Farmacoterapia de la esquizofrenia Antipsicóticos convencionales y atípicos (I)

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1 FARMACIA ABIERTA Farmacia Espacio de Salud Farmacoterapia de la esquizofrenia Antipsicóticos convencionales y atípicos (I) El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia engloba un amplio abanico de medicamentos, algunos de ellos con una larga experiencia de utilización y con importantes efectos secundarios, frente a otros de más reciente comercialización y, supuestamente, con mejor perfil de tolerancia. En la primera entrega de este artículo, se revisan las principales características que definen a uno y otro tipo de fármacos, junto con sus indicaciones y usos terapéuticos. ADELA-EMILIA GÓMEZ AYALA Doctora en Farmacia. Máster en Atención Farmacéutica Comunitaria. La esquizofrenia La esquizofrenia es un complejo y heterogéneo grupo de enfermedades de etiología desconocida, que es el resultante común de diversos procesos etiopatogénicos. Su evolución es generalmente crónica y cursa con episodios caracterizados por graves alteraciones del pensamiento, la percepción y el lenguaje, que afectan a la relación social, la afectividad y la volición de los enfermos. Aunque en la mayoría de los pacientes suele aparecer en torno a los últimos años de la adolescencia, puede surgir en cualquier etapa de la vida. Su prevalencia es aproximadamente del 1%. Su curso es generalmente crónico y, si bien la evolución de la enfermedad es muy variable, en la mayoría de los pacientes se consigue su estabilización durante los primeros 5 años; adicionalmente, en un 25% de los pacientes se consiguen buenos resultados, especialmente cuando el tratamiento se inicia de forma precoz e intensiva. Los enfermos con esquizofrenia presentan síntomas positivos (desorganización conceptual, ideas delirantes, alucinaciones, etc.), junto con síntomas negativos (deterioro funcional, anhedonia, expresión emocional reducida, problemas de atención y concentración, disminución de la sociabilidad, etc.), que predominan en un tercio de los pacientes, se asocian con un peor pronóstico a largo plazo y con una mayor resistencia al tratamiento farmacológico (tablas I y II). La evolución clínica de la esquizofrenia es variable en todas las fases de la enfermedad. El inicio puede ser agudo o insidioso. Algunos pacientes presentan una remisión completa, mientras que otros viven con grados variables de incapacidad. Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006 Farmacia Profesional 73

2 Tabla I. Síntomas positivos de la esquizofrenia Alucinaciones Delirio Trastornos del pensamiento Son engaños de los sentidos, percepciones interiores que se producen sin un estímulo externo. El enfermo no está en condiciones de reconocer que lo percibido surge únicamente de sus vivencias interiores y que no está presente en el mundo exterior. Pueden ser: auditivas, táctiles, visuales, gustativas y olfativas. Se trata de una convicción errónea de origen patológico que se manifiesta a pesar de razones contrarias y sensatas; el contacto con la realidad está restringido, de modo que el paciente ve el delirio como la única realidad válida. Si bien los propios pensamientos son contrarios a las leyes de la lógica, el paciente es inaccesible a esta objeción. Puede ser: de persecución, culpa, grandeza, religioso, somático, etc. La forma de hablar suele dar indicios significativos sobre el pensamiento trastornado. El paciente a menudo relata que ha perdido el control sobre sus pensamientos, que estos le han sido sustraídos, impuestos o que son dirigidos por extraños poderes o fuerzas. En las crisis psicóticas, los síntomas anteriores pueden ir acompañados de: Síntomas positivos en el Angustia, excitabilidad. ámbito del pensamiento Síntomas positivos vegetativos Síntomas positivos de la motricidad Insomnio, palpitaciones, sudores, mareos, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios. Comportamiento agresivo y/o agitado, inquietud corporal, movimientos extraños y absurdos, conducta repetitiva. Tabla II. Síntomas negativos de la esquizofrenia Pobreza afectiva Alogia Abulia-apatía Empobrecimiento de la expresión de emociones