental y físico que ocurren en la descendencia de 4

5 ES T madres con PKU que no estuvieron recibiendo apoyo nutricional específico para la PKU en el momento de la concepción y durante sus embarazos. Estas mismas descendéncias no tienen PKU. Estos niños son perjudicados en el útero por los altos niveles maternos de fenilalanina. Se debe controlar los niveles de fenilalanina en plasma de madres con PKU durante el embarazo. El tratamiento con una dieta restringida en fenilalanina durante el embarazo, particularmente si se inició antes de la concepción, parece ofrecer alguna protección al feto de los defectos de nacimiento. Cuando los niveles de fenilalanina en sangre están bien controlados durante el embarazo completo, los niños parecen ser normales. En el mercado están actualmente varios alimentos médicos para el apoyo nutricional de pacientes con PKU. Entre estos está el producto Lofenalac TM, fabricado por Mead Johnson Corporation, Evansville, Indiana, EEUU. El Lofenalac TM contiene aproximadamente 0 08 % de fenilalanina y se produce a partir de un hidrolizado enzimático de caseína. La fenilalanina se elimina del hidrolizado de caseína por adsorción en columnas de carbón vegetal activado. Esta fórmula está complementada con carbohidratos, grasas, minerales, vitaminas y diclorhidrato de L-tirosina, L-triptófano, L-metionina y L-histidina. Otros tres productos basados en hidrolizado de caseína fueron desarrollados en Inglaterra: Albumaid XP TM, Cymogran TM, y Minafen TM. El Albumaid XP TM (Powell and Scholefield, Ltd., Inglaterra) es un hidrolizado de suero bovino del que se elimina la mayor parte de la fenilalanina, y el cual contiene un equivalente en proteína del % junto con algunas vitaminas y minerales. Para alimentar a los pacientes, este producto necesita ser complementado con grasa, vitamina C, vitaminas liposolubles, y ácidos grasos esenciales. El Cymogran TM (Alan and Hanbury s Ltd. Londres, Inglaterra) contiene un equivalente en proteína del % junto con niveles moderados de grasa y carbohidrato. Requiere suplemento con todas las vitaminas y algunos minerales, así como alguna dilución con alimentos bajos en proteínas. El Minafen TM (Cow & Gate, Trowbridge, Inglaterra), un producto tipo fórmula infantil equilibrada, contiene aproximadamente un 8 % de las necesidades energéticas pero, como hidrolizado de proteínas bajo en fenilalanina, es deficiente en varias vitaminas. Otro producto disponible comercialmente para el apoyo nutricional de la PKU es PK Aid 1 TM (Powell and Scholefield, Ltd.), el cual es una mezcla de aminoácidos libre de fenilalanina. Los otros aminoácidos están presentes en cantidades satisfactorias. Esto permite el suplemento dietético para suministrar la mínima necesidad de fenilalanina. Es necesario el suplemento con carbohidrato, grasa, y todas las vitaminas y minerales. El Phenyl-Free TM (Mead Johnson Corp., Evansville, Indiana, EEUU) es otro alimento médico utilizado para el apoyo nutricional de la PKU. Este producto es una mezcla de L-aminoácidos excluyendo la fenilalanina. Contiene vitaminas, minerales, carbohidratos y una pequeña cantidad de grasa. Cuando se reconstituye este producto con agua, una pinta del producto proporciona 0 kcal y contiene las necesidades diarias de vitaminas, minerales y aminoácidos esenciales. Para un niño de dos años de edad o mayor, las necesidades adicionales energéticas y de fenilalanina pueden ser satisfechas a partir de alimentos convencionales bajos en proteína, dados en cantidades prescritas. El producto tiene el sabor amargo característico de las mezclas de L-aminoácidos, pero es comible cuando se saboriza. Otros productos comerciales disponibles para el control de la PKU incluyen PKU-1 TM,PKU-2 TM y PKU-3 TM (Milupa, Fredrichsdorf/Taunus, Alemania), los cuales constan de mezclas de aminoácidos sin fenilalanina, suplemento completo de vitaminas y minerales, y pequeñas cantidades de sacarosa ideadas para su empleo en las dietas de niños y pacientes de mayor edad. Estos productos suministran respectivamente el % de la energía como proteína. Es necesaria la dilución con alimentos sin proteína y bajos en proteína para preparar fórmulas y dietas equilibradas. Estas formulaciones de la técnica anterior son nutricionalmente incompletas porque están desprovistas de grasa y selenio. Otros alimentos médicos disponibles para el apoyo nutricional de la PKU incluyen Analog XP R, Maxamaid XP R y Maxamum XP R. Estos productos, fabricados por Scientific Hospital Supplies, Liverpool, Inglaterra, son todos productos dietéticos nutricionalmente incompletos. 2. Otros Estados de Enfermedades Metabólicas Relacionadas con Irregularidades de Fenilalanina o Tirosina (a) Tirosinemia Tipo I La tirosinemia Tipo I es un trastorno hereditario del metabolismo de la tirosina, asociado con acti-

