Monografía de producto Gamo Levopantoprazol

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1 Monografía de producto Gamo Levopantoprazol Tratamiento actual de los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico y esofagitis erosiva mediante la modificación quiral de un inhibidor de la bomba de protones

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3 INNOVACIÓN en Inhibición índice Introducción...5 Enfermedad acidopéptica... 5 Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)...9 Definición... 9 Contexto epidemiológico e impacto individual y social... 9 Fisiopatología y mecanismos involucrados Mecanismos de defensa esofágicos Sintomatología, cuadro clínico y complicaciones Métodos diagnósticos Tratamiento ERGE: características y limitaciones del manejo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) convencionales...28 Bomba de protones: funcionamiento e inhibición mediante IBP Limitaciones farmacocinéticas y terapéuticas de los IBP convencionales Ventajas de levopantoprazol en el tratamiento de pacientes con ERGE y esofagitis erosiva...38 Quiralidad, estereoselectividad e isomericidad Pantoprazol racémico vs. levopantoprazol Especificidad de los sitios de acción Metabolización diferencial no-acumulativa

4 Levopantoprazol: mayor potencia terapéutica con una dosis menor Eficacia terapéutica, seguridad y tolerabilidad de levopantoprazol Puntos destacados y conclusiones...45 Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) ERGE: características y limitaciones del manejo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) convencionales Ventajas de levopantoprazol en el tratamiento de pacientes con ERGE y esofagitis erosiva Referencias...51 INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA (IPP-A)

5 INNOVACIÓN en Inhibición Introducción Enfermedad acidopéptica El grupo de trastornos denominados en conjunto enfermedad acidopéptica (EAP) es el resultado de factores que incrementan la secreción de ácido y/o disminuyen la capacidad de protección de la barrera defensiva de las mucosas gástrica y duodenal. Tradicionalmente, se ha definido a la EAP como un desbalance crónico entre los mecanismos que agreden a las mucosas y los mecanismos encargados de protegerlas. 1,2 Los mecanismos protectores de las mucosas ante la agresión del ácido son de tipo preepitelial bicarbonato y capa de moco que aísla a la mucosa gástrica contra el ácido, epitelial recambio celular rápido y capa de fosfolípidos de la membrana celular y subepitelial prostaglandinas, factores de crecimiento, microcirculación y angiogénesis que mantiene viables las mucosas gástrica y duodenal. 2 Por su parte, los factores más frecuentemente involucrados en la fisiopatología de la EAP son la presencia de Helicobacter pylori y el consumo de antiinflamatorios no-esteroideos (AINE); otros factores que favorecen el proceso fisiopatológico al disminuir la capacidad de protección de la barrera defensiva de las mucosas son la actividad de los iones de hidrógeno que participan en la formación de ácido clorhídrico (HCl), el exceso de pepsina, el alcoholismo y el tabaquismo, el estrés severo (traumatismos, quemaduras), el reflujo biliar, la exposición a radiaciones y los procesos de hipoxemia e isquemia. 2,3 El grupo de trastornos denominados en conjunto enfermedad acidopéptica (EAP) es el resultado de factores que incrementan la secreción de ácido y/o disminuyen la capacidad de protección de la barrera defensiva de las mucosas gástrica y duodenal Los factores más frecuentemente involucrados en la fisiopatología de la EAP son la presencia de Helicobacter pylori y el consumo de antiinflamatorios noesteroideos (AINE) Las acciones de estos factores agresores incrementan la secreción de ácido/ pepsina y producen desequilibrios ácido-álcali, de tal manera que se establecen las condiciones patológicas que facilitan el desarrollo de las diversas variantes de EAP: daño asociado con aumento en el riesgo para ulceración en el revestimiento del esófago, el estómago y el duodeno; enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y gastritis erosiva o no-erosiva. 4 5

6 Tradicionalmente, se consideró que los factores contribuyentes con la fisiopatología de la EAP y la enfermedad ulceropéptica (EUP) son el estrés psicológico, el tabaquismo y el consumo de alcohol, el uso de diferentes agentes AINE (principalmente, ácido acetilsalicílico), bifosfonatos orales, cloruro de potasio (KCl), inmunosupresores y la disminución en las concentraciones de prostaglandinas asociada con el envejecimiento. 1 Sin embargo, en años recientes se ha reconocido el papel preponderante de la infección por H. pylori como factor desencadenante y perpetuante de dichas patologías, en combinación con los procesos inflamatorios y la estimulación de la cadena de citocinas dependiente de la secreción gástrica. De hecho, en la actualidad se considera que la presencia de infección por H. pylori es un elemento absolutamente indispensable (sine qua non) para el desarrollo de los eventos que desencadenan y perpetúan la EAP (Figura 1). Este concepto se encuentra apoyado por la siguiente evidencia: 1,2,5 Figura 1. Presencia de la infección por Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, demostrada mediante tinción de Giemsa. 5 Se ha comprobado que H. pylori posee la capacidad de evadir los mecanismos protectores del sistema inmunitario y producir una inflamación crónica (al mismo tiempo que insidiosa) por medio de diferentes mecanismos. 6

7 INNOVACIÓN en Inhibición La presencia de H. pylori en las mucosas infectadas desencadena la inflamación y este efecto es producto del incremento en la masa de células parietales. A su vez, la inflamación y la masa de células parietales aumentada potencian la secreción de ácido gástrico porque se relacionan con la producción de antígenos, factores de virulencia y factores solubles. La bacteria interactúa con el epitelio gástrico sobre todo, durante la inflamación y puede dañar los mecanismos de protección de la mucosa, disminuir el flujo de sangre hacia ésta y reducir la capa de mucus. No obstante que la infección por H. pylori cumple un papel central en la fisiopatología de la EAP y la EUP, la presencia de dicha infección no aumenta el riesgo de recidiva de hemorragia, la estancia hospitalaria y la carga de morbilidad asociada en pacientes con historial de hemorragia. 3 En estudios diseñados para determinar las tendencias en las prevalencias de los diferentes tipos de EAP llevados a cabo con la participación de amplias muestras de pacientes (n= >800 a >1,000), se ha detectado mediante evaluación endoscópica una prevalencia mundial de distintos grados de EAP de entre 25 y 30%, con picos de presentación en pacientes cuyas edades fluctúan entre 40.6±16.7 y 41.9±16.1 años y prevalencias mayores en las poblaciones masculinas (2.26 a 2.46 veces más que en las poblaciones femeninas). 4 La evaluación endoscópica de 9,517 mujeres y hombres adultos japoneses aparentemente sanos reveló la presencia de EAP en prácticamente 61.45% de ellos (Figura 2). 6 En estudios diseñados para determinar las tendencias en las prevalencias de los diferentes tipos de EAP se ha detectado mediante evaluación endoscópica una prevalencia mundial de distintos grados de EAP de entre 25 y 30% Otro estudio basado en 10,029 endoscopias consecutivas efectuadas entre 2009 y 2011 a 6,468 hombres y 3,651 mujeres reveló una mayor incidencia entre los varones de patología gastrointestinal superior, en una proporción de 1.8:1 respecto de las pacientes de sexo femenino. La prevalencia de dichas manifestaciones fue continua en el transcurso de los tres años de investigación y en su mayor parte con una tendencia creciente correspondió a EAP (Figura 3). 4 7