y sentimientos, que se manifiesta como expresión facial inmutable, movimientos espontáneos disminuidos y escasez de ademanes expresivos, escaso contacto visual, incongruencia afectiva, ausencia de inflexiones vocales, etc. Empobrecimiento del pensamiento y de la cognición, que se manifiesta a través de pobreza del lenguaje (restricción del lenguaje espontáneo, con respuestas breves y rara vez acompañadas de información adicional), pobreza del contenido del lenguaje (respuestas largas, pero de contenido pobre), lenguaje vago, repetitivo y estereotipado, latencia de respuesta incrementada (más tiempo del normal para responder). La abulia se manifiesta como una falta de energía o de impulso, mientras que la apatía es una falta de interés. A diferencia de la falta de energía que acompaña a la depresión, en la esquizofrenia dicha falta de energía es relativamente crónica y, por lo general, no se acompaña de tristeza. Anhedonia-insociabilidad Se manifiesta como una dificultad para experimentar interés o placer por las cosas que antes le gustaba hacer o por las actividades normalmente consideradas placenteras, así como incapacidad para crear relaciones próximas e íntimas apropiadas para su edad, sexo y estado familiar. Dificultades cognitivas Se manifiestan generalmente como problemas de atención y concentración, que pueden ocurrir en medio de una actividad o conversación. Dimensión social La esquizofrenia es una enfermedad que afecta a la sociedad en todos los sentidos: Los pacientes presentan un deterioro notable de la calidad de vida y una mayor mortalidad por suicidio respecto a la población general. Los familiares asumen una carga pesada que les afecta física y emocionalmente, generándoles importantes tensiones. El sistema sanitario soporta un alto coste, principalmente debido a hospitalizaciones y recaídas. La sociedad experimenta una pérdida de productividad por parte de los pacientes con esquizofrenia. Tratamiento El objetivo del tratamiento de la esquizofrenia es múltiple: Reducir la sintomatología. Facilitar la reintegración social. Prevenir las recidivas. Minimizar los efectos adversos. Desde el punto de vista farmacológico, el tratamiento de esta enfermedad se basa en la utilización de medicamentos conocidos como antipsicóticos. No obstante, este tratamiento se completa con medidas psicoeducativas e intervenciones sociales. Así pues, el tratamiento de la esquizofrenia lo conforman 3 componentes principales: Fármacos para aliviar los síntomas y evitar las recidivas. Enseñanza e intervenciones psicosociales para ayudar a los pacientes y a sus familiares a resolver problemas, hacer frente al estrés, afrontar la enfermedad y sus complicaciones y prevenir las recaídas. 74 Farmacia Profesional Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006

3 Rehabilitación social para ayudar a los pacientes a reintegrarse en la comunidad y recuperar la actividad educativa y laboral. Obviamente, en el presente artículo se abordará el estudio del tratamiento farmacológico. Neurona serotoninérgica (en núcleo del rafé dorsal) Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia ( ) ( ) 5-HT2 La introducción de la clorpromazina en la terapia del paciente psicótico, en la década de los años cinquenta, inauguró una nueva era en el manejo de estos enfermos, que permitió pasar de realizar un tratamiento fundamentalmente hospitalario a tratar a estos pacientes a nivel ambulatorio. Tras el descubrimiento de este fármaco, se sintetizaron e introdujeron en terapéutica numerosos agentes neurolépticos con diferentes estructuras químicas. Son los denominados antipsicóticos clásicos, de los que son prototipo la propia clorpromazina y el haloperidol. Desde la introducción de los neurolépticos, que deben su denominación a sus característicos efectos secundarios sobre el sistema extrapiramidal, los principales retos en la investigación de estos compuestos han sido: Definir su mecanismo de acción. Aumentar su eficacia en los pacientes con esquizofrenia resistente y en los conocidos como síntomas negativos de la enfermedad. Incrementar el índice terapéutico respecto a los síntomas extrapiramidales. 5-HT2 ( ) Neurona dopaminérgica (en área ventral tegmental) Figura 1. Relación entre los sistemas dopaminérgico y serotonérgico La investigación encaminada a solventar las carencias que se acaban de mencionar condujo a un segundo hito en la psicofarmacología de la esquizofrenia: en 1959 aparece un nuevo antipsicótico, la clozapina, estudiado inicialmente como antidepresivo, aunque su efecto antipsicótico pronto se hizo evidente. A la clozapina, comercializada en 1990, le siguieron distintos compuestos cuyas características diferenciales respecto a los antipsicóticos clásicos son: mayor eficacia en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente y en los síntomas negativos de esta enfermedad, a lo que se une su carencia de efectos extrapiramidales. Estos fármacos (clozapina, olanzapina, risperidona, etc.) son los denominados antipsicóticos atípicos. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos Durante muchos años, se ha pensado que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 era el mecanismo común y único que explicaba la acción antipsicótica y los efectos secundarios extrapiramidales (tabla III). Así pues, dichos cuadros extrapiramidales eran considerados una consecuencia de la acción farmacológica y, por tanto, inevitables. Sin embargo, hay una serie de hechos que no encajan en la hipótesis exclusivamente dopaminérgica de la etiología y el tratamiento de la esquizofrenia. Los principales son los siguientes: Un porcentaje relativamente alto de los pacientes (20%) es refractario al tratamiento con bloqueadores dopaminérgicos. Los llamados síntomas positivos de la esquizofrenia responden al tratamiento antipsicótico mucho mejor que los síntomas negativos. No hay correlación entre potencia antipsicótica y capacidad de producir efectos extrapiramidales. Neurona dopaminérgica (en sustancia nigra) Ha sido esta última circunstancia, y concretamente la experiencia con la clozapina, la que ha llevado a considerar que la teoría dopaminérgica refleja un mecanismo común, pero no único, de los trastornos psicóticos, y que hay al menos un segundo componente sobre el que puede influirse por bloqueo de los receptores 5- HT2 de la serotonina (fig. 1). Así pues, actualmente se admite que las acciones farmacológicas de los antipsicóticos pueden justificarse a partir del bloqueo de diferentes receptores: dopaminérgicos, serotonérgicos, colinérgicos, alfaadrenérgicos e histaminérgicos. dopaminérgicos (D) El bloqueo de los receptores D2 se relaciona clínicamente con la acción sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero también con el incremento de la secreción de prolactina y, muy especialmente, con la aparición de efectos adversos sobre el movimiento de tipo extrapiramidal, tan característicos de los antipsicóticos convencionales. Puede afirmarse que todos los antipsicóticos, incluida la clozapina, bloquean de forma parecida los receptores D2. Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006 Farmacia Profesional 75

4 Tabla III. Mecanismo de acción de los antipsicóticos: efectos terapéuticos y adversos Bloqueo receptor Efecto terapéutico Efecto adverso D2 (dopamina) Mejora de los síntomas positivos Efectos extrapiramidales Efectos antieméticos Hiperprolactinemia 5-HT2 (serotonina) Mejora de los síntomas negativos Reducción de los extrapiramidalismos M (acetilcolina) Reducción de los extrapiramidalismos Visión borrosa Aumento de la presión intraocular Taquicardia sinusal Estreñimiento Retención urinaria Trastornos cognitivos H1 (histamina) Sedación Somnolencia Aumento de peso A1 (adrenérgicos) Ansiolisis (?) Hipotensión ortostática Taquicardia refleja Somnolencia Se admite que existe un riesgo sustancial de efectos extrapiramidales cuando más del 80% de los receptores del tipo D2 del núcleo estriado se encuentran bloqueados. En este sentido, la mayoría de los antipsicóticos clásicos, a dosis terapéuticas, producen una ocupación receptorial superior al 70%, muy próxima al nivel crítico de extrapiramidalismos. Se cree que los antipsicóticos con un alto potencial de inducción de parkinsonismo (trifluoperazina, clorpromazina, haloperidol, flufenazina) se unen de manera más intensa al receptor D2, mientras que por el contrario, aquellos fármacos con una fijación más débil al citado receptor (quetiapina, clozapina, sulpirida, olanzapina, ziprasidona), podrían provocar menos extrapiramidalismos, ya que, debido a su débil unión, se cree que son desplazados fácilmente por la dopamina endógena. Por otro lado, el efecto terapéutico de los antipsicóticos está relacionado con el grupo de neuronas dopaminérgicas A10, localizado en el área tegmental ventral; sin embargo, el grupo de neuronas dopaminérgicas A9, localizado en la zona compacta de la sustancia nigra, está implicado en los efectos extrapiramidales de los neurolépticos. En este sentido, se sabe que algunos antipsicóticos atípicos afectan sólo a las neuronas A10, lo que permite explicar su ausencia de efectos extrapiramidales. Actualmente se admite que no sólo los receptores dopaminérgicos D2 están implicados en la acción de los agentes antipsicóticos; se cree que los receptores D4, D3 y D1 también podrían estar relacionados con el complejo mecanismo de acción de estos fármacos. serotonérgicos (5-HT) Globalmente, el bloqueo de los receptores 5-HT2A está relacionado clínicamente con el control de los síntomas Acción inhibitoria de la dopamina Neurona dopaminérgica Figura 2. Relación dopamina-acetilcolina Neurona del cuerpo estriado de tipo negativo y con la neutralización de los efectos extrapiramidales asociados al bloqueo dopaminérgico. colinérgicos (M) La mayor parte de los antipsicóticos clásicos y algunos de los atípicos exhiben una importante afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos (M). Por otra parte, es bien conocida la implicación del bloqueo colinérgico en la aparición de numerosos efectos indesea- Neurona colinérgica Acción excitatoria de la acetilcolina 76 Farmacia Profesional Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006

5 bles. Sin embargo, la acetilcolina desempeña un papel positivo importante en la mediación de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos, y existe un balance entre dopamina y acetilcolina en los núcleos basales (fig. 2). Clínicamente, hay una base justificativa importante, como es la alta eficacia que tienen los agentes anticolinérgicos para revertir o mitigar los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos. α-adrenérgicos Es conocida la capacidad que presentan algunos antipsicóticos de bloquear receptores α 1 -adrenérgicos, lo que parece explicar su potencialidad para producir efectos cardiovasculares, ortostatismos y sedación que, si bien en algunos casos agudos puede resultar beneficiosa, en tratamientos crónicos reducen la calidad de vida, aumentan el retraso motor y pueden contribuir a agravar la sintomatología negativa de la esquizofrenia. histaminérgicos (H1) El bloqueo de los receptores H1 se asocia con efectos sedantes, potencialmente útiles en algunos pacientes, pero también con efectos adversos como la som- Figura 3. Mecanismo de acción de los antipsicóticos convencionales se han ido acumulando suficientes evidencias sobre su capacidad para reducir la morbilidad asociada a la esquizofrenia, así como sobre su utilidad para controlar los síntomas positivos que caracterizan a esta patología. Estos fármacos mejoran las ideas delirantes y paranoides, disminuyen las alucinaciones, las alteraciones de la lógica y mejoran la coherencia y la organización del pensamiento. En general, se considera que todos los antipsicóticos convencionales tienolencia y el aumento de peso, debido este último al incremento del apetito. Antipsicóticos convencionales Los antipsicóticos convencionales son antagonistas dopaminérgicos, que actúan principalmente mediante bloqueo dopaminérgico D2 en el cerebro (fig. 3). Desde su introducción en terapéutica en la década de los años cinquenta, Dopamina Antipsicóticos convencionales de la dopamina Tabla IV. Principales antipsicóticos convencionales Medicamento Sedación Efectos extrapiramidales Efectos anticolinérgicos Hipotensión ortostática Fenotiazinas Clorpromazina Flufenazina Levomepromazina Perfenazina Pipotiazina Tioproperazina Tioridazina Trifluoperazina Butirofenonas Haloperidol Tioxantenos Zuclopentixol Ortropamidas Sulpirida Tiaprida Dibenzoxazepinas Loxapina Difenilbutilpiperidinas Pimozida Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006 Farmacia Profesional 77

6 Efectos extrapiramidales Bloqueo dopaminérgico No efectos extrapiramidales Aumento liberación de dopamina dopamina 5-HT2A Ganglios basales Antipsicótico convencional Antipsicótico atípico Neurona dopaminérgica (sustancia nigra) Neurona serotoninérgica (núcleo del rafé dorsal) Neurona dopaminérgica (sustancia nigra) Neurona serotoninérgica (núcleo del rafé dorsal) Figura 4. Antipsicóticos atípicos y extrapiramidalismos nen la misma eficacia en lo que respecta al tratamiento de la fase aguda de la enfermedad. La respuesta previa y la tolerabilidad son los principales factores a considerar para la selección de un antipsicótico clásico en concreto. A menudo, la utilidad de estos fármacos se ve limitada por su tendencia a causar frecuentes efectos adversos, y porque a veces no permiten alcanzar el control de algunos síntomas de la esquizofrenia, en concreto los llamados síntomas negativos, cuya principal característica es el aplanamiento afectivo, con empobrecimiento progresivo del contenido en el lenguaje y falta de motivación. Otras limitaciones de los antipsicóticos clásicos incluyen resistencia al tratamiento, bajo cumplimiento y falta de eficacia. En la tabla IV se incluye una lista de los principales antipsicóticos convencionales, clasificados en función de su estructura química, con una estimación de la incidencia de los 4 efectos secundarios más importantes. Otra clasificación utilizada a veces es la que distingue entre antipsicóticos de baja potencia (dosis del orden de 50 mg: clorpromazina, tioridazina) y de alta potencia (dosis de 1-2 mg: haloperidol, flufenazina, trifluoperazina). La potencia no es significativa porque las dosis se ajustan para conseguir, en cualquier caso, el efecto deseado, pero la clasificación tiene cierto valor porque los antipsicóticos de baja potencia suelen tener acción sedante elevada y bajo potencial de reacciones extrapiramidales, mientras que los de alta potencia son poco sedantes, pero con alta incidencia de efectos extrapiramidales. Antipsicóticos atípicos Reciben esta denominación al diferir en sus perfiles farmacodinámicos de los antipsicóticos convencionales. Comparados con los clásicos, presentan una afinidad relativamente baja por los receptores dopaminérgicos D2 y una alta ocupación de los receptores serotonérgicos 5 HT2 de la corteza prefrontal. Para algunos, esta afinidad por los receptores serotonérgicos corticales se correlaciona con su eficacia sobre los síntomas negativos y la mejora del área cognitiva; así pues, este sería el aspecto farmacológico diferencial más notable de los nuevos antipsicóticos. Por otra parte, estos fármacos están dotados de diversos grados de afinidad por los receptores α-adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Actualmente está comercializados en España, los siguientes: clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol. Se considera que los antipsicóticos atípicos tienen tanta eficacia como los convencionales (ésta es comparable en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia); no obstante, parece que su acción frente a los síntomas positivos graves, especialmente en casos de agitación pronunciada, no se manifiesta tan rápidamente. En algunos pacientes, el tratamiento con agentes atípicos se muestra más eficaz que los convencionales, especialmente en casos de resistencia al tratamiento. Parecen mejorar tanto los síntomas negativos como los positivos y se alivian parcialmente las deficiencias neurocognitivas que suelen presentarse en los pacientes con esquizofrenia. En cualquier caso, la principal ventaja de los antipsicóticos atípicos frente a los clásicos radica en su mejor perfil de seguridad, ya que presentan una menor incidencia de efectos extrapiramidales (fig. 4) y discinesia tardía. Adicionalmente, los antipsicóticos atípicos no tienden a inducir efectos adversos hormonales. No obstante, estos nuevos antipsicóticos no están exentos de efectos adversos, como se verá en la segunda parte de este artículo. 78 Farmacia Profesional Vol. 20, Núm. 9, Octubre 2006