6 ES T3 vidad deficiente de la fumarilacetoacetato hidrolasa. Los pacientes presentan enfermedad grave hepática y renal en la infancia, y posteriormente, en la niñez, desarrollan hepatomas. Bioquímicamente, la enfermedad se caracteriza por niveles elevados de tirosina y metionina en plasma, y una excreción urinaria aumentada de metabolitos de tirosina. Una dieta baja en tirosina, fenilalanina, y a menudo metionina, ha sido hasta recientemente el único tratamiento para la tirosinemia tipo I. Tal tratamiento no parece evitar el desarrollo a largo plazo de complicaciones hepáticas, y se ha enfocado la atención en el reciente éxito del trasplante de hígado. La dieta debe ser administrada hasta que se localice un hígado compatible para el trasplante. Sin embargo, estos estudios precedieron a la identificación del defecto enzimático, y utilizaron tirosina y metionina en plasma, y metabolitos de la tirosina urinaria, para supervisar la efectividad del tratamiento dietético. (b) Tirosinemia Tipo II La tirosinemia Tipo II está asociada con la herencia recesiva autosomal y tiene irregularidades metabólicas características, incluyendo niveles aumentados de tirosina en el plasma y orina, y niveles aumentados de metabolitos de tirosina en la orina. El defecto en la tirosinemia oculocutánea está en la tirosina aminotransferasa del citosol hepático, una enzima que normalmente cataliza la transformación de tirosina en ácido p-hidroxifenilpirúvico. La deficiente actividad enzimática produce acumulación de tirosina y las concentraciones de tirosina en sangre llegan a ser elevadas. Este síndrome está asociado a menudo con un síndrome clínico característico de lesiones en el ojo y piel, daño neurológico permanente, retraso mental, y ceguera. La diagnosis prematura es de importancia suprema para el tratamiento eficaz del trastorno. Típicamente, el tratamiento consiste en una dieta baja en tirosina, baja en fenilalanina. Una dieta tal, disponible comercialmente, es la Low Phe/Tyr Diet Powder TM de Mead Johnson (Mead Johnson Corp., Evansville, Indiana, EEUU). Este producto se genera a partir de un hidrolizado de caseína con la mayor parte de la tirosina eliminada, si bien conteniendo todavía fenilalanina sustancial. Se ha informado de rápidas disminuciones de los niveles de tirosina en plasma en respuesta a la restricción de la ingesta dietética de fenilalanina y tirosina. Se han observado síntomas para responder rápidamente a cambios en la concentración de tirosina en el cuerpo. Otros productos disponibles comercialmente para el tratamiento de tirosinemia incluyen TYR-1 TM ytyr-2 TM (Milupa, Fredrichsdorf/Taunus, Alemania), los cuales son similares en composición al PKU-1 TM ypku-2 TM (Milupa, Fredrichsdorf/Taunus, Alemania) pero que están desprovistos de tirosina y fenilalanina. Ambos productos se utilizan para el apoyo nutricional de la tirosinemia, y contienen mezclas completas de vitaminas y minerales y pequeñas cantidades de sacarosa. Los productos deben ser diluidos con alimentos bajos en proteína y sin proteína, ysedebeañadir grasa para alimentar a niños y chicos. Otros alimentos médicos disponibles para el apoyo nutricional de la tirosinemia incluyen Analog XPhen, Tyr, Met; Analog XPhen, Tyr y Maxamaid XPhen, Tyr, todos lo cuales son fabricados por Scientific Hospital Supplies (Liverpool, Inglaterra). Estos productos son nutricionalmente incompletos y requieren, típicamente, el suplemento con al menos dos de los siguientes: selenio, grasa o carbohidrato. (c) Alcaptonuria 4 0 Los síntomas de alcaptonuria aparecen primero en la vida adulta en forma de una decoloración en el tejido conjuntivo (ocronosis) y una artritis característica transmitida como una ausencia recesiva autosomal de homogentísico oxidasa, lo cual produce la excreción en la orina de ácido homogentísico. Una dieta baja en fenilalanina y tirosina debería reducir la formación de ácido homogentísico, pero no se ha informado de ningún intento con esta terapia; sin embargo, una restricción de la ingesta de proteína podría tener algún efecto beneficioso. 3. Enfermedad de la Orina de Jarabe de Arce(MSUD) Es otro error innato del metabolismo, que el alimento médico de la presente invención está diseñado para tratar. Estos niños parecen normales al nacer pero después de unos pocos días desarrollan un escaso apetito, volviéndose apáticos y aletargados, y después manifiestan señales neurológicas tales como la pérdida de reflejos normales. Aparecen periodos alternativos de atonía e hipertonía, seguido por convulsiones e irregularidades respiratorias. La mayoría de las veces, la MSUD está acompañada por un olor característico de la orina, perspiración y cera en los oídos. El olor ha sido descrito como dulce, parecido acaramelooamalta. Sinosetrataestaenfermedad,escasisiemprefatalenlasprimerassemanasde vida. Estos niños son extremadamente sensibles a cualquier estado que cause descomposición tisular, tal como infección, fiebre, o fracturas. 6

7 ES T La forma clásica de la MSUD implica deficiencia casi completa de complejo de cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada. El suceso que causa la MSUD es un fallo de la descarboxilación oxidativa de los aminoácidos de cadena ramificada, leucina, isoleucina y valina. Como consecuencia, los derivados cetoácidos se acumulan en exceso en la sangre y son excretados en la orina. También hay una acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada. También aparece aloisoleucina, a consecuencia de la enolización del alfa-ceto betametilvalerato. La MSUD se puede tratar con una dieta que proporcione una ingesta limitada de los aminoácidos de cadena ramificada. Después del apoyo nutricional indicado, el olor característico de la MSUD desaparece, las manifestaciones neurológicas mejoran gradualmente, el electroencefalograma se vuelve normal, y disminuye la acumulación anormal en el plasma de los aminoácidos de cadena ramificada y de sus derivados cetoácidos. El tratamiento inicial requiere normalmente el uso de una dieta desprovista completamente de leucina, isoleucina, y valina, para reducir los niveles en plasma tan rápido como sea posible. Se comienza el suplemento a medida que los niveles en plasma de estos aminoácidos se aproximan a valores normales. Por lo general, la valina y la isoleucina llegan a ser normales varios días antes de que el nivel de leucina esté en el intervalo normal. Después de que se logre el control bioquímico, se puede suministrar la ingesta de los aminoácidos de cadena ramificada en forma de cantidades prescritas de fórmula infantil, leche o alimentos bajos en proteína. Los productos comerciales disponibles para el tratamiento de la MSUD incluyen MSUD-Aid TM (Powell and Scholefield, Ltd., Inglaterra), el cual es una mezcla de L-aminoácidos cristalinos desprovistos de los aminoácidos de cadena ramificada. Este es un producto en polvo que contiene minerales y vitaminas hidrosolubles. Se necesitan vitaminas liposolubles y calorías adicionales, a partir de carbohidrato y grasa, para satisfacer las necesidades nutricionales generales; se necesita proteína adicional como fuente mínima para los aminoácidos de cadena ramificada. Otros alimentos médicos disponibles para el tratamiento de la MSUD incluyen MSUD Diet Powder TM (Mead Johnson Corporation), MSUD-1 TM, MSUD-2 TM (Milupa), Analog TM, Maxamaid TM y Maxamum MSUD TM (Scientific Hospital Supplies). Puesto que estas formulaciones de la técnica anterior están libres generalmente de grasa y selenio, y bajas en contenido de carbohidrato, los pacientes que ingieren estos productos necesitan, típicamente, suplemento nutricional. La cetoaciduria clásica de cadena ramificada (BCKA) causa daño neurológico severo, un fallo en el crecimiento y muerte temprana. Este es un error innato del metabolismo resultante de la ausencia o inactividad de la cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada. El defecto impide el metabolismo de los tres aminoácidos de cadena ramificada: leucina, isoleucina, y valina. Como consecuencia, estos aminoácidos y sus respectivos alfa-cetoácidos se acumulan en la sangre y en otros fluidos corporales. Las concentraciones de BCKA en plasma se pueden estabilizar satisfactoriamente restringiendo la ingesta dietética de proteína y complementando la dieta con una mezcla de aminoácidos libre de BCKA. 4. Acidemia Isovalérica 4 0 La acidemia isovaléricaes un defecto hereditario del metabolismo de la leucina, caracterizado por la presencia de niveles altos de ácido isovalérico (IVA) en la sangre y orina. El IVA es un ácido graso de cadena corta cuyo único aminoácido precursor conocido es la leucina. En este estado, la actividad de la isovaleril CoA-deshidrogenasa, la enzima para la degradación del IVA, es deficiente y es el defecto enzimático en este trastorno. El bloqueo metabólico es el fracaso para transformar la isovaleril-coa en beta-metilcrotonil-coa, produciéndose una gran acumulación de IVA y metabolitos, isovalerilglicina y ácido beta-hidroxiisovalérico, en sangre y orina. Incluso en la remisión, estos metabolitos están presentes en cantidades aumentadas. Clínicamente, este estado está acompañado por un olor muy similar al de pies sudorosos. Por lo general ocurren ataques de vómito, letargo, acidosis, y coma, como consecuencia de la infección o ingesta aumentada de proteína. También se ha informado de daño cerebral produciendo retraso mental y otras secuelas neurológicas. La localización del bloqueo metabólico es tal que los procedimientos normales de escrutinio para detectar una aminoacidopatía no detectarán la enfermedad. La presencia del olor inusual podría conducir a uno a sospechar de la presencia de acidemia isovalérica. Puesto que el IVA parece derivarse únicamente de la leucina, la cual es un aminoácido esencial, la reducción de la leucina dietética es eficaz para controlar la acumulación anormal de metabolitos, así como 7

8 ES T3 las secuelas. 1 Además, puesto que la conjugación de la glicina con la isovaleril-coa deshidrogenasa es instrumental para prevenir la acumulación de IVA, es aconsejable restringir sustancias que compitan para la conjugación de glicina, tales como los ácidos benzoico y salicílico. La administración de glicina favorece la formación de isovalerilglicina (IVG) no tóxica a partir del precursor IVA y, por lo tanto, la consiguiente disminución de los niveles tóxicos de IVA en sangre y tejido. La terapia con glicina es particularmente beneficiosa para el tratamiento de episodios cetoacidóticos agudos en niños mayores y chicos, y para la gestión de la enfermedad neonatal aguda. La glicina reduce notablemente el aumento de IVA en suero producido por una carga de leucina. La administración de glicina está asociada con un aumento pronunciado en la excreción de IVG y en excreción de hipurato,ambas excreciones de IVG e hipurato siendo aumentadas significativamente por la administración de glicina, comparadas con la administración de únicamente leucina. Además, en la acidemia isovalérica, cuando está disponible carnitina suficiente, se excreta en grandes cantidades un nuevo metabolito, isovalerilcarnitina (IVC). El empleo de la terapia con carnitina en la acidemia isovalérica parece ser eficaz, como la terapia con glicina, en la eliminación de isovaleril-coa, y es más eficaz para reducir el IVA en plasma. La formación de IVC no se intensifica por el suplemento con glicina, y la pérdida renal parece no tener en cuenta los inicialmente disminuidos niveles de carnitina libre.. Homocistinuria El defecto metabólico básico en la homocistinuria es una deficiencia en la actividad de la enzima cistationina sintetasa, la cual cataliza una etapa esencial en la ruta de trans-sulfonaciónasociada con la síntesis de cistina. Típicamente, esta deficiencia enzimática produce niveles anormales de homocistina en la orina. Aproximadamente la mitad de los casos diagnosticados de homocistinuria están asociados con retraso mental. Otros síntomas clínicos importantes incluyen: ectopia lentis (lentes dislocadas), y varias deformidades esqueléticas. Las trombosis arterial y venosa son incidentes frecuentes y son responsables de la muerte súbita. Estos efectos son secundarios al daño causado a las paredes de los vasos sanguíneos por la homocistina. La terapia debería intentar en todos los casos de homocistinuria un esfuerzo para evitar las serias secuelas patológicas descritas anteriormente. Existen al menos dos tipos de homocistinuria causados por la deficiencia de cistationina sintetasa. Una forma es tratable por terapia con grandes dosis de piroxidina, al menos varios cientos de miligramos por día. La otra forma requiere una dieta restringida en metionina y complementada con cistina. Ambas respuestas bioquímica y clínica han sido relatadas con dietas bajas en metionina. Estas dietas tienen que ser complementadas con cistina, puesto que la localización del bloqueo metabólico hace de la cistina un elemento dietético necesario para estos individuos. Están disponibles comercialmente varios productos para el apoyo nutricional de la homocistinuria. Puesto que la proteína de soja es baja en metionina, se ha utilizado aislado de proteínadesojaparaprepa- rar una fórmula infantil baja en metionina, Low Methionine Diet Powder TM (Mead Johnson Corp., Evansville, Indiana, EEUU). También fue introducida una línea de productos similares, Low-MET Isomil TM (Ross Laboratories, Columbus, Ohio, EEUU), pero ha sido ya discontinuada. El Methionaid TM (Scientific Hospital Supplies Ltd., Liverpool, Inglaterra) es una mezcla sintética de L-aminoácidos sin metionina, vitaminas hidrosolubles, vitaminas liposolubles y minerales. Se tiene que añadir alimentos altos en grasa y carbohidrato, así como varias vitaminas y algunos minerales, para proporcionar una dieta completa. Milupa (Fredrichsdorf/Taunus, Alemania) ha introducido recientemente HOM-1 TM yhom-2 TM, los cuales proporcionan también mezclas de aminoácidos sin metionina, las cuales contienen mezclas de vitaminas y minerales pero ninguna grasa y poco carbohidrato. Otros alimentos médicos disponibles para el apoyo nutricional de este trastorno incluyen Analog, Maxamaid y Maxamum XMet, todos los cuales están producidos por Scientific Hospital Supplies. Puesto que estas formulaciones de la técnica anterior están generalmente libres de grasa y selenio, y bajas en contenido de carbohidrato, los pacientes que ingieren estos productos necesitan, típicamente, suplemento nutricional para proporcionar un suficiente y apropiado suplemento energético para el individuo. Además, los productos Milupa utilizan una forma insoluble de cistina que el cuerpo no puede absorber adecuadamente. 8

9 ES T3 6. Trastornos del Ciclo de la Urea Las interrupciones en la ruta metabólica para la síntesis de urea están causadas por la deficiencia o inactividad de alguna de las diversas enzimas implicadas en las etapas específicas en la cascada. Las secuelas patológicas frecuentes de estos trastornos clínicos es la extrema elevación del nivel de amoniaco en plasma. Típicamente asociados con este aumento en la concentración de amoniaco están los episodios agudos de vómito, letargo, convulsiones y niveles enzimáticos hepáticos anormales. La prolongada exposición a altos niveles de amoniaco en plasma conduce a retraso mental y físico. Si se queda sin tratar, la prolongada exposición a altos niveles de amoniaco en plasma es fatal, siguiendo típicamente un periodo de letargo, convulsiones y coma. Se ha observado que varias deficiencias enzimáticas contribuyen a los trastornos del ciclo de la urea. Estas incluyen: (a) La deficiencia en N-acetilglutamato sintetasa causa deterioro neurológico debido al elevado amoniaco en sangre. (b) La deficiencia en carbamilfosfato sintetasa (CPS), que es a menudo una enfermedad letal con muerte sucediendo en las primeras semanas de vida. (c) La deficiencia en ornitina transcarbamilasa (OTD), que es hereditaria de una manera dominante ligada al sexo, y es generalmente fatal en el macho recién nacido. (d) La ácido argininosuccínico sintetasa, la cual produce típicamente daño neurológico severo, conduciendo a retraso mental o muerte. (e) Las deficiencias en argininosuccinato liasa producen manifestaciones clínicas de retraso, espasticidad, y episodios de convulsiones. El nivel de amoniaco en plasma es muy elevado. (f) La deficiencia en arginasa produce deterioro neurológico severo con el tiempo. Las concentraciones de arginina en plasma son muy elevadas. Todos estos trastornos responden a algún grado de restricción de la ingesta de proteína. Los episodios agudos son producidos generalmente por una ingesta aumentada de proteína, una infección o cualquier incidente que conduzca a un equilibrio negativo en nitrógeno. Estos episodios agudos se manejan mejor por la omisión de proteínayterapialíquida intravenosa. El tratamiento prolongado de niños limitando la ingesta de proteína al mínimo requerimiento, junto con una adecuada ingesta energética y suplementos de aminoácidos esenciales, ha producido el control de los niveles de amoniaco en plasma y la mitigación de los síntomas clínicos. No se dispone de ninguna panacea y el apoyo nutricional es específico para el trastorno particular. Por ejemplo, en el caso de deficiencias de CPS y OTD, el suplemento dietético con arginina puede ser tratamiento eficaz para reducir los niveles de amoniaco en plasma. Se considera que la arginina es un aminoácido esencial en esta alteración debido a la localización del bloqueo metabólico. Milupa (Fredrichsdorf/Taunus, Alemania) ha introducido recientemente UCD-1 TM yucd-2 TM para la dirección nutricional de los trastornos del ciclo de la urea. Estas formulaciones de la técnica anterior son mezclas de vitaminas y minerales nutricionalmente incompletas no conteniendo grasa o selenio, y poco carbohidrato. 7. Trastornos Metabólicos por Ácidos Orgánicos Los trastornos del metabolismo del propionato, la acidemia metilmalónica (MMA) y la acidemia propiónica (PA), son los trastornos más frecuentes del metabolismo de ácidos orgánicos en el hombre. Por lo general, estos trastornos se presentan en el periodo neonatal o primera infancia con vómito, letargo y acidosis metabólica, los cuales pueden progresar hasta coma y muerte. El sostén principal del tratamiento de la PA y la MMA es una dieta restringida en isoleucina, metionina, treonina y valina. Una insuficiente ingesta de isoleucina, metionina, treonina y valina conduce a escaso crecimiento con desnutrición crónica, una seria complicación de las acidemias orgánicas. (a) Acidemia Propiónica (PA) La deficiencia o inactividad de la propionil-coenzima A carboxilasa produce la acumulación de propionil-coenzima A. Clínicamente, los pacientes presentan vómito, deshidratación, letargo, e hipotonía 9

10 ES T3 en la primera infancia, y se encuentra que tienen cetonuria y acidosis metabólica. La proteína dietética normal es tóxica para estos pacientes; la toxicidad está causada por la presencia de exceso de metabolitos de los aminoácidos: isoleucina, metionina, treonina y valina. Los niños con este trastorno responden bien a las restricciones dietéticas de isoleucina, metionina, treonina y valina, particularmente en presencia de equivalente energético y proteico adecuado. (b) Acidemia Metilmalónica (MMA) El ácido metilmalónico se acumula como resultado de la inactividad de una de dos localizaciones enzimáticas: la metilmalonil-coenzima A mutasa o la transformación del desoxiadenosil-b 12. Como con la PA, los pacientes con MMA presentan generalmente vómito, deshidratación, letargo e hipotonía en la primera infancia, y se encuentra que tienen cetonuria y acidosis metabólica. En aproximadamente la mitad de los pacientes, este defecto metabólico ha respondido a la administración de grandes cantidades de vitamina B12. El tipo reactivo a la B12 es debido a un defecto en el metabolismo de la desoxiadenosil-b12, mientras que el tipo no reactivo a la B-12 es el resultado de una alteración en la metilmalonil-coenzima A mutasa. El tratamiento de la forma no reactiva consiste en restringir las ingestas de isoleucina, metionina, treonina y valina, y terapia alcalina para los episodios de acidosis. El apoyo típicamente nutricional requiere la severa limitación de los aminoácidos precursores de propionato identificados: isoleucina, valina, metionina y treonina. La respuesta clínica al apoyo nutricional es, sin embargo, menos importante que en la PA, y los pacientes continúan acumulando y excretando grandes cantidades de ácido metilmalónico y propiónico. Esta respuesta menos satisfactoria es, en gran parte, debida al catabolismo continuado de ácidos grasos de cadenas impares, el colesterol y la fermentación bacteriana en el intestino, los cuales están identificados como fuentes de propionato, y el catabolismo de la timina como fuente de la acumulación de metilmalonato. (c) Aciduria Glutárica Tipo 1 (GA-1) La GA-1 está causada por una deficiencia en la actividad de la glutaril-coa deshidrogenasa, produciendo una acumulación de glutaril-coa y su producto de hidrólisis, ácido glutárico, que es tóxico. La glutaril-coa es un intermedio en las rutas catabólicas de la lisina, hidroxilisina y triptófano. Los pacientes presentan típicamente elevadas concentraciones de ácido L-glutárico en plasma y orina, y hay un acusado aumento en las concentraciones de ácido láctico, ácido isobutírico, ácido isovalérico y ácido alfa-metilbutírico en la orina. Por lo general, la GA-1 se presenta en la infancia o en la niñez temprana, con déficits neurológicos progresivos incluyendo disartria aguda, distonía y coreoatetosis. En ausencia de tratamiento, los ataques adicionalesde crisis encefalopáticas conducen a deterioro motor progresivo acompañado por una creciente atrofia cerebral severa generalizada, golpeando sumamente en los lóbulos frontal y temporal, y finalmente la muerte. Típicamente, el trastorno proviene de la casi total ausencia o muy baja actividad de la enzima en el hígado, fibroblastos, y leucocitos. El trastorno es hereditario como rasgo recesivo autosomal, y la deficiencia enzimática produce la acumulación en el plasma y el fluido cerebroespinal de ácido glutárico y sus principales metabolitos ácido 3-OH-glutárico y ácido glutacónico. Los enfoques terapéuticos para el control de la GA-1 incluyen apoyo nutricional a largo plazo utilizando dietas bajas en triptófano y lisina. Se ha dado riboflavina, una coenzima para la glutaril-coa deshidrogenasa, para intensificar la actividad enzimática residual. Se han utilizado grandes dosis de L- carnitina para estimular la excreción de derivados de acilcarnitina de cadena corta del ácido glutárico. Los alimentos médicos disponibles para el apoyo nutricional de trastornos metabólicos por ácidos orgánicos incluyen los productos Analog, Maxamaid y Maxamum, todos los cuales productos están producidos por Scientific Hospital Supplies. Puesto que estas formulaciones de la técnica anterior están libres generalmente de grasa y selenio, y bajas en contenido de carbohidrato, los pacientes que ingieren estos productos necesitan, típicamente, suplemento nutricional para proporcionar un suficiente y apropiado suministro energético para el individuo. La discusión anterior indica que existen muchos estados de enfermedades metabólicas para los que el tratamiento terapéutico más apropiado es la intervención mediante la dirección dietética. Típicamente, esto supone la ingestión de alimentos médicos comerciales, disponibles actualmente, compuestos de com-

11 ES T posiciones de aminoácidos específicos. Sin embargo, están asociadas varias dificultades con este enfoque clínico para la gestión de los trastornos metabólicos mencionados. A continuación se discuten varios de estos problemas. Como se reveló, la presente invención resuelve alguno de los problemas asociados con las dietas restringidas. Específicamente incorporadas aquí mediante referencia, con el fin de establecer además los antecedentes de la presente invención, son las siguientes Patentes y Solicitudes de Patente. La Patente Japonesa N Sho , publicada el de Septiembre de 1983, y titulada Nutrient Formula for Infants, revela una fórmula nutritiva baja en proteína, muy digerible y adsorbible, para el apoyo nutricional de trastornos del ciclo de la urea. La fórmula consta de un contenido bajo en proteína combinado con carbohidratos, grasas, vitaminas y minerales. La fuente proteica es caseína, proteínas de suero lácteo y aminoácidos sintéticos. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, única o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo. La invención revelada contiene proteína utilizando caseína y proteínas de suero lácteo como fuente principal de aminoácidos. La Patente Japonesa N Sho 9-111, publicada el de Septiembre de 1983, y titulada Nutrient Formula for Infants with Phenylketonuria, revela una fórmula nutritiva fácilmente digerible, adsorbida y administrada, para el apoyo nutricional de niños con Fenilcetonuria. La fuente de nitrógeno es baja en fenilalanina. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base genérica en polvo para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo y, además, en que no está libre de proteína puesto que utiliza albúmina hidrolizada como fuente de aminoácidos. La Patente Japonesa N Sho , publicada el de Septiembre de 1983, y titulada Nutrient Formula for Infants with Maple Syrup Urine Disease, revela una fórmula nutritiva para el apoyo nutricional de la Enfermedad de la Orina de Jarabe de Arce. La fórmula consta de una fuente nitrogenada sin leucina, isoleucina y valina, combinada con grasas, carbohidratos, minerales y vitaminas. La fuente de materia nitrogenada es albúmina hidrolizada. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no contiene una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo y, además, en que utiliza albúmina hidrolizada como fuente de aminoácidos. La Patente Japonesa N Sho , publicada el de Septiembre de 1983, y titulada Nutrient Formula for Infants with Homocystinuria, revela el empleo de una fórmula nutritiva para el apoyo nutricional de la Homocistinuria. La fórmula consta de una fuente proteica con bajo contenido en metionina, combinada con carbohidratos, grasas, vitaminas y minerales. La fuente de aminoácidos es proteína de haba de soja natural o parcialmente hidrolizada. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no contiene una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo y, además, en que utiliza proteína de haba de soja natural o parcialmente hidrolizada como fuente de aminoácidos, y requiere suplemento de cistina y triptófano. La Solicitud de Patente Europea N , registrada el 16 de Marzo de 1990, y titulada Dietary Product, revela una fórmula nutritiva para individuos que necesitan provisiones dietéticas especiales. La fórmula consta de carbohidratos, grasas y saborizante, y suplemento de aminoácidos específicos. En particular, esta publicación de la técnica anterior se aplica específicamente al apoyo nutricional de la fenilcetonuria. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo. La Patente US N , publicada el 24 de Febrero de 1981, y titulada Method for Treating Phenylketonuria, revela la administración de una mezcla con suplemento de aminoácidos valina-isoleucinaleucina a un paciente con una dieta restringida en fenilalanina. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo. Además, esta formulación de la técnica anterior contiene únicamente valina, isoleucina y leucina, y como tal, es deficiente en los otros aminoácidos. La Patente US N , publicada el de Julio de 1992, y titulada Nutrient Composition & Methods of Administering Same, revela una composición nutritiva compuesta de di y tripéptidos teniendo 11

12 ES T cada uno, como residuo terminal amino, el aminoácido glicina. Estos péptidos se pueden combinar con grasas, carbohidratos, minerales y vitaminas. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo y, además, en que la presente solicitud no utiliza di y tripéptidos terminados con glicina. La Patente US N , publicada el 23 de Julio de 1991, y titulada Aqueous Nutrient Compositions Comprising Oligopeptides, revela el empleo de al menos dos oligopéptidos, uno de los cuales tiene glicina y el otro teniendo en la posición terminal amino uno de los siguientes aminoácidos: alanina, arginina o lisina. Las mezclas de estos oligopéptidos se pueden combinarcon grasas, carbohidratos, minerales y vitaminas. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo y, además, en que la presente solicitud no utiliza oligopéptidos. La Solicitud de Patente UK N 38629, publicada el de Julio de 1990, y titulada Dietary Compositions, se refiere al desarrollo de un producto régimen en donde se proporcionan los aminoácidos necesarios en dos componentes separados; uno incorporando los aminoácidos más sabrosos y el otro constando de los aminoácidos más desagradables, en una cantidad de no más de un % del peso total. Esto produce que el sabor de los aminoácidos más desagradables sea enmascarado o disfrazado, mejorando de ese modo la conformidad del paciente. Se pueden formular composiciones específicas de aminoácidos, permitiendo de ese modo la posibilidad de apoyo nutricional de varios trastornos metabólicos. Esta formulación de la técnica anterior se diferencia de la presente invención en que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo. La Solicitud de Patente Europea N , publicada el 18 de Abril de 1990, y titulada Proteinaceous Composition, revela una composición comestible diseñada para hacer agradables materias nutricionales u otras, tales como composiciones farmacéuticas o mezclas específicas de aminoácidos, las cuales tengan un sabor inaceptable. Esto se logra desarrollando composiciones, las cuales pueden ser formuladas como pasteles constando de fruta desecada o escarchada, un agente de gelificación, un saborizante y la materia incomible. Esta composición de la técnica anterior se diferencia de la presente invenciónen que no utiliza una Premezcla Base en polvo sin proteína, común o genérica, para suministrar las imprescindibles necesidades nutricionales y energéticas del individuo. Revelación de la invención La presente invención se refiere a un polvo alimentario médico especial hidrosoluble, rico en grasas, sin proteína y aminoácidos (de ahora en adelante mencionado como Premezcla Base ) constando de aceites, carbohidratos, minerales, vitaminas, elementos traza, carnitina, taurina y antioxidantes. La Premezcla Base hidrosoluble, rica en grasa, de la presente invención consta, en peso de polvo seco, del 31 al 39 % de grasa en peso seco de dicha premezcla base, y del al 68 % de carbohidrato en peso seco de dicha premezcla base, en donde el porcentaje de composición se define, según el peso seco, como el número de gramos de componente individual por 0 gramos de polvo seco de Premezcla Base. Por ejemplo. El % de grasa indica que gramos de grasa están contenidos en 0 gramos de polvo seco de Premezcla Base, y el -68 % de carbohidrato corresponde a un contenido de -68 gramos de carbohidrato por 0 gramos de Premezcla Base. El contenido en vitaminas comprende el 0 1 al 1 0 % en peso seco de dicha premezcla base, y el contenido en minerales comprende el 0 1 al 8 % en peso seco de dicha premezcla base. Loqueseconsideracrítico es el alto contenido en grasas. En este momento, los aceites específicos que forman la fuente de grasas son menos importantes que el alto contenido en grasas. En parte, esto es porque los alimentos médicos de la presente invención no son la única fuente nutritiva ingerida por el paciente para quien se piensan los productos. Dicha grasa se selecciona del grupo de aceites que se compone de manteca de cerdo, sebo de buey, arenque, menhaden, sardina, babassu, ricino, coco, maíz, algodón, jojoba, linaza, hicaquillo, oliva, palma, almendra de palma, cacahuete, salvado de arroz, colza, cártamo, sésamo, soja, girasol, aceites de pino y de tung. En una forma de realización preferida, dicha grasa consta de (a) al menos una grasa seleccionada del grupo que se compone de aceite de palma y aceite de cártamo, (b) aceite de coco, y (c) aceite de soja, y en donde la proporción de aceites de palma (cártamo):coco:soja está en el intervalo de 9:8:3 a 3:8:9 partes en peso. Para aquellos especializados en la técnica de esta invención, estará claro que el contenido en grasa, 12

13 ES T3 1 en lugar de ser descrito según el nombre del aceite particular, también puede ser descrito en términos de composiciones de ácidos grasos, en donde dichos ácidos grasos son ellos mismos constituyentes de los aceites particulares, y en donde dichos componentes ácidos grasos están caracterizados según la longitud de la cadena de carbonos, el número y posición de los dobles enlaces (si los hubiera) presentes en la molécula, y en donde la longitud de la cadena considerada oscila desde dos (C2) hasta veinticuatro (C24) átomos de carbono, más concretamente desde seis (C6) hasta veintidós (C22) átomos de carbono. En las reivindicaciones 6 y 7 se definen composiciones más específicas. La Premezcla Base sirve para un doble objeto: Primero, se puede emplear como módulo sin proteínas, rico en carbohidrato-vitaminas-minerales, para niños y chiquitines que necesiten calorías extra y restricción de proteína en sus dietas. Los ejemplos de enfermedades/trastornos en los que la Premezcla Base es beneficiosa incluyen aquellos estados en los que es conveniente la siguiente acción correctiva: (a) Modificación de la ingesta de aminoácidos (por ejemplo, Hipervalinemia, Cistinuria, Deficiencia de cetotiolasa, etc); (b) Modificación de la ingesta de proteína (por ejemplo, Alergias, Hiperornitinemia-Homocitrulinuria- Hiperamoniemia, Hiperglicinemia no cetótica, etc); (c) Modificación de la Ingesta Energética, de Vitaminas, de Minerales (por ejemplo, Fallo del desarrollo, Problemas gastrointestinales tales como la Enfermedad celíaca, Enfermedad de Crohn, Intolerancia a la lactosa, etc); y (d) Estados hipermetabólicos (por ejemplo, Quemaduras, Cáncer, Sepsis, Trauma, Trastornos del movimiento (Coreicos), etc. Segundo, la Premezcla Base de la presente invención sirve también como base genérica para mezcla con algunos aminoácidos en la formación modular de diferentes alimentos médicos para el apoyo nutricional de trastornos metabólicos específicos, cada formulación individual de aminoácidos siendo particular para el apoyo nutricional de un trastorno metabólico específico. Los aminoácidos utilizados de esta manera son los alfa-aminoácidos, que son conocidos en la técnica como aquellos aminoácidos a partir de los cuales están compuestas las proteínas mamíferas. Excluidos específicamente del grupo de alfa-aminoácidos están la carnitina y la taurina. Más específicamente, aquí se revela una Premezcla Base genérica sin proteína, que es rica en grasas, vitaminas, carbohidratos, minerales y elementos traza, para su uso como base nutricional a la que se pueden añadir diversas formulaciones específicas de aminoácidos, formando de ese modo composiciones únicas, generalmente llamadas alimentos médicos, para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos metabólicos, y en donde el contenido en grasa, oscilando del % en peso, se obtiene de una combinación de aceites de (a) palma y/o cártamo, (b) coco, y (c) soja, los cuales se emplean en una proporción oscilando de 9:8:3 hasta 3:8:9. Más concretamente, cuando se utiliza una mezcla oleosa de aceite de palma, aceite de coco y aceite de soja, la grasa puede comprender el % en peso seco de dicha premezcla base, siendo la proporción de aceites de palma:coco:soja de 9:8:3. Adicionalmente, se revelan aquí métodos para preparar los alimentos médicos definidos. La presente invención supera diversos problemas encontrados anteriormente en el apoyo nutricional de trastornos metabólicos. Uno de los principales problemas relacionados con el uso de los alimentos médicos de la técnica anterior, en el apoyo nutricional de trastornos metabólicos, es la mermada conformidad del paciente. Es decir, un fracaso del paciente para consumir el producto nutricional según el régimen recomendado. Esto es debido a la carencia de apetitosidad de las preparaciones de aminoácidos disponibles actualmente. Típicamente, este problema proviene de la inclusión de aminoácidos en las mezclas nutritivas, los cuales tienen características (organolépticas) inaceptables de gusto u olor. Ejemplos de tales aminoácidos desagradables son los ácido aspártico y glutámico. Típicamente en la técnica, este problema se supera mediante la adición de agentes específicos que enmascaran las características inaceptables. Tales agentes incluyen azúcares y saborizantes. Sin embargo, mientras que la inclusión de tales agentes en los alimentos médicos logra el objetivo de enmascarar las características organolépticamente inaceptables, su inclusión causa otros problemas potenciales para los pacientes. Estos problemas incluyen la posibilidad de reacciones alérgicas a los aditivos y su aburrimiento al gusto. Otro problema con los productos comerciales disponibles actualmente es que es típicamente necesario ingerir un gran volumen del producto para suministrar la energía necesaria para el paciente. Los alimentos médicos de la presente invención superan este problema empleando una mezcla especial de grasas 13

14 ES T en el intervalo del % en peso de la Premezcla Base. Esta mezcla especial de grasas permite una mayor cantidad de energía a suministrar en un volumen menor de alimento médico. Este factor ayuda también a la conformidad dietética del paciente puesto que ahora es posible para el paciente consumir menos volumen y obtener todavía la nutrición adecuada. Un tercer problema con los actuales productos comercialmente disponibles es que no son rentables, puesto que son fabricados en pequeñas cantidades debido al pequeño tamaño de mercado asociado con cada trastorno metabólico específico, lo cual requiere una formulación específica para cada trastorno. Aquí, los alimentos médicos son más rentables puesto que utilizan una premezcla base común en polvo (Premezcla Base) constando de grasas/aceites, carbohidratos, vitaminas, minerales y diversos elementos traza, que luego se mezcla en seco con una formulación específica de aminoácidos, produciendo de ese modo el deseado producto terapéutico. Se mejora la rentabilidad del proceso de fabricación puesto que la Premezcla Base se puede fabricar a gran escala y utilizar como base para cada uno de los alimentos médicos específicos para la enfermedad concreta. Un problema adicional con los actuales productos dietéticos comercialmente disponibles de la técnica anterior es la carencia de solubilidad de la L-cistina. Debido a esta carencia de solubilidad, se añade a los productos una sobrecarga sustancial de L-cistina para asegurar que se proporcionan las mínimas necesidades de cistina. Sin embargo, esta estrategia adolece de no solamente la consiguiente incapacidad de controlar estrictamente la ingesta de cistina sino también del aumento que acompaña en el coste requerido para los niveles aumentados de cistina. Los alimentos médicos revelados aquí, que especifican el suplemento de cistina, utilizan diclorhidrato de cistina ( g/kg de producto de Premezcla Base) para asegurar la biodisponibilidad de la L-cistina. Como resultado de esta solubilidad incrementada, se necesita añadir menos L-cistina al alimento médico para asegurar que las necesidades mínimas sean satisfechas. Claramente, esto también se traduce en productos más rentables y nutritivos. Otro problema encontrado con los actuales alimentos médicos comercialmente disponibles de la técnica anterior supone las insuficientes cantidades o ausencia completa de L-carnitina. Por consiguiente, para algunos trastornos metabólicos donde se deban administrar diariamente grandes cantidades de L-carnitina, la L-carnitina tiene que ser comprada y administrada independientemente. Esto puede causar problemas porque, puesto que es un artículo independiente, hay una probabilidad importante de que se pudiera omitir y no ser administrada. Los alimentos médicos revelados aquí incorporan L-carnitina directamente en la Premezcla Base, de manera que se asegura la ingestión de L-carnitina. En algunos productos seleccionados, el refuerzo adicional con L-carnitina se produce en el momento de la mezcla en seco de la Premezcla Base y la mezcla específica de aminoácido(s), a fin de asegurar la adecuada ingestión de L-carnitina. El refuerzo con carnitina se necesita concretamente en el apoyo nutricional de los trastornos del ciclo de la urea y atrofia circunvolutiva, trastornos catabólicos de la leucina incluyendo la acidemia isovalérica y los trastornos metabólicos por ácidos orgánicos incluyendo la aciduria glutárica, acidemia propiónica y acidemia metilmalónica. Mejor forma de llevar a cabo la invención La Premezcla Base según esta invención sirve para una doble función: Primero, se puede emplear como un módulo de vitaminas-minerales, sin aminoácidos y proteínas, para niños y chiquitines que necesiten calorías extra y restricción de proteína en sus dietas. Segundo, la Premezcla Base según esta invención sirve también como base genérica rica en grasa-carbohidrato-vitaminas-minerales, sin aminoácidos y proteína, para mezcla con algunos aminoácidos en la formación modular de diferentes alimentos médicos para el apoyo nutricional de trastornos metabólicos específicos. Otra ventaja de esta invención incluye el aumento sustancial en rentabilidad puesto que la Premezcla Base se puede preparar a gran escala comercial. Además de las formas de realización reveladas anteriormente, se reclaman, en las reivindicaciones anexadas 12-1, 19, 21 y 2-43, composiciones de premezcla base adicionales, procesos para fabricar composiciones de premezcla base en combinación con una mezcla de aminoácidos, y utilizaciones de las composiciones de premezcla base para fabricar una composición nutricional constando de la premezcla base en combinación con una mezcla de algunos aminoácidos. Ahora, la presente invención será explicada según algunos ejemplos de realización específicos, los cuales, sin embargo, no se deben considerar limitantes. A menos que se indique lo contrario, las partes sonpartesenpeso. 14

15 ES T3 Ejemplo 1 Preparación de la Premezcla Base Están implicadas varias etapas individuales en la producción de la Premezcla Base sin aminoácidos y proteína. Para claridad, se resumen a continuación las etapas principales: 1. Preparación de las soluciones madre: 1 a. Preparación de una mezcla de vitaminas hidrosolubles; b. Preparación de una mezcla de ácido ascórbico; c. Preparación de una mezcla de aceites conteniendo vitaminas liposolubles; y d. Preparación de un lodo líquido de carbohidratos/minerales. 2. Combinación de las soluciones madre en una secuencia especificada: 2 a. Combinar la mezcla de aceites y el lodo líquido de carbohidratos/minerales; b. Adición de las vitaminas hidrosolubles al lodo líquido; y c. Adición del ácido ascórbico al lodo líquido. 3. Secar las soluciones madre combinadas, para dar una Premezcla Base en polvo. 4. Mezclado en seco de la Premezcla Base en polvo con mezclas definidas de aminoácidos para dar diversas fórmulas nutritivas para tratar trastornos metabólicos específicos (Ejemplo 2). En la Tabla 1 se presenta un ejemplo de la masa exacta de cada componente utilizado en la producción de libras (43 6 kg) de una Premezcla Base seca final según una forma de realización preferida. 3 4 (VerTabla1enpágina siguiente) 0 1

16 ES T3 TABLA 1 Constituyentes del Polvo 1 base de la Premezcla Base para Niño/Chiquitín Ingrediente Cantidad por libras libras gramos AGUA PREMEZCLA DE VITAMINAS HIDROSOLUBLES/MINERALES/TAURINA a. Citrato potásico b. Sulfato ferroso c. Premezcla de vitaminas Dextrosa Taurina Inositol Sulfato de zinc Niacinamida d-pantotenato cálcico Sulfato ferroso Tiamina (Vitamina B-1) Sulfato cúprico Riboflavina (Vitamina B-2) Piridoxina HCl (Vitamina B-6) Ácido fólico Sulfato de manganeso Biotina Selenito sódico Cianocobalamina (Vit. B-12) d. Sulfato de manganeso e. Cloruro de colina f. L-carnitina SOLUCIÓN DE ÁCIDO ASCÓRBICO a. Hidróxido potásico b. Ácido ascórbico MEZCLA DE ACEITES a. Aceite de coco hidrogenado b. Aceite de palma c. Aceite de soja d. Premezcla de vitaminas liposolubles Aceite de coco refinado Palmitato de vitamina A Vitamina D α-tocoferilacetato (Vit. E) Filoquinona (Vitamina K) e. Emulsificante f. Palmitato de ascorbilo g. Beta-caroteno

17 ES T3 TABLA 1 (continuación) Constituyentes del Polvo 1 base de la Premezcla Base para Niño/Chiquitín Ingrediente Cantidad por libras libras gramos 1 2. LODO LÍQUIDO DE CARBOHIDRATOS/MINERALES a. Citrato sódico b. Citrato potásico c. Yoduro potásico d. Cloruro magnésico e. Fosfato potásico dibásico f. Carbonato cálcico g. Fosfato tricálcico micronizado h. Maltodextrinas de jarabe de maíz Las cantidades de premezcla de vitaminas listadas arriba representan valores mínimos. Es evidente para aquellos especializados en la técnica que se puede variar un poco la masa exacta de cada componente, dada arriba en la Tabla 1, dependiendo de las especificaciones de las materias de partida utilizadas en la producción de este material. Sin embargo, tal variación en la composición de la Premezcla Base está restringida y limitada dentro de cada clase de compuestos (esto es, nutrientes, vitaminas, minerales, carnitina y taurina). Abajo, en la Tabla 2, se indican ejemplos del intervalo de valores determinados durante las pruebas de fabricación. TABLA 2 Limitaciones Admisibles del Intervalo de los Componentes en la Premezcla Base (Masa por gramos de polvo) 3 Mínimo Máximo 4 0 (a) (b) NUTRIENTES Nitrógeno (gramos) Grasa (gramos) Carbohidratos (gramos) Agua (gramos) Ácido linoleico (gramos) VITAMINAS Vitamina A (gramos) Vitamina D (gramos) Vitamina E (gramos) Vitamina K (gramos) Vitamina B1 (gramos) Vitamina B2 (gramos) Vitamina B6 (gramos) Vitamina B12 (gramos) Niacina (gramos) Ácido fólico (gramos) Ácido pantoténico (gramos) Biotina (gramos) Vitamina C (gramos) Colina (gramos) Inositol (gramos)

18 ES T3 TABLA 2 (continuación) 1 2 (c) (d) Mínimo Máximo MINERALES Calcio (gramos) Fósforo (gramos) Proporción Ca/P Magnesio (gramos) Hierro (gramos) Zinc (gramos) Manganeso (gramos) Cobre (gramos) Yodo (gramos) Selenio (gramos) Sodio (gramos) Potasio (gramos) Cloruro (gramos) OTROS Taurina (gramos) Carnitina (gramos) Abajo se han descrito los detalles específicos de cada una de las etapas del proceso implicadas en la producción de la Premezcla Base en polvo. Estas etapas fueron perfiladas a continuación Preparación de las Soluciones Madre Se preparó una solución al 8 % en sólidos totales de vitaminashidrosolubles, calentando primero la cantidad adecuada de agua hasta una temperatura de C (1-10 F). Después se añadieron al agua calentada citrato potásico seguido por sulfato ferroso, y se agitó la mezcla hasta que se produjo una solución verde transparente. Luego se añadieron la premezcla de vitaminas hidrosolubles/taurina/elementos traza, el sulfato de manganeso, cloruro de colina y L-carnitina. Esta solución fue agitada moderadamente y mantenida a C (1 a 1 F) hasta que se necesitase. Se preparó una solución de ácido ascórbico combinando la cantidad adecuada de agua ingrediente a temperatura ambiente, hidróxido potásico al 4 % y ácido ascórbico para fabricar una solución conteniendo el % de sólidos totales. El intervalo de ph de la solución fue de y por eso se mantuvo con agitación baja hasta que se necesitase. Se preparó una mezcla de aceites combinando los aceites de soja, coco hidrogenado y palma en un tanque de mezcla, y calentando la mezcla hasta una temperatura de unos C (1 a 170 F) con agitación. A continuación se añadió a la mezcla de aceites la premezcla de vitaminas liposolubles, conteniendo vitaminas A, D, E y K. Después se dispersó completamente, en la mezcla de aceites calentada, la cantidad especificada de emulsificante (ésteres de mono y diglicéricos de ácido acetiltartárico). Luego se añadieron los ingredientes antioxidantes (palmitato de ascorbilo y beta-caroteno). La mezcla de aceites resultante fue mantenida a una temperatura de unos C (14-1 F) hasta que se combinó con el lodo líquido de carbohidratos-minerales. Mientras que este ejemplo ilustrativo describe el empleo de aceites de palma, coco y soja, como se indicó anteriormente, también se pueden emplear otros aceites en la formación de esta mezcla oleosa. Se preparó un lodo líquido de carbohidratos y minerales poniendo la cantidad adecuada de agua para fabricar un lodo líquido, conteniendo % de sólidos totales, en un tanque apropiado y calentando el agua hasta una temperatura de unos C (170 a 180 F). Después se añadieron individualmente al agua calentada las siguientes materias minerales, con agitación a alta velocidad. Cada mineral debe ser completamente disuelto antes de la adición del mineral siguiente. La secuencia de la adición de minerales fue: citrato sódico, citrato potásico, yoduro potásico, cloruro magnésico, fosfato potásico dibásico, 18

19 ES T3 1 2 carbonato cálcico, y fosfato tricálcico micronizado. Mientras se mantenía una agitación moderada, se añadió la fuente de carbohidratos (maltodextrina de jarabe de maíz hidrolizada). El lodo líquido de carbohidratos-minerales fue mantenido a una temperatura de C (14 a 1 F) con agitación durante treinta minutos para asegurar la completa disolución de las maltodextrinas. 2. Combinación de las Soluciones Madre Luego se combinaron la mezcla de aceites y el lodo líquido de carbohidratos-minerales con agitación para dar una mezcla teniendo 0- % de sólidos en peso. El ph de la solución fue mantenido en el intervalo Si se necesitase un ajuste del ph, se utilizaría hidróxido potásico o ácido cítrico. La temperatura de la mezcla fue ajustada y mantenida a C (1-1 F) mientras se agitaba la mezcla durante treinta minutos. Después se homogeneizó la mezcla a / kg/cm 2 ( /0-0 psig). Luego se enfrió la mezcla homogeneizada hasta una temperatura de unos C (34-42 F). Finalmente, se añadieron a la mezcla homogeneizada las soluciones de vitaminas hidrosolubles y de ácido ascórbico, con agitación moderada, para dar el lodo líquido de Premezcla Base. 3. Desecación del Lodo Líquido de Premezcla Base El lodo líquido de Premezcla Base fue bombeado dentro de un tanque cristalizador y desecado utilizando un desecador de cinta Filtermat F-00 fabricado por Niro Hudson Inc., Hudson, Wisconsin. Sin embargo, tal equipo es estándar y conocido por aquellos especializados en la técnica, y se podría utilizar cualquier equipo comparable de la manera descrita aquí. Los parámetros de desecación fueron como sigue: Temperatura de alimentación: C (16-17 F) Agitación del tanque cristalizador: Baja, excepto alta durante 1 minutos cada 1 minutos Número de boquillas: 7 Turbulencia de las boquillas: SE Diámetro de las boquillas: cm (0 049 pulgadas) Presión de las boquillas: kg/cm 2 ( psig Configuración de las boquillas: las 7 posiciones tienen SE.049 Agitación del tanque de carga: Conectada Nivel del tanque de carga: 90 % Temperatura del quemador de admisión primario: C (3-390 F) Temperatura del quemador de admisión en la trama: C (3-390 F) Velocidad del ventilador de admisión primario: 70-80% Temperaturadesalidadelacámara de sobrepresión n 2: C (18- F) Temperatura del quemador secundario: desconectado Velocidad de la cinta: 12 cm/min ( pulgadas/minuto) Tamaño del tamiz del molino: pequeño Velocidad del molino: 2-0 % Por lo tanto, el polvo de Premezcla Base desecado fue cargado y almacenado en barriles de fibra forrados con polímero [aproximadamente kg (0 libras) por barril]. Ejemplo 2 La Premezcla Base preparada en el Ejemplo 1, además de ser envasada para su uso en el suyo propio como alimento médico independiente, fue utilizada también como materia de partida para fabricar ocho productos nutritivos diferentes para niño/chiquitín. Esto se logra mezclando en seco una cierta cantidad de la Premezcla Base con una de las ocho diferentes mezclas de aminoácidos específicos, utilizando el 19

20 ES T3 procedimiento descrito abajo. El procedimiento descrito fue idéntico para las ocho combinaciones de aminoácidos específicos reveladas aquí. 1 2 Primero, se molturó (desterronó) cualquier mezcla de aminoácidos, que exhibiera terrones, utilizando un molino Fluid Air fabricado por Fluid Air, Naperville, Illinois. Sin embargo, tal equipo es estándar y conocido por aquellos especializados en la técnica, y se podría utilizar cualquier equipo comparable de la manera descrita aquí. Inmediatamente después, las mezclas de aminoácidos molturadas fueron combinadas con la Premezcla Base mediante mezclado en seco. Se añadió la Premezcla Base a un mezclador Littleford de la serie FKM, fabricado por Littleford Brothers, Inc., Florence, Kentucky. Sin embargo, tal equipo es estándar y conocido por aquellos especializados en la técnica, y se podría utilizar cualquier equipo comparable de la manera descrita aquí. Se seleccionó un mezclador de 0 litros ó 4.0 litros de capacidad, dependiendo del tamaño de lote. Se propone que el tamaño de lote sea el % de la capacidad total del mezclador. Fue necesario empujar ligeramente el mezclador para distribuir de manera uniforme la Premezcla Base. Luego se añadieron los aminoácidos a través de un tamiz pequeño. El tiempo de mezclado para el mezclador de 0 litros fue típicamente de minutos. El tiempo de mezclado para el mezclador de 4.0 litros fue típicamente de minutos. La mezcla de polvo seco resultante se descargó del mezclador en recipientes apropiados para almacenamiento. Finalmente, esta mezcla de polvo seco, siendo una mezcla homogénea de la Premezcla Base y losaminoácidosañadidos, fue distribuida en botes, manteniendo cada uno una masa de aproximadamente gramos de polvo por bote. Ejemplo 3 Se describen en la Tabla 3 cada una de las ocho formulaciones de aminoácidos, correspondiendo a las necesidades nutritivas individuales de ocho trastornos metabólicos diferentes. TABLA 3 Composición en Aminoácidos de Alimentos Médicos 1 Específicos para Niño/Chiquitín 3 Fórmula Formulación: B C D E F G H I Composición 4 Premezcla Base L-Alanina Ácido L-glutámico L-Prolina Ácido L-aspártico Acetato de L-lisina L-Leucina