8 Úlcera gástrica 24 Esofagitis por reflujo Enfermedad por reflujo no-erosiva 1,105 Úlcera duodenal 25 Pacientes sin EAP 5,849 Adviértase que, en este diagrama de Venn, algunos de los pacientes evaluados se hallaban afectados simultáneamente por más de una de las variantes características de la EAP. Figura 2. Frecuencias de presentación de las diferentes variantes de la enfermedad acidopéptica (EAP) identificadas por endoscopia en 9,517 pacientes japoneses aparentemente sanos. 6 Número de eventos gastrointestinales superiores demostrados mediante endoscopia Lesión estructural Otro tipo de lesiones Infección EAP ERGE Alteraciones vasculares Malignidades Datos de 2009 Datos de 2010 Datos de 2011 Figura 3. Prevalencia continua de patología gastrointestinal superior demostrada mediante endoscopia en el transcurso de tres años de estudio (n=10,029). 4 8

9 INNOVACIÓN en Inhibición Según se mencionó previamente, uno de los factores centrales en la fisiopatología de la EAP es la presencia de H. pylori. En estudios efectuados entre la población general de México, se ha identificado una prevalencia global de infección por H. pylori de ~66%, en tanto que la prevalencia de infección por este patógeno fue de 67.8% en pacientes con sintomatología de EAP remitidos a evaluación endoscópica; en particular, la prevalencia de úlcera péptica en estos pacientes fue particularmente alta (58.3%). En los registros epidemiológicos de la Secretaría de Salud de México, la úlcera péptica ocupó en 2005 el decimoquinto lugar como causa de mortalidad en pacientes mexicanos de >65 años, en una proporción de 0.8% que se mantuvo inalterable en el periodo 2000 a ,7 En estudios efectuados entre la población general de México, se ha identificado una prevalencia global de infección por H. pylori de ~66%, en tanto que la prevalencia de infección por este patógeno fue de 67.8% en pacientes con sintomatología de EAP remitidos a evaluación endoscópica La ERGE, otra de las variantes sobresalientes de la EAP, es también altamente prevalente en la población mexicana, pues en las investigaciones al respecto se ha encontrado que ~40% de los adultos mexicanos experimenta mensualmente sintomatología de ERGE. 8 Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) Definición La ERGE representa actualmente a la mayoría de las patologías esofágicas. La ERGE se desarrolla cuando el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago a través del esfínter esofágico inferior abierto conduce a una sintomatología molesta para el paciente, la cual consiste sobre todo en pirosis y regurgitación (Figura 4), con o sin daño a las mucosas y/o la presencia de las complicaciones a las que se alude en parte en la Figura 5 y cuyas características se describirán posteriormente Contexto epidemiológico e impacto individual y social En el mundo 11 En forma dependiente del sexo de los pacientes, su pertenencia a un determinado grupo étnico y la región geográfica de la que provienen, existen notables diferencias en la distribución de la prevalencia de la ERGE y sus complicaciones frecuentes. 9

10 Esfínter esofágico inferior cerrado En la ERGE, el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago (a través del esfínter esofágico inferior abierto) produce pirosis y regurgitación Esfínter esofágico inferior abierto Figura 4. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): sintomatología característica. 10 Mientras que en el mundo una proporción equiparable de hombres y de mujeres reporta síntomas de ERGE, porcentajes crecientemente mayores de hombres se ven afectados por la esofagitis erosiva (~60%), el esófago de Barrett (~70%) o el adenocarcinoma esofágico (~80%) Mientras que en el mundo una proporción equiparable de hombres y de mujeres reporta síntomas de ERGE, porcentajes crecientemente mayores de hombres se ven afectados por la esofagitis erosiva (~60%), el esófago de Barrett (~70%) o el adenocarcinoma esofágico (~80%) (Figura 5). Las diferencias en la prevalencia de la ERGE relativas a la pertenencia a un grupo étnico son obvias en Estados Unidos de América, país en el que si ERGE sintomática Esofagitis erosiva Esófago de Barrett Adenocarcinoma esofágico Hombres países occidentales sajones Mujeres Oriente Medio y países orientales no sajonas La prevalencia de la ERGE se distribuye en forma semejante entre los países occidentales y los asiáticos, aunque es menor entre los orientales. Mientras que la prevalencia de la ERGE sintomática es equiparable entre hombres y mujeres, la distribución de las complicaciones exhibe sesgos progresivos dependientes del sexo del paciente, su ubicación geográfica y su pertenencia a un determinado grupo étnico. Figura 5. Distribución mundial de la prevalencia de la ERGE y sus complicaciones frecuentes

