Protocolos de estimulación ovárica en Reproducción Asistida. Dra. María Cruz / Dr. Antonio Requena IVI-Madrid BLOQUE ESTERILIDAD FEMENINA

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1 BLOQUE Protocolos de estimulación ovárica en Reproducción Asistida Dra. María Cruz / Dr. Antonio Requena IVI-Madrid I ESTERILIDAD FEMENINA

2 Contenido 1. Introducción Ciclo natural Estimulación ovárica Citrato de clomifeno Inhibidores de la aromatasa Gonadotropinas Inductores de la ovulación Supresión hipofisaria Agonistas de la GnRH Antagonistas de la GnRH Referencias Página 1 de

3 1. Introducción Los tratamientos farmacológicos que restauran o modifican desde un punto de vista terapéutico los procesos ovulatorios se han utilizado para tratar, en las últimas décadas, trastornos relacionados con desórdenes del ciclo menstrual y condiciones de infertilidad. El discurso teórico de estos tratamientos se basa en la capacidad de estos fármacos de superar e interrumpir los mecanismos de control hormonal de un ciclo natural para forzar al ovario a producir uno o más folículos y en consecuencia, más ovocitos competentes desde un punto de vista reproductivo. El empleo de estrategias terapéuticas novedosas que simulan cada vez con mayor exactitud la dinámica hormonal de los ciclos naturales ha desembocado en un control cada vez mayor de la folículogénesis. El hecho de que la estimulación genere una mayor cantidad de ovocitos resuelve problemas derivados de la maduración ovocitaria, la fecundación in vitro, el cultivo embrionario, la selección en el momento de la transferencia embrionaria y el proceso de implantación siendo una de las condiciones más ventajosas de la aplicación de estos protocolos de estimulación, la posibilidad de congelar embriones supernumerarios, cuya posterior transferencia puede mejorar las tasas de gestación acumulada sin la necesidad de volver a estimular al ovario. 2. Ciclo natural Ciclo espontáneo y fisiológico de la mujer en el que se utiliza el único óvulo producido en un ciclo regular (1), de modo que el momento de la recuperación ovocitaria está condicionado por el pico de LH. Entre el colectivo de mujeres que pueden beneficiarse de ciclo natural podemos destacar: Pacientes baja respondedoras. Ciclos previos de estimulación con mala calidad ovocitaria. Pacientes que no desean ser sometidas a tratamiento hormonal por razones éticas y/o religiosas. Pacientes extremadamente sensibles a la estimulación con gonadotropinas. Las ventajas derivadas del ciclo natural incluyen la eliminación del riesgo de sufrir un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), la simplificación de todo el protocolo de tratamiento (menos visitas y la no exposición a dosis elevadas de hormonas) y un descenso general de los costes económicos. En cuanto a sus desventajas, mencionar el riesgo de no recuperar ningún ovocito, la posibilidad de que el ovocito no fecunde y en consecuencia, la cancelación de la transferencia y la baja eficiencia del proceso, caracterizado por bajas tasas de gestación y una elevada tasa de aborto. Normalmente, la maduración ovocitaria en un ciclo natural se consigue con el pico endógeno de LH, por lo que resulta necesario controlar los niveles de esta hormona en orina. Sin embargo, existen otras alternativas como: Inducción de la ovulación con hcg en presencia de un folículo ovulatorio de 17-mm. Página 2 de

4 Administración de una dosis mínima de gonadotropinas (75 UI/día) durante la última fase de crecimiento folicular y en presencia de un folículo >15 mm, administrar 0.25 mg/día de un antagonista de la GnRH. La monitorización del ciclo natural implica ecografías y analíticas seriadas a partir del día de ciclo. La punción se programa en presencia de concentraciones óptimas de estradiol y LH, un folículo con un diámetro superior a 17- mm y un endometrio adecuado. Tras la punción folicular, el tratamiento es igual que en un ciclo de fecundación in vitro, aunque sin administrar progesterona durante la fase lútea. 3. Estimulación ovárica La estimulación ovárica de carácter farmacológico tiene un papel fundamental en la Medicina Reproductiva y se ha usado tanto en mujeres anovulatorias como en la inducción del desarrollo folicular múltiple necesario para la aplicación de las técnicas de Reproducción Asistida (TRA). Actualmente, las gonadotropinas son la herramienta más importante para estimular al ovario en numerosos casos, incluyendo las TRA y desórdenes anovulatorios como el hipogonadismo hipogonadotrópico y la disfunción hipotálamo-hipofisaria Citrato de clomifeno El citrato de clomifeno (CC) se ha considerado la opción clásica para el tratamiento de la infertilidad anovulatoria; aunque sus indicaciones han disminuido con la introducción de las gonadotropinas, aún ocupa un lugar destacado en los tratamientos de inducción de la ovulación. Estructuralmente, el CC es similar a los estrógenos lo que le permite unirse a los receptores estrogénicos (ER) a lo largo de todo el sistema reproductivo. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con los estrógenos el CC se une al ER nuclear durante un periodo prolongado, hecho que supone una disminución de la concentración de ER nucleares al interferir con el proceso de restitución de ER (2). La eficacia del fármaco en un protocolo de inducción de la ovulación puede atribuirse a las acciones que ejerce en el hipotálamo. La depleción de ER en el hipotálamo impide que se interpreten correctamente los niveles circulantes de estrógenos; unos niveles disminuidos de estrógenos desencadenan unos mecanismos compensatorios que alteran la secreción pulsátil de GnRH, con el propósito de aumentar la secreción de gonadotropinas hipofisarias que en última instancia estimulen la actividad folicular en el ovario. En mujeres con ciclos ovulatorios, el CC eleva la frecuencia de pulso de la GnRH mientras que en mujeres anovulatorias, el CC eleva la amplitud pero no la frecuencia de pulso de la GnRH (3). Durante el tratamiento con CC aumentan los niveles tanto de FSH como de LH, los cuáles disminuyen de nuevo 5 días después de que se haya completado el tratamiento. En contraste con sus efectos centrales, el CC altera la cantidad y calidad del moco cervical, afecta al transporte espermático y condiciona la implantación y el desarrollo embrionario por sus efectos endometriales (4). El tratamiento con CC está especialmente indicado en mujeres con oligo/anovulación; sin embargo, dados sus efectos hipotálamicos es poco eficaz en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico (amenorrea hipotalámica), considerándose el caso ideal una mujer afectada por el síndrome del ovario poliquístico. En parejas con esterilidad de origen idiopático, el tratamiento con CC puede estar justificado en parejas jóvenes con un periodo corto de Página 3 de

5 infertilidad y en parejas que no pueden afrontar un tratamiento de mayor coste económico. También se ha utilizado en combinación con distintas gonadotropinas para reducir la cantidad necesaria de las mismas (5, 6) El protocolo estándar de tratamiento con CC incluye administración por vía oral, normalmente durante 5 días, desde día 2-5 ciclo después de una menstruación espontánea o inducida por progestagenos. La dosis inicial suele ser de 50 mg/día durante 5 días, existiendo la posibilidad de aumentar la dosis en 50 mg en ciclos sucesivos. El tratamiento con CC induce la ovulación en aproximadamente el 80% de los casos seleccionados, con una tasa de fecundación alrededor del 40%. La tasa de gestación acumulada en sucesivos ciclos con CC en parejas sin ningún otro factor de esterilidad se acerca a la de la población normal. En los últimos años, se ha evaluado la alternativa de la minimal ovarian stimulation con el citrato de clomifeno. El uso del CC como anti-estrógeno para inducir una estimulación ovárica moderada durante un ciclo de fecundación in vitro puede ofrecer importantes ventajas como una disminución en los riesgos de sufrir SHO y menor tasa de gestaciones múltiples. Como hemos comentado anteriormente, el CC induce la secreción de FSH hipofisaria al inhibir el mecanismo de retrolimentación negativa ejercido por los estrógenos sobre la propia hipófisis. Un protocolo de estimulación ovárica moderada que combine la administración de CC con gonadotropinas puede significar la administración de menos dosis de gonadotropinas, debido a los efectos sinérgicos entre ambos tipos de fármacos. Además, puesto que las gonadotropinas pueden contrarrestar los efectos anti-estrogénicos no deseados del CC sobre el endometrio, esta combinación puede mejorar las tasas de gestación en comparación con tratamientos en los que sólo se administra CC (7) Inhibidores de la aromatasa La aromatasa incluye un sistema enzimático complejo que cataliza el paso limitante en la síntesis de estrógenos. La actividad aromatasa está presente en numerosos tejidos, aunque las Página 4 de

6 principales fuentes de estrógenos circulantes son los ovarios de mujeres pre-menopáusicas y el tejido adiposo de mujeres post-menopáusicas (8). Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos de inhibidores de la aromatasa: esteroideos y no esteroideos. Actualmente, los fármacos de estas características clínicamente disponibles son el anastrozol (Arimidex ) y el letrozol (Femara ); ambos se administran por vía oral, presentan un excelente perfil de tolerancia y tienen pocos efectos secundarios. Cuando se inhibe la aromatización de andrógenos a estrógenos, la caída en los niveles circulantes de estrógenos causa diversas modificaciones en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario: Liberación del eje hipotálamo-hipofisario del feedback estrogénico negativo con el consiguiente aumento en la secreción de FSH que estimula el crecimiento folicular. Aumento de la concentración intra-ovárica de andrógenos secundaria a la inhibición de la aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa no antagonizan a los ER localizados en el cerebro por lo que los mecanismos centrales de retroalimentación permanecen intactos. El inicio del crecimiento folicular acompañado de concentraciones crecientes de estradiol supone un feedback negativo normal que limita la respuesta de la FSH y la atresia de los folículos pequeños, desembocando en ciclos mono-ovulatorios. Como resultado de estos mecanismos de acción, los inhibidores de la aromatasa surgen como alternativas farmacológicas para inducir la ovulación en mujeres con niveles normales/aumentados de estrógenos endógenos, como es el caso de mujeres afectadas por el síndrome del ovario poliquístico, que constituyen el grupo más amplio de pacientes con infertilidad anovulatoria (9). También pueden emplearse en protocolos de estimulación ovárica en ciclos de inseminación y fecundación in vitro, donde actúa como adyuvante del tratamiento con gonadotropinas para reducir las dosis administradas de éstas. En baja respondedoras, los inhibidores de la aromatasa mejoran de forma significativa el número de ovocitos recuperados, los niveles de andrógenos intrafoliculares y las tasas de implantación (10). Por último, los avances más recientes están relacionados con la preservación de la fertilidad en pacientes oncológicas que desean someterse a una estimulación ovárica controlada para criopreservar sus ovocitos/embriones antes de la quimioterapia/radioterapia; la estimulación con letrozol y FSH disminuye significativamente las concentraciones de estradiol y la cantidad de gonadotropinas administradas, al mismo tiempo que deriva en unas tasas de fecundación y en un número de embriones similar a los de la población control (11). El régimen ideal para el uso clínico de los inhibidores de la aromatasa en los protocolos de estimulación ovárica es la administración de 2.5 mg/día de letrozol desde el día 3 hasta el día 7 de ciclo más 100 UI/día FSH a partir del día 8 de ciclo, aunque la cantidad de gonadotropinas puede ser flexible en función de la respuesta ovárica. Esta pauta favorece el menor consumo de FSH, una respuesta ovárica moderada con menos folículos en desarrollo y concentraciones de estradiol más bajas y un desarrollo endometrial más adecuado (6). Página 5 de

7 3.3. Gonadotropinas El uso de gonadotropinas es un aspecto central de los tratamientos frente a la infertilidad, por lo que resulta fácil ignorar los descubrimientos y la investigación básica que precedieron a la producción de los fármacos seguros y eficaces de los que disponemos actualmente. La historia subyacente a este notable desarrollo abarca 100 años y supone un ejemplo espléndido de cómo la experimentación básica con animales y los avances tecnológicos han progresado hacia la aplicación clínica (12) El punto de partida inicial fue la demostración de que los extractos hipofisarios podían estimular el desarrollo folicular, y por tanto tenían una utilidad potencial en el tratamiento de la infertilidad. A partir de este momento, la fuerza motriz fue el desarrollo de productos eficaces y seguros. En general, existen dos pautas de tratamiento según las dosis utilizadas: a) Pauta inicial fija. Inicio día 2-3 de ciclo con una dosis fija de gonadotropinas, la cual se mantiene durante 5 días; tras el primer control ecográfico y hormonal esta dosis se puede modificar en función de la respuesta de la paciente. Una variante de este protocolo es la pauta ascendente con dosis bajas, caracterizada por dosis iniciales de UI de FSH que van aumentando gradualmente en caso de no obtenerse la respuesta ovárica esperada; esta alternativa suele estar indicada en pacientes con ovario poliquístico. b) Pauta descendente. Inicio día 2-3 ciclo con dosis de reclutamiento entre UI, que se mantiene durante 2-3 días para luego comenzar a reducirse Tipos de gonadotropinas hmg. Los ovarios menopáusicos se caracterizan por un marcado descenso en la síntesis de estrógenos; como resultado, aumenta la presencia sérica y la excreción urinaria de FSH y LH hipofisarias. En 1964, Donini (13) describió un conjunto de técnicas para la extracción de estas hormonas a partir de la orina de mujeres menopáusicas para su posterior uso biológico en mujeres en edad reproductiva. Página 6 de

8 Las primeras gonadotropinas clínicamente disponibles contenían una mezcla de FSH y LH en proporción 1:1 y una gran cantidad de proteínas urinarias. Las mejoras en las técnicas de purificación condujeron a una estandarización de la actividad FSH y LH en 75 UI para cada tipo de gonadotropina, aunque actualmente todavía persisten proteínas urinarias en las preparaciones de hmg disponibles comercialmente. La actividad LH en la hmg deriva originariamente del componente hcg, el cual se concentra durante el proceso de purificación y se añade para lograr el grado de actividad LH deseado (12). El componente FSH estimula el reclutamiento y crecimiento folicular mientras que el componente LH facilita su maduración. La hmg está indicada en tratamientos de inducción de la ovulación y/o de estimulación ovárica y especialmente en mujeres con deseo reproductivo afectadas por hipogonadismo hipogonadotrópico, y por su contenido en LH resulta eficaz en pacientes baja respondedoras mayores de 38 años. FSH urinaria. La eliminación de la LH mediante anticuerpos policlonales resultó en una preparación biológicamente pura de FSH urinaria que todavía contenía proteínas (14). El uso de anticuerpos monoclonales específicos para la FSH supuso la introducción de cierto grado de refinamiento en los procesos de producción, lo que condujo a la síntesis de FSH urinaria altamente purificada (HP-FSHu) con menos de 0.1 UI de LH y del 5% de proteínas urinarias no identificadas. El mayor grado de pureza y el aumento en la actividad específica de la HP-FSHu permite la administración subcutánea en volúmenes muy pequeños, además de la eliminación virtual de la variación entre lotes. FSH recombinante. El desarrollo de la tecnología del DNA recombinante abrió la puerta a la síntesis de preparaciones de FSH recombinante (FSHr); este hecho garantizó una disponibilidad ilimitada del producto y mejoró la consistencia entre lotes en comparación con las gonadotropinas urinarias. En general, la purificación de los preparados gonadotrópicos ha contribuido al diseño de protocolos de estimulación individualizados, ha facilitado el proceso de administración y ha permitido un tipo de administración subcutánea debido a la menor concentración proteica (15). Las dos preparaciones actualmente disponibles en el mercado son la folitropina α y la folitropina β. El mecanismo de acción de la FSH (urinaria y recombinante) es similar al de la hmg y al igual que en el caso anterior, su uso está indicado en tratamientos de inducción de la ovulación y en protocolos de estimulación ovárica. Corifolitropina alfa. Primera molécula híbrida con una actividad FSH continuada. Se trata de una proteína recombinante compuesta por FSH y una subunidad β de la hcg en el extremo carboxi-terminal. Al igual que la FSH recombinante, la corifolitropina alfa interactúa únicamente con el receptor de FSH y carece de actividad LH; sin embargo, esta molécula tienen una vida media más prolongada y necesita más tiempo para alcanzar niveles máximos en suero (16). Debido a este perfil farmacocinético la corifolitropina alfa puede actuar como una hormona folículo-estimulante de efecto Página 7 de

9 sostenido con un perfil farmacodinámico parecido al de la FSH recombinante, pero con la capacidad de iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana completa. Por consiguiente, una única inyección de la dosis recomendada de corifolitropina alfa es capaz de sustituir las primeras siete inyecciones de cualquier gonadotropina de administración diaria en un protocolo de estimulación ovárica (17). Tras la inyección de corifolitropina alfa en día 2-3 de ciclo menstrual, el tratamiento puede continuarse con dosis diarias de FSH recombinante a partir del día 8 de estimulación, siempre en el caso que fuera necesario. La corifolitropina alfa no presenta efecto inmunogénico y no induce formación de anticuerpos, no aumenta las reacciones de hipersensibilidad y la incidencia de efectos secundarios es similar a la de la FSH recombinante (). LH recombinante. Refuerza el desarrollo folicular en combinación con la FSH en pacientes que presentan hipogonadismo hipogonadotrópico y que tienen un profundo déficit de LH (19); también se ha demostrado su eficacia en pacientes baja respondedoras y en mujeres de más de 38 años sometidas a un ciclo de fecundación in vitro. FSH recombinante + LH recombinante (Pergoveris ). Primer producto combinado de FSH recombinante (150 UI) y LH recombinante (75 UI). Indicado para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con déficit severo de LH y FSH. Biosimilares (Bemfola ). Se trata de una copia exacta del producto original que se obtuvo mediante tecnología recombinante. Tanto el biosimilar como el producto de referencia (Gonal-f ) son formulaciones de la FSH natural. El biosimilar es el resultado de un proceso de desarrollo dirigido a replicar lo mejor posible el producto de referencia. Entre los beneficios del Bemfola destaca una eficacia clínica y un perfil de seguridad equivalente al del fármaco de referencia. 4. Inductores de la ovulación El momento de la inducción de la ovulación viene indicado por los siguientes criterios: Ecográficos. Presencia de al menos dos folículos de 17- mm de diámetro. Analíticos. Estradiol en suero de 300 pg/ml por cada folículo que alcance un diámetro de 17 mm. En los tratamientos de inseminación la inducción de la ovulación se realiza antes que en los propios tratamientos de reproducción, en los que el empleo de análogos de la GnRH bloquea la posibilidad de ovulación espontánea. a) hcg. Método estándar de inducción de la ovulación durante décadas en los tratamientos de reproducción asistida debido a su parecido estructural y biológico con la LH, ya que ambas moléculas se unen al mismo receptor. La ovulación ocurre 37 horas después de administrar la hcg, por lo que los folículos deben aspirarse a las horas (20). Página 8 de

10 Las dosis de hcg varían entre 5000 UI (inducción de la ovulación) y UI (ciclos de fecundación in vitro) para la hcg urinaria y 250 µg si se trabaja con hcg recombinante. El uso de hcg ayuda a determinar el momento óptimo de la aspiración folicular y además, puede actuar como soporte de fase lútea. b) Agonistas de la GnRH. Tras la introducción de los antagonistas de la GnRH en los protocolos de estimulación ovárica, surge la posibilidad de inducir la ovulación con agonistas de la GnRH. Este procedimiento se ha convertido en el protocolo recomendado en los ciclos de donación de ovocitos debido a que supone casi la total eliminación de los riesgos de desarrollar SHO (21). Las dosis de agonistas de la GnRH para inducir la ovulación suele ser, en general, el doble de la dosis usada de forma habitual. Entre sus inconvenientes, destacar la insuficiencia de cuerpo lúteo que conduce a endometrios mal decidualizados y a tasas de gestación muy pobres. c) LH recombinante. Método más fisiológico de inducción de la ovulación. Vida media más corta que la hcg recombinante, por lo que se reduce la intensidad de la estimulación ovárica y en consecuencia los riesgos de SHO. Sin embargo, su formulación actual (75 UI/vial) no permite su uso práctico en la clínica diaria ya que se necesitan aproximadamente UI de LH recombinante para inducir la ovulación. 5. Supresión hipofisaria Los primeros indicios del carácter endocrino del eje hipofisario gonadal surgen a principios del siglo XX, cuando se observa que las lesiones localizadas en la hipófisis anterior derivan en atrofia genital. La GnRH se secreta desde el hipotálamo y actúa sobre las células gonadotropas hipofisarias induciendo la síntesis y liberación de FSH y LH; además de esta función fisiológica, estudios recientes sugieren el posible papel de la GnRH como factor local de carácter autocrino/endocrino con efectos en el ovario regulando la esteroidogénesis, la proliferación celular y la apoptosis (22). En los últimos años se han logrado grandes avances en el área del reclutamiento folicular y la estimulación ovárica, aunque todavía nos encontramos con procesos biológicos que interfieren con el éxito de un ciclo de fecundación in vitro, siendo un ejemplo claro el pico endógeno de LH, ya que la liberación de LH hipofisaria culmina con la ovulación. Sin embargo, las intervenciones farmacológicas que bloquean el pico de LH facilitan el control del ciclo, disminuyen las tasas de cancelación y aumentan los porcentajes de éxito. Los análogos de la GnRH son modificaciones del decapéptido original (23); su principal indicación es evitar el pico prematuro de LH y la posterior luteinización del folículo que ocurre normalmente durante la estimulación ovárica con gonadotropinas (24) Agonistas de la GnRH Los primeros protocolos de estimulación ovárica en un tratamiento de fecundación in vitro se basaban en un protocolo estándar con CC y hmg para conseguir un desarrollo folicular múltiple; este tipo de estimulación generaba grandes concentraciones de progesterona en la fase folicular tardía y en consecuencia, un riesgo de inducir un pico prematuro de LH, lo que suponía cancelar Página 9 de

11 un 20-25% de los ciclos, ya que la exposición prolongada a la LH conduce a una atresia folicular masiva y/o a unos resultados del ciclo claramente comprometidos (25). Con el propósito de prevenir la aparición de un pico prematuro de LH y por tanto reducir las tasas de cancelación se desarrollan los agonistas de la GnRH (a-gnrh), cuya administración continuada genera un aumento transitorio de la función gonadal y un descenso significativo de los esteroides sexuales; aunque la acción inicial del agonista es la activación de la función hipofisaria, la ocupación temporal de los receptores correspondientes conduce a la desensibilización de la hipófisis que en última instancia provoca un descenso en los niveles de FSH y LH (26). Los agonistas de la GnRH suprimen completamente la liberación de gonadotropinas endógenas durante los protocolos de estimulación ovárica, lo que en definitiva reduce las tasas de cancelación y mejora los resultados de los tratamientos de reproducción. a) Protocolo largo. El tratamiento se inicia en la fase lútea del ciclo anterior y se continúa hasta la administración de la hcg. Debido a las propias características del compuesto, la supresión de la hipófisis viene precedida por una fase estimulación conocida con el término anglosajón de flare up responsable de la duración del protocolo, ya que no se puede iniciar la estimulación del ovario hasta que la hipófisis no esté completamente bloqueada, hecho que ocurre aproximadamente 10 días después (27). Entre las ventajas de este procedimiento destaca la contribución a facilitar la planificación del ciclo, ya que es posible retrasar el inicio del tratamiento con gonadotropinas exógenas sin que se alteren los resultados, aunque no se puede descartar con total seguridad la posible presencia de gestaciones espontáneas en el momento de iniciarse el tratamiento si no se tomaron anticonceptivos orales previamente. Una variante del protocolo largo, diseñado para pacientes baja respondedoras, es el stop protocol en el que se interrumpe la administración del agonista una vez que se ha logrado la supresión hipofisaria. Este protocolo no ofrece ninguna ventaja adicional en comparación con el protocolo largo, sino que incluso puede llegar a traducirse en una mayor tasa de cancelación (28). b) Protocolo corto. Indicado en baja respuesta ya que combina el estímulo provocado por el flare-up del agonista de la GnRH junto con la acción de las gonadotropinas que se administran de forma exógena (29). El tratamiento se inicia en la fase folicular del ciclo en curso, al contrario de lo que ocurría con el protocolo largo, donde la administración del agonista se iniciaba en la fase lútea del ciclo anterior. La desventaja más importante de este protocolo son los elevados niveles de progesterona que se registran al principio de la fase folicular, posiblemente como consecuencia del rescate del cuerpo lúteo precedente. Los agonistas de la GnRH pueden administrarse por vía intranasal, subcutánea o intramuscular; no se administran vía oral al ser degradados por las enzimas proteolíticas gastrointestinales. En cuanto a las dosis, varían según fármaco utilizado y el protocolo que se vaya a emplear. El uso de agonistas de la GnRH elimina virtualmente los picos prematuros de LH y el número de tratamientos cancelados por ovulaciones endógenas, al mismo tiempo que permite programar el momento de la punción folicular. Sin embargo, un problema derivado de su administración es la insuficiencia de cuerpo lúteo, lo que conlleva el uso de progesterona como soporte de fase Página 10 de

12 lútea; además, también aumenta la frecuencia de aparición de cuadros de hiper-estimulación ovárica y se necesitan dosis más elevadas de gonadotropinas Antagonistas de la GnRH Esta variante de los análogos de la GnRH impide la aparición de un pico prematuro de LH mediante la supresión inmediata de la función hipofisaria; este bloqueo y posibilidad de revertirlo hacen de los antagonistas de la GnRH (an-gnrh) unos fármacos especialmente apropiados para su uso a corto plazo en los programas de fecundación in vitro. Al contrario que los agonistas, los antagonistas de la GnRH compiten directamente con la GnRH endógena para unirse al receptor e inhibir, casi de forma instantánea, la secreción de gonadotropinas y hormonas esteroideas. El grado y supresión de la función hipofisaria es dosisdependiente, afectando especialmente a la LH, de modo que cualquier residuo de gonadotropinas endógenas detectado después de la administración del antagonista a dosis máximas sugiere un bloqueo incompleto de los receptores hipofisarios o la presencia de una secreción gonadotrópica no dependiente de GnRH (30). Las ventajas derivadas de trabajar con antagonistas de la GnRH implican un bloqueo casi inmediato de la hipófisis, no están asociados a estimulaciones agresivas con gonadotropinas, se evita la formación de quistes foliculares, presentan menos efectos secundarios, se evita la administración inadecuada del análogo en caso de gestación inadvertida y se reduce la cantidad de gonadotropinas exógenas al mismo tiempo que se acortan los tiempos de los protocolos y disminuye el coste económico de la estimulación. Los antagonistas pueden administrarse actualmente según el protocolo de dosis múltiple, que supone la administración diaria del an-gnrh desde el día 5-6 de estimulación hasta el momento en el que se desencadena la ovulación, con una dosis mínima consensuada de 0.25 mg/día (31). Administración fija vs. flexible Se fija el día 6 de estimulación como punto de partida para comenzar el tratamiento con los antagonistas aunque esta elección no se basa en evidencias experimentales ya que en un principio, el antagonista debería introducirse con la presencia de desarrollo folicular y/o con la síntesis de estradiol por parte de los folículos en desarrollo. Por lo tanto, la idea de una incorporación flexible del antagonista conduce a la optimización del protocolo (32). La posibilidad de planificar los ciclos de tratamiento introducida por los protocolos de estimulación con análogos de la GnRH se ve reforzada gracias al pre-tratamiento con anticonceptivos orales. Este hecho es especialmente importante en el caso de los antagonistas de la GnRH, ya que el inicio de la estimulación depende del momento en el que se inicie la menstruación (33). Una de las limitaciones de administrar an-gnrh es que la estimulación se inicia con la menstruación, mientras que en un ciclo con agonistas, el protocolo largo permite retrasar el inicio de la estimulación hasta que se haya logrado la desensibilización hipofisaria. Para planificar el inicio del protocolo con antagonistas se han descrito diferentes estrategias como un inicio flexible en los días 2-3 de ciclo, adelantar la administración de la hcg o aplicar un pretratamiento con esteroides (34). En los últimos años, el uso de anticonceptivos orales (ACOs) en Página 11 de

13 la planificación de los ciclos estimulados con antagonistas ha sido motivo de controversia. Se ha propuesto que los ACOs ejercen un efecto negativo sobre los resultados clínicos debido a un posible efecto de los progestágenos sobre la receptividad endometrial (35); además, se ha planteado la posibilidad de que el pre-tratamiento con ACOs inhiba la secreción de LH hipofisaria y perjudique a la foliculogénesis en ciclos posteriores en los que sólo se administra FSH recombinante. Sin embargo, un estudio reciente en el que se analiza la expresión génica endometrial entre ciclos con/sin pre-tratamiento de ACOs (36), no registra ningún cambio significativo en la expresión de los genes relacionados con la ventana de implantación sugiriendo, que a pesar de la controversia existente en los resultados clínicos de diferentes estudios, el uso de ACOs en los ciclos con antagonistas no afecta a la receptividad endometrial. Los ciclos tratados con antagonistas no van precedidos por un periodo de supresión de gonadotropinas como los protocolos largos con agonistas, sino por una fase lútea de ciclo natural. Este hecho puede explicar ciertas diferencias en relación con el patrón de crecimiento folicular y de maduración endometrial comparado. Debido a la ausencia de supresión gonadotrópica antes del inicio de la estimulación se registran niveles elevados de LH, estradiol y progesterona en fase folicular temprana lo que supone la aceleración de la maduración endometrial y un cierre algo prematuro de la ventana de implantación (37). Otra característica de los ciclos estimulados con estos fármacos es la asincronía en el crecimiento folicular. Esta asincronía se traduce en una cantidad significativamente menor de ovocitos recuperados en punción (38); este inconveniente se resuelve con la administración previa de estrógenos o anticonceptivos, lo que facilita la programación del ciclo y la gestión de las unidades de reproducción. La profunda e inmediata supresión de la secreción gonadotrópica derivada de la administración de an-gnrh alerta sobre dos cuestiones relacionadas con su uso: la necesidad o no de suplementar el tratamiento con LH y la necesidad o no de incrementar la dosis de gonadotropinas exógenas el día que se introduce el antagonista. Añadir LH eleva los niveles de estradiol el día de la hcg y el número de ovocitos recuperados, pero este hecho no se refleja en unas mejores tasas de gestación e implantación (39); en cuanto a la administración de mayor cantidad de gonadotropinas, parece ser que no supone ningún beneficio significativo (40). Una de las ventajas de los ciclos con antagonistas es la posibilidad de inducir la ovulación con agonistas de la GnRH en casos donde existe un elevado riesgo de desarrollar SHO. Esta estrategia de tratamiento adquirió más relevancia tras demostrarse que un tratamiento adecuado de la fase lútea y la inducción de la ovulación con agonistas de la GnRH llevara las tasas de gestación a registros muy parecidos a los obtenidos con hcg (41) Por último, hay que tener en cuenta que la fase lútea de un ciclo estimulado es defectuosa. El origen de esta insuficiencia lútea puede encontrarse en la combinación del desarrollo multifolicular derivado de una estimulación con gonadotropinas y la inducción de la ovulación con hcg, caracterizada por una prolongada vida media y que es responsable de la aparición de niveles suprafisiológicos de estradiol y progesterona. Estas concentraciones, especialmente la progesterona, inhiben la secreción de LH hipofisaria a través de mecanismos de feedback negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario. Durante la fase lútea, la LH es la total responsable de la actividad esteroidogénica de cuerpo lúteo, además de estimular la expresión de receptores Página 12 de

14 de LH endometriales. Como resultado de una caída significativa en los niveles de LH se observa un proceso de luteolisis, fallo de implantación y acortamiento de la fase lútea por lo que se recomienda suplementar la fase lútea con progesterona durante al menos 15 días para reforzar los resultados del ciclo de fecundación in vitro (42). Página 13 de

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