11 INNOVACIÓN en Inhibición bien la prevalencia de ERGE sintomática afecta de modo proporcionalmente semejante a sajones y a negros la población sajona resiente en un grado mayor la incidencia de esofagitis erosiva (~60%), esófago de Barrett (~70%) y adenocarcinoma esofágico (con una incidencia cuadruplicada en la población sajona en comparación con la negra). Datos provenientes de 26 estudios acerca de la prevalencia de la ERGE apuntan hacia conclusiones contrastantes: 23% en América del Sur y 18.1 a 27.8% en América del Norte, 8.8 a 25.9% en Europa, 2.5 a 7.8% en el este de Asia, 8.7 a 33.1% en el Medio Oriente y 11.6% en Australia. En México 8 En un análisis sistemático de los registros de Medline e Imbiomed referentes a la prevalencia en México de la ERGE, pudo concluirse que esta patología tiene un alto impacto socioeconómico y sobre la calidad de vida entre la población mexicana: 40% de los pacientes adultos reporta pirosis y/o regurgitación por lo menos una vez al mes, 20% una vez a la semana y 7% con una frecuencia diaria, además de que la gran mayoría consume inhibidores de la secreción gástrica de ácido. Fisiopatología y mecanismos involucrados En México esta patología tiene un alto impacto socioeconómico y sobre la calidad de vida entre la población mexicana: 40% de los pacientes adultos reporta pirosis y/o regurgitación por lo menos una vez al mes, 20% una vez a la semana, y 7% con una frecuencia diaria En la Figura 6 se presenta un modelo esquemático de la fisiopatología de la ERGE en pacientes adultos; en dicho modelo se conceptualizan el desarrollo progresivo de las manifestaciones de reflujo y la degradación también progresiva de los mecanismos de defensa esofágicos. 11 En la unión esofagogástrica normal, además de que el hiato se encuentra apretado, existe sinergia entre el esfínter y el diafragma crural, los cuales son componentes anatómicos fundamentales de la barrera antirreflujo (Figura 7); en esas circunstancias, es normal el reflujo fisiológico. Sin embargo bajo la influencia de factores predisponentes tales como los genéticos, traumatismos, obesidad o embarazo, la unión esofagogástrica puede experimentar alteraciones mecánicas que originan el reflujo patológico (Figura 6, Cuadro 1) En la siguiente sección, se describen los mecanismos de defensa esofágicos cuya alteración favorece la aparición de la sintomatología asociada con el reflujo patológico característico de la ERGE. 11

12 Factores predisponentes Obesidad Edad Factores genéticos Embarazo Traumatismo Factores exacerbantes y perpetuadores: Obesidad Dieta inadecuada Disfunción neuromuscular Fibrosis esofágica Unión esofágica normal Sinergia esfínter esofágico/diafragma crural Hiato apretado Unión esofagogástrica mecánicamente alterada Laxitud de la inserción esfínter esofágico-diafragma Reducida sinergia esfínter esofágico-diafragma Aumento en la distensibilidad esofagogástrica Aumento de la presión intraabdominal Hernia hiatal abierta Disociación esfínter esofágico-diafragma crural Hiato dilatado Reflujo fisiológico Exclusivamente por relajamiento transitorio del esfínter esofágico Flujo selectivo de gas Reflujo de ácidoconfinado al esófago distal Rápidadepuración del ácido Reflujo patológico Eventos de aumento de reflujo sinrelajamiento transitorio del esfínter esofágico Discriminación reducida de reflujo gas/líquido Aumento en el volumen del reflujo/reflujo proximal Regurgitación líquida Hipersensibilidad esofágica Depuración esofágica patológica El contenidoácido atraviesa el diafragma Reflujoinducido por posición supina/atragantamiento Exposición prolongada del esófago al ácido La película ácida atraviesa la uniónescamocolumnar Sintomatología de reflujo Pirosis Regurgitación Dolor torácico Enfermedad de la mucosa Esofagitis Constricción Metaplasia Cáncer En el desarrollo de la sintomatología de la ERGE y/o la enfermedad de la mucosa, la obesidad abdominal desempeña un papel central, dado que media la progresiva degradación de la unión esofagogástrica, la cual puede inducir el desarrollo de hernia hiatal abierta (para una descripción más detallada, véase la Figura 8). Figura 6. Modelo esquemático de la fisiopatología de la ERGE en pacientes adultos en el que se conceptualizan el desarrollo progresivo de las manifestaciones de reflujo y la degradación también progresiva de los mecanismos de defensa esofágicos

13 INNOVACIÓN en Inhibición Cuadro 1. Reflujo fisiológico (unión esofagogástrica normal) versus reflujo patológico (alteraciones mecánicas de la unión esofagogástrica). 11 Reflujo fisiológico Es resultado del relajamiento transitorio del esfínter esofágico El reflujo del ácido queda confinado al esófago distal El flujo de gas es selectivo La depuración de ácido es rápida Reflujo patológico El relajamiento del esfínter esofágico no es transitorio y se presenta aumento en el volumen proximal del reflujo Disminuye la discriminación entre reflujo de gas y reflujo de líquido La regurgitación es líquida Hay hipersensibilidad esofágica Mecanismos de defensa esofágicos Barrera antirreflujo La barrera antirreflujo (Figura 7) consta del esfínter esofágico inferior, el diafragma crural, el ángulo de His y el gradiente de presión normal entre el tórax y el abdomen. 10,12 En circunstancias normales, este mecanismo de defensa esofágico evita el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago, al mismo tiempo que la peristalsis esofágica contribuye con la depuración del reflujo y la reducción en la exposición a componentes nocivos del jugo gástrico. Tanto las alteraciones en la unión esofagogástrica tales como las que afectan al esfínter esofágico inferior y/o al diafragma crural como aquellas que modifican la depuración esofágica, favorecen la aparición y las manifestaciones de la ERGE. 10 Ángulo de His Diafragma crural Esfínter esofágico inferior Figura 7. Componentes anatómicos de la barrera antirreflujo. 10,12 13

14 Las principales alteraciones de la motilidad que se conjugan para dar origen al reflujo patológico de la ERGE son las relativas a la unión esofagogástrica (esfínter esofágico inferior hipotenso o con relajaciones patológicas, distorsión anatómica de la unión esofagogástrica) y una motilidad esofágica intrínsecamente ineficaz. 10 Las principales alteraciones de la motilidad que se conjugan para dar origen al reflujo patológico de la ERGE son las relativas a la unión esofagogástrica (esfínter esofágico inferior hipotenso o con relajaciones patológicas, distorsión anatómica de la unión esofagogástrica) y una motilidad esofágica intrínsecamente ineficaz. 10 El esfínter esofágico inferior hipotenso se diagnostica cuando la presión basal de éste es menor a los 10 mmhg; por su parte, la peristalsis ineficaz o fallida es causa frecuente de alteraciones en la depuración esofágica secundarias a una motilidad esofágica intrínsecamente ineficaz, la cual en cuadros severos favorece la prolongación en la depuración y en la exposición al ácido, principalmente cuando el paciente se encuentra en posición supina. 10 La motilidad esofágica intrínsecamente ineficaz es frecuente, asimismo, en pacientes con sintomatología respiratoria y reflujo patológico concomitante, pues afecta a ~53% de los asmáticos, ~41% de aquellos con tos crónica y ~31% de los portadores de laringitis. 10 Factores modificadores de la presión del esfínter esofágico inferior Además de la ya mencionada hipotensión del esfínter esofágico inferior, entre estos factores se ubica la obesidad abdominal, que promueve la ERGE en la medida en que eleva la presión intraabdominal, la cual a su vez puede desencadenar el desarrollo de hernia hiatal (Figura 8) y el reflujo patológico, dado que relaja el esfínter esofágico inferior (cuya presión normal oscila entre 10 y 45 mmhg) y, en consecuencia, expone a la mucosa esofágica al contenido gástrico. 11,13,14 Entre los factores que disminuyen la presión del esfínter esofágico inferior se cuentan también el uso de algunos fármacos (aminofilinas, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos) y el tabaquismo, hábito que además reduce la eficacia del manejo mediante antisecretores. 15,16 Entre los factores que disminuyen la presión del esfínter esofágico inferior se cuentan también el uso de algunos fármacos (aminofilinas, anticolinérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos) y el tabaquismo, hábito que además reduce la eficacia del manejo mediante antisecretores. 15,16 Depuración esofágica Se trata de un mecanismo de defensa esofágico que actúa mediante un componente mecánico (la peristalsis esofágica) y uno químico (la saliva); de manera normal, ambos componentes limitan el tiempo durante el cual el esófago se encuentra expuesto al jugo gástrico refluido. Previamente, se ha mencionado que la motilidad esofágica intrínsecamente ineficaz reduce o inhibe del todo la peristalsis esofágica y que ello prolonga la depuración y la 14

15 INNOVACIÓN en Inhibición Esófago Hernia hiatal Diafragma Estómago Esófago Diafragma Hiato normal Estómago Hernia hiatal por deslizamiento Hernia hiatal paraesofágica Figura 8. La obesidad abdominal promueve la ERGE, dado que incrementa la presión intraabdominal y ello a su vez suele desencadenar el reflujo patológico y el desarrollo de hernia hiatal. 11 exposición al jugo gástrico, más aún en cuadros severos y con el paciente en posición supina. 10,14 La saliva y la peristalsis esofágica actúan en conjunto con otros mecanismos de depuración entre ellos, la fuerza de gravedad y la secreción de las glándulas submucosas del esófago para eliminar la secreción esofágica ácida y reducir el tiempo de contacto de ésta con las mucosas. 17 Defensa tisular 17 En este mecanismo de defensa esofágico quedan incluidos los componentes moleculares y celulares encargados de la resistencia epitelial y tisular, entre ellos el espacio intercelular, algunas estructuras epiteliales especializadas, la membrana epitelial basolateral de transportadores ácidos y la rica 15

16 suplementación sanguínea de la mucosa esofágica, además de la capacidad de almacenamiento del epitelio (en la que interviene el citosol) y la secreción de bicarbonato (que contribuye con la remoción del ácido gástrico y, por tanto, minimiza los daños producidos por éste). Sintomatología, cuadro clínico y complicaciones Factores de variabilidad en la sintomatología y en las complicaciones La ERGE es una patología con origen multifactorial, de tal modo que el papel patogénico de cada uno de los factores causales varía de paciente a paciente, e incluso en un mismo paciente durante la evolución de la enfermedad. La variabilidad referente a la etiología se refleja en la correspondiente variabilidad en los signos/síntomas y en la frecuencia y la intensidad de presentación de éstos durante el seguimiento clínico del enfermo. 16 En efecto, la intensidad de la sintomatología es ampliamente variable y no todos los pacientes desarrollan complicaciones, dependiendo de la duración de los episodios de ERGE, del volumen del contenido refluido y de su mayor o menor acidez, del tiempo de contacto del contenido gástrico con la mucosa esofágica, o bien de la sensibilidad de cada paciente ante el estímulo del ácido. 18 En los estudios clínicos, se ha destacado que >90% de los pacientes con ERGE experimenta pirosis y regurgitación síntomas considerados típicos En los estudios clínicos, se ha destacado que >90% de los pacientes con ERGE experimenta pirosis y regurgitación síntomas considerados típicos ; en algunas investigaciones, no se ha encontrado en la constelación de síntomas la presencia de sintomatología respiratoria (tos, disfonía), mientras que en otras se argumenta que la disfagia, el dolor torácico y aun el estreñimiento son síntomas también típicos, aspecto en el que no existe un consenso unánime. 9,18 Tampoco debe soslayarse la variabilidad en la presentación de la ERGE dependiente del sexo, la pertenencia a un grupo étnico y el origen geográfico del paciente (Figura 5). 11 Síntomas típicos Pirosis. Se considera que la pirosis retroesternal descrita por los pacientes como una sensación de quemazón en el epigastrio es el síntoma cardinal y típico de la ERGE y que puede ser precipitado o empeorar 30 a 60 min después de la ingesta de algunos alimentos (café, alcohol, bebidas 16

17 INNOVACIÓN en Inhibición ácidas, platillos ricos en grasas), o bien por cambios posturales (decúbito, inclinación hacia adelante), las situaciones de estrés y el uso de algunos fármacos (véase el Cuadro 5, en la sección sobre Medidas generales relativas al Tratamiento). Es común que el paciente experimente alivio para la pirosis utilizando antiácidos Algunos autores sostienen que la pirosis se localiza habitualmente en el epigastrio y que no suele irradiarse; 20 no obstante, en la mayor parte de la literatura se asegura que por el contrario el síntoma inicia en el epigastrio, para de ahí irradiar en sentido retroesternal por la espalda hacia el cuello e incluso hasta la mandíbula. 19,20 Otro punto polémico es el referente a la incidencia de pirosis entre los pacientes con ERGE. En algunos reportes, se afirma que este síntoma afecta a prácticamente 100% de los enfermos, aunque en un estudio en el que se utilizó para la evaluación la escala visual análoga (EVA), la pirosis se identificó en 94% de los pacientes estudiados (EVA: 1 a 5), mientras que en el restante 6% no se documentó la presencia de este síntoma (EVA>5). 9 La pirosis se identificó en 94% de los pacientes estudiados (EVA: 1 a 5), mientras que en el restante 6% no se documentó la presencia de este síntoma (EVA>5). 9 Regurgitación. Usualmente, los pacientes describen este síntoma como una sensación de sabor amargo en la boca o como un líquido en movimiento hacia arriba y hacia abajo en el pecho. En el estudio antes referido en el que se utilizó la EVA como instrumento de evaluación, la regurgitación estuvo presente en 92% de los pacientes y ausente en 8%; por consenso, se acepta que el síntoma se halla presente, con distintos grados de severidad, en ~80% de los pacientes con ERGE. 9,22 Disfagia. En algunos estudios, no es éste un síntoma estrictamente típico de ERGE, por haberlo documentado en sólo 16% de pacientes; sin embargo, en otros reportes la incidencia de disfagia asociada con ERGE es de hasta ~50%. Quienes se pronuncian por la inclusión de la disfagia entre los síntomas típicos de ERGE argumentan que no obstante que puede ser una manifestación de estenosis con mayor frecuencia se debe a hipersensibilidad esofágica secundaria a reflujo patológico por alteración mecánica de la unión esofagogástrica (Cuadro 1). 9,22 En la percepción del paciente, la disfagia puede describirse como una sensación de comida atorada o que no fluye fácilmente por el esófago o como una hiperconciencia o sensibilidad anormal del paso de los alimentos a través del esófago

18 Odinofagia. Pese a que no existen datos puntuales acerca de la prevalencia de la odinofagia deglución dolorosa en ERGE, suele incluírsele entre los síntomas típicos, en vista de que sus mecanismos causales corresponden a alteraciones frecuentes en esta patología, entre ellas trastornos directamente relacionados con el diagnóstico de ERGE (alteraciones de la motilidad, hipersensibilidad de la mucosa esofágica producida por lesiones inflamatorias). 19 En estudios transversales y longitudinales realizados con pacientes que exhibían dolor torácico no-cardiaco, se ha encontrado un tiempo anormal de exposición al ácido en 42% de casos, una relación positiva entre dolor torácico y episodios de reflujo en 39% y esofagitis en 21% Síntomas atípicos Dolor torácico. En estudios transversales y longitudinales realizados con pacientes que exhibían dolor torácico no-cardiaco, se ha encontrado un tiempo anormal de exposición al ácido en 42% de casos, una relación positiva entre dolor torácico y episodios de reflujo en 39% y esofagitis en 21%. Para explicar la presencia de dolor torácico no-cardiaco en estos pacientes se ha invocado como hipótesis una exposición anormal de la mucosa esofágica al ácido y el concepto se ha confirmado utilizando como prueba diagnóstica la eficacia de un tratamiento antisecretor para la mejoría de los síntomas. 15 Manifestaciones pulmonares, otorrinolaringológicas y orales. Son las detalladas en el Cuadro Cuadro 2. Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE): manifestaciones pulmonares, otorrinolaringológicas y orales. 19 Manifestaciones pulmonares Manifestaciones otorrinolaringológicas Manifestaciones orales Apnea Asma bronquial Bronquitis crónica Fibrosis intersticial Neumonía aspirativa Tos crónica y disfonía Apnea Carcinoma laríngeo Estenosis subglótica Faringitis crónica Hidrorrea Laringitis posterior Otitis media Úlceras y granulomas Destrucción del esmalte dental Halitosis Inflamación lingual 18

19 INNOVACIÓN en Inhibición En un estudio poblacional con 1,000 individuos de entre 18 y 80 años de edad, se detectó sintomatología de ERGE moderada a severa con presentación durante por lo menos dos días de cada semana en 23.0% (pirosis) y 11.9% (regurgitación). Al mismo tiempo, se comprobó que la población con síntomas de ERGE, respecto de aquella sin estos síntomas, era más proclive al desarrollo de asma (1.8 vs. 6.7%; P<0.05) y bronquitis (8.0 vs. 18.2%; P<0.01). Dada la alta prevalencia de sintomatología respiratoria en pacientes con ERGE manifestada con frecuencia por disfonía, laringitis o erosiones faríngeas, se ha recomendado descartar la presencia de ERGE en pacientes con tos crónica, cuadros pulmonares recidivantes o crisis asmáticas refractarias a los tratamientos usuales. 21,23 En un estudio poblacional con 1,000 individuos de entre 18 y 80 años de edad, se detectó sintomatología de ERGE moderada a severa con presentación durante por lo menos dos días de cada semana en 23.0% (pirosis) y 11.9% (regurgitación) Por otra parte, en distintas series se ha reportado una incidencia de 17 a 68% de erosiones dentales en pacientes con ERGE. Correlativamente, 25 a 83% de los portadores de erosiones dentales terminan por desarrollar ERGE, muy probablemente como producto de una alta acidez del reflujo en personas no diagnosticadas originalmente con ERGE. 21 Complicaciones frecuentes Esofagitis erosiva. 24 La inflamación de la mucosa esofágica no sólo participa en la hipersensibilidad temprana a los estímulos intraluminales, sino además en el desarrollo de esofagitis erosiva. Dado que hasta 70% de los pacientes con ERGE no desarrolla esta complicación, se ha planteado la distinción entre la esofagitis erosiva propia de la ERGE y la enfermedad por reflujo no-erosiva (ERNE). Es cierto que en diferentes estudios se ha reportado la progresión de la ERNE a la esofagitis erosiva, pero es importante distinguir entre las características de ésta en tanto complicación de la ERGE y los cuadros congruentes con ERNE. En primer lugar, la respuesta de un paciente con ERNE a la terapia supresora es con frecuencia menor que la lograda por un paciente con ERGE, además de que en pacientes con ERNE la resistencia al tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) puede explicarse en función de una hipersensibilidad esofágica visceral (y no de una hipersensibilidad de la mucosa esofágica, como es más bien común en los casos de ERGE), alteraciones en la resistencia tisular o contracciones esofágicas sostenidas (no transitorias, como en el reflujo normal, ni resultado de alteraciones mecánicas, como en el reflujo patológico de la ERGE). 19

20 Finalmente, en el paciente con ERNE a diferencia de lo que a menudo puede ocurrir en aquel con ERGE la presión del esfínter esofágico inferior es por lo regular normal en situación de reposo y no son usuales ni las anormalidades en la motilidad esofágica ni prolongada o alta la exposición nocturna al ácido. 23 Estenosis esofágica. En la sección previa se comentó que el paciente con ERNE es a menudo resistente al tratamiento con IBP. En el extremo contrario, los pacientes con esofagitis erosiva relacionada con ERGE muestran una alta respuesta al IBP, aun cuando con frecuencia padecen de erosiones o úlceras recurrentes y son precisamente estos factores de riesgo los que promueven el desarrollo de estenosis esofágica. 24,25 Esófago de Barrett. 15 Los síndromes esofágicos acompañados por lesiones comprenden a la esofagitis por reflujo, la estenosis por reflujo, el adenocarcinoma esofágico y el esófago de Barrett; estos dos últimos son complicaciones raras de la ERGE. Define al esófago de Barrett la sustitución parcial en la unión esofagogástrica proximal de las células del epitelio escamoso normal por células columnares (metaplasia intestinal). A pesar de que las alteraciones inducidas por la ERGE constituyen factores de riesgo para esófago de Barrett, éste puede por igual presentarse en personas sin antecedentes de reflujo patológico. La concurrencia de la metaplasia columnar del esófago de Barrett y la exposición prolongada de la mucosa al ácido no genera por sí sola sintomatología o si la produce es leve, en vista de que el revestimiento epitelial columnar es relativamente insensible al ácido. Para el otorrinolaringólogo, el de reflujo laringofaríngeo es uno de los diagnósticos más frecuentes, y se le ha descrito en ~10% de los pacientes con sintomatología otorrinolaringológica, y en ~50% de aquellos con molestias relacionadas con la voz Otros factores que potencian el riesgo para esófago de Barrett son una edad >60 años y la pertenencia al grupo étnico sajón o a un estatus socioeconómico alto; el sexo masculino prácticamente duplica dicho riesgo (en proporción 1.96:1 respecto de las mujeres). A su vez junto con la obesidad y la ERGE crónica, el esófago de Barret es uno de los factores de riesgo determinantes para la aparición del adenocarcinoma esofágico. Reflujo laringofaríngeo. En la mayoría de los casos, esta complicación es producto del flujo retrógrado del contenido gástrico hacia la laringe y la faringe, regiones en las que produce síntomas. Para el otorrinolaringólogo, el de reflujo laringofaríngeo es uno de los diagnósticos más frecuentes y se le ha descrito en ~10% de los pacientes con sintomatología 20

21 INNOVACIÓN en Inhibición otorrinolaringológica y en ~50% de aquellos con molestias relacionadas con la voz. La obesidad es un importante factor de riesgo para reflujo laringofaríngeo. 26 Adenocarcinoma esofágico. El esófago de Barrett es una condición premaligna asociada con el desarrollo de adenocarcinoma esofágico y en 30 a 60% de los pacientes que han desarrollado ya esta última condición pueden detectarse focos de esófago de Barrett. 25 En pacientes con esófago de Barrett, la incidencia anual de adenocarcinoma esofágico es ~1/200, pero ha venido cuadruplicándose en el transcurso de las dos últimas décadas. La presencia del primero multiplica por 100 el riesgo para el desarrollo del segundo respecto de lo que ocurre en la población general. Al comparar el gradual decremento en la incidencia de cáncer de células escamosas con el rápido incremento en la de adenocarcinoma esofágico, se ha propuesto la existencia de una tríada epidémica cuyos componentes son la ERGE, el esófago de Barrett y la obesidad. 14,20,25 Diferentes estudios en los que se ha analizado la relación entre ERGE y obesidad han revelado que ésta potencia el riesgo no sólo para el desarrollo de ERGE, sino también para sus complicaciones, principalmente esofagitis erosiva, esófago de Barret y adenocarcinoma esofágico. Además de aumentar la presión mecánica, el exceso de grasa visceral es metabólicamente activo e incrementa las concentraciones séricas de diversas adipocitocinas incluidos el factor de necrosis tumoral a y la interleucina de tipo 6, las cuales desempeñan un papel patogénico tanto en la ERGE como en las complicaciones de ésta. 13 Métodos diagnósticos Historia clínica y respuesta al tratamiento antisecretor El diagnóstico de la ERGE no-complicada se establece sobre bases clínicas en función de la presencia de los síntomas cardinales pirosis y regurgitación, sin necesidad de pruebas diagnósticas adicionales. Se ha atribuido a este método una especificidad de 55 a 63% y una sensibilidad de 75 a 83%; sin embargo, en una revisión sistemática de siete estudios, se estimó una sensibilidad de tan sólo 55% (intervalo de confianza [IC95]: 5 a 68%). De acuerdo con algunos autores, para el diagnóstico clínico de ERGE basta la presencia de pirosis durante por lo menos un día a la semana. 14,15,20,27 De acuerdo con algunos autores, para el diagnóstico clínico de ERGE basta la presencia de pirosis durante por lo menos un día a la semana. 14,15,20,27 21

22 En contraparte, la presencia de signos de alarma sumados a la pirosis y a la regurgitación sugiere la sospecha de ERGE complicada, para cuyo diagnóstico no es suficiente la historia clínica; en este caso, es indispensable la realización inmediata de pruebas diagnósticas complementarias. Entre estos signos de alarma, deben considerarse la clínica de inicio reciente en un paciente con edad >45 años, los episodios de vómito, la hematemesis o la hemorragia gastrointestinal (sobre todo, la hemorragia digestiva alta), la anemia, la pérdida inexplicable de peso, la presencia de masa abdominal, la disfagia progresiva y la odinofagia. 14,16,20,25 Otro criterio útil para el diagnóstico de ERGE es la respuesta a la terapia antisecretora, tomando en cuenta el curso crónico y recidivante de la enfermedad. Se considera confirmado el diagnóstico de ERGE en un paciente aquejado por pirosis que responde favorablemente al tratamiento durante seis semanas con un IBP y que desarrolla recidiva de los síntomas 1 a 2 meses después de la suspensión de este tratamiento Otro criterio útil para el diagnóstico de ERGE es la respuesta a la terapia antisecretora, tomando en cuenta el curso crónico y recidivante de la enfermedad. Se considera confirmado el diagnóstico de ERGE en un paciente aquejado por pirosis que responde favorablemente al tratamiento durante seis semanas con un IBP y que desarrolla recidiva de los síntomas 1 a 2 meses después de la suspensión de este tratamiento. Este procedimiento diagnóstico cuenta con una sensibilidad ~75% y una especificidad ~80%. 16,20,25 Endoscopia Aunque no se recomienda la realización rutinaria de endoscopia para el diagnóstico precoz de complicaciones de la ERGE tales como el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico, esta prueba debe aplicarse de inmediato en pacientes que exhiben los signos de alarma antes mencionados. 15 Las ventajas diagnósticas de este método son que permite evaluar la severidad y la extensión del daño a la mucosa y detectar la presencia de complicaciones, además de servir como base objetiva para la clasificación del daño producido por el reflujo patológico (Cuadro 3). 15,25 Cuadro 3. Sistema de clasificación de Los Ángeles del daño producido por el reflujo patológico, tomando como base la evaluación endoscópica. 15 Grado A Grado B Grado C Grado D Una (o más) lesiones de la mucosa, con longitud 5 mm Sin extensión por la parte superior de dos pliegues de la mucosa Una (o más) lesiones de la mucosa, con longitud >5 mm Sin extensión por la parte superior de dos pliegues de la mucosa Una (o más) lesiones de la mucosa Con extensión más allá de la parte superior de dos pliegues de la mucosa Afectación de <75% de la circunferencia del esófago Una (o más) lesiones de la mucosa Afectación de 75% de la circunferencia esofágica 22

23 INNOVACIÓN en Inhibición No obstante que la endoscopia permite la observación directa de la mucosa esofágica y evaluar la presencia de esofagitis y, por tanto, discriminar entre la ERGE erosiva y la no-erosiva, se ha señalado como desventaja de esta técnica su baja sensibilidad (40 a 60%), a pesar de su especificidad alta (>90%), en la medida en que entre 30 y 70% de los pacientes con sintomatología típica de ERGE no exhibe lesión alguna en la evaluación endoscópica. 15 La frecuente ausencia de una correlación directa entre la severidad de los síntomas y la documentación endoscópica de esofagitis únicamente en ~50% de pacientes se ha constatado tal correlación ha restringido el uso de la endoscopia a las situaciones específicas enumeradas en el Cuadro Cuadro 4. Situaciones clínicas en las que se recomienda el uso de la endoscopia para el diagnóstico de las complicaciones de la ERGE. 20 Presencia de síntomas de alarma (véase la sección sobre Historia clínica y respuesta al tratamiento antisecretor) Duda diagnóstica Persistencia de síntomas que no responden al tratamiento inicial Persistencia durante un lapso prolongado de síntomas descritos por el paciente como molestos Presencia de síntomas en pacientes ancianos, más aún en poblaciones originarias de Asia y sus descendientes, en las que es alta la incidencia de malignidad gastrointestinal superior Evaluación preoperatoria Detección de esófago de Barrett (los hallazgos endoscópicos deben confirmarse mediante evaluación histológica) Necesidad de confirmación cuando el paciente muestra angustia ante el diagnóstico inicial La frecuente ausencia de una correlación directa entre la severidad de los síntomas y la documentación endoscópica de esofagitis únicamente en ~50% de pacientes se ha constatado tal correlación ha restringido el uso de la endoscopia a situaciones específicas ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h En pacientes que no responden a la prueba diagnóstica mediante terapia antisecretora y que no cuentan con evidencia de lesiones asociadas con esofagitis es decir en aquellos en quienes el diagnóstico es incierto, debe realizarse la ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h. Sin embargo, toda phmetría debe ir precedida de la realización de una endoscopia. La prueba está también indicada en pacientes con síntomas extraesofágicos acompañados por endoscopia normal y para la evaluación prequirúrgica de quienes serán sometidos a funduplicatura. 15,20,25 En pacientes que no responden a la prueba diagnóstica mediante terapia antisecretora y que no cuentan con evidencia de lesiones asociadas con esofagitis debe realizarse la ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h Se ha argumentado que esta técnica es la más sensible para el diagnóstico de ERGE, a pesar de que no es útil para la detección de reflujo alcalino y 23

24 de daños a la mucosa esofágica. Las ventajas de la ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h son su sensibilidad y su especificidad altas (ambas >90%) y su utilidad para la detección de cuadros no-erosivos y de daños en órganos y sistemas distintos del gastroesofágico. Como desventajas, se han apuntado la disminución de su sensibilidad ante la variabilidad de los síntomas en el transcurso de varios días y su ineficacia para detectar la presencia de reflujo no-ácido (bilis, enzimas pancreáticas), además de la incomodidad que produce en el paciente la inserción trasnasal del dispositivo para realizar la ph-metría (Figura 9) y otros inconvenientes, tanto fisiológicos (limitación para la ingesta de alimentos) como sociales (limitación para la realización de actividades cotidianas). 25,27 Catéter para monitoreo del ph Reflujo Aparato en el que se registran las mediciones del ph en el esófago La ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h consiste en la medición continua del ph esofágico en condiciones habituales. Para realizarla, se coloca un electrodo que mide el ph 5 cm por encima del esfínter esofágico inferior, además de que se mide el tiempo en el que el ph es <4, con el propósito de correlacionar los periodos sintomáticos con los valores de acidez esofágica. Se ha establecido tal localización para reducir la posibilidad de que el sensor migre al estómago ante la presencia de hernia hiatal o debido entre otros a los cambios relacionados con la ingesta de alimentos y la fonación. Figura 9. Dispositivo para la medición continua ambulatoria del ph esofágico (ph-metría esofágica ambulatoria de 24 h). 27 Tratamiento Los objetivos del tratamiento de la ERGE consisten en el alivio de la sintomatología, la curación de la esofagitis, la disminución de las recidivas y la prevención y el tratamiento de las complicaciones Objetivos Los objetivos del tratamiento de la ERGE consisten en el alivio de la sintomatología, la curación de la esofagitis, la disminución de las recidivas tanto las clínicas como las de la esofagitis y la prevención y el tratamiento de las complicaciones. El tratamiento agudo o crónico dependen de la presencia o la ausencia de daños a la mucosa, pues esta diferencia hace que el curso natural de la enfermedad sea distinto

25 INNOVACIÓN en Inhibición Medidas generales Son las que se enlistan en el Cuadro 5, en el que además se mencionan los fármacos que pueden desencadenar la sintomatología de ERGE. 28 Cuadro 5. Medidas generales para el control de la sintomatología de la ERGE y fármacos cuyo uso puede desencadenarla. 28 Recomendaciones dietéticas Otras recomendaciones Fármacos que pueden desencadenar la sintomatología de ERGE Evitar el consumo de: bebidas carbonatadas o con cafeína, cebolla y especias, cítricos y zumos, comidas copiosas o grasas, dulces y caramelos Evitar: acostarse en las 2 a 3 h posteriores a la ingesta de alimentos, el sobrepeso, el tabaquismo, el ejercicio físico intenso (si desencadena los síntomas) y las bebidas alcohólicas Dormir: con la cabecera elevada y sobre el costado izquierdo Alendronato, alprazolam, antagonistas adrenérgicos a y b, antagonistas del calcio, anticolinérgicos (antidepresivos tricíclicos y otros), anticonceptivos orales, antiinflamatorios no-esteroideos, barbitúricos, diazepam, esteroides, morfina, nitratos, teofilina Limitaciones del tratamiento farmacológico convencional Antiácidos y alginatos. Han sido tradicionalmente los fármacos de uso más frecuente, e incluso hoy pueden ser útiles en algunos pacientes con sintomatología leve; aun con ello, estos agentes neutralizadores de la secreción ácida han demostrado mayor eficacia respecto de placebo para el alivio de la sintomatología leve, pero eficacia menor al compararlos con los agentes antisecretores, los cuales garantizan una mejoría más rápida y más eficaz de la sintomatología de la ERGE. 28 Procinéticos. Son agentes que estimulan la motilidad esofagogástrica, incrementan el tono del esfínter esofágico inferior y aceleran el vaciamiento gástrico. Si bien domperidona no atraviesa la barrera hematoencefálica y, en consecuencia, genera efectos adversos extrapiramidales poco significativos, el resto de los procinéticos se caracteriza por su alto potencial para eventos adversos: cisaprida fue retirada del mercado en 2005 debido a que incrementaba el riesgo para arritmias ventriculares severas, en tanto que metoclopramida, cinitaprida y cleboprida inducen efectos secundarios en el sistema nervioso central (caso en el que también se ubica domperidona). 28 Antisecretores. Este grupo farmacológico incluye a los antagonistas H 2 (antih 2 ) y los inhibidores de la bomba de protones (IBP)

26 Los antih 2 han demostrado mayor eficacia que placebo para el manejo de la sintomatología de la ERGE, aunque han venido siendo desplazados por los IBP y hoy en día su uso se restringe al manejo de pacientes refractarios o intolerantes a los IBP. En estudios en los que se han empleado combinaciones de antih 2 e IBP, esta estrategia no mejora significativamente la sintomatología o la calidad de vida de los pacientes. 28 En diferentes revisiones sistemáticas, se ha concluido una mayor eficacia de los IBP respecto de los antih 2 para la cicatrización de lesiones de la mucosa esofágica, el alivio sintomático y la prevención de recidivas de la sintomatología asociada con reflujo patológico Se considera que la eficacia de las modernas técnicas quirúrgicas es equiparable a la del tratamiento de largo plazo con IBP. 10,14 En diferentes revisiones sistemáticas, se ha concluido una mayor eficacia de los IBP respecto de los antih 2 para la cicatrización de lesiones de la mucosa esofágica, el alivio sintomático y la prevención de recidivas de la sintomatología asociada con reflujo patológico. En la sección ERGE: características y limitaciones del manejo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) convencionales, se describirán con mayor detalle los efectos de estos fármacos; por el momento, en el Cuadro 6, se resume el perfil general de eficacia y seguridad de los IBP convencionales. 28,29 Tratamiento quirúrgico Mientras que en algunos estudios se sugiere que la cirugía es el único procedimiento confiable para restablecer la integridad de la unión esofagogástrica y regularizar las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, en otro grupo de investigaciones se considera que la eficacia de las modernas técnicas quirúrgicas es equiparable a la del tratamiento de largo plazo con IBP. 10,14 Los partidarios de la cirugía sostienen que ésta es necesaria en pacientes que no han respondido durante tres meses al manejo conservador y argumentan que hoy en día la intervención de elección es la funduplicatura laparoscópica parcial o total con o sin división de vasos gástricos pequeños, en atención a su baja morbimortalidad (0.1 a 0.3%), su alta eficacia a los seis meses para restablecer la presión normal del esfínter esofágico inferior (de hasta 96.6%) y las destacadas tasas de resolución completa de la sintomatología a los diez años de la intervención (~90%). 9,20,29 Lo cierto es que los mejores resultados de la cirugía antirreflujo se observan en pacientes jóvenes que responden adecuadamente a los IBP, pero que prefieren la cirugía para evitar las recurrencias si suspenden el tratamiento farmacológico con estos agentes. Asimismo, en algunos pacientes la sintomatología incluso empeora después de la intervención quirúrgica y la realización de ésta pese a los argumentos de quienes se pronuncian en favor de la cirugía involucra 26

27 INNOVACIÓN en Inhibición Cuadro 6. Perfil general de eficacia y seguridad de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) convencionales. 29 Eficacia Seguridad No existen diferencias entre IBP y placebo para aliviar la disfonía, pero sí para aliviar la tos La eficacia de los IBP es superior a la de los antih 2 para la curación de la esofagitis y la remisión de los síntomas Es mayor la eficacia del tratamiento continuo con IBP que la del tratamiento a demanda para el control de la sintomatología En tratamientos de hasta un año, todos los IBP han demostrado eficacia semejante para aliviar los síntomas y reducir la esofagitis En pacientes ancianos, el tratamiento con IBP durante seis meses mejora notablemente la sintomatología En la mayor parte de los estudios, aún no es concluyente la evidencia acerca de la eficacia de los IBP para aliviar la sintomatología de ERGE relacionada con asma El perfil de tolerabilidad y satisfacción del paciente favorece a los IBP por sobre los antih 2 Algunos factores que limitan la eficacia de los IBP convencionales son la obesidad y la severidad basal de los síntomas Los potenciales eventos adversos asociados con el uso de los IBP convencionales incluyen: Neumonía Náuseas y vómito Infección intestinal Dolor abdominal Dispepsia Diarrea Cefalea Aumento en el riesgo para fracturas óseas algunas complicaciones de importancia, entre ellas infección posoperatoria, disfagia severa ante algunos sólidos, sensación de plenitud gástrica tras la ingesta de alimentos, meteorismo, incremento de las flatulencias, gastroparesias secundarias al daño involuntario al nervio vago, desarrollo de hernia (sobre todo, incisional) y perforaciones o hemorragia. 20,22,25,29 En este polémico panorama, se ha establecido que la cirugía antirreflujo en pacientes con ERGE debería limitarse a situaciones tales como falla terapéutica del manejo farmacológico, pacientes que optan por la cirugía para descartar los inconvenientes del tratamiento farmacológico crónico (incluidos los costos y el impacto sobre la calidad de vida), la presencia documentada de complicaciones de la ERGE (principalmente, la coexistencia de reflujo patológico y esófago de Barrett) y las fallas en el manejo de las manifestaciones extraesofágicas, entre ellas las citadas en el Cuadro 2. 15,19 Se ha establecido que la cirugía antirreflujo en pacientes con ERGE debería limitarse a situaciones tales como falla terapéutica del manejo farmacológico, pacientes que optan por la cirugía para descartar los inconvenientes del tratamiento farmacológico crónico la presencia documentada de complicaciones de la ERGE y las fallas en el manejo de las manifestaciones extraesofágicas 27

28 ERGE: características y limitaciones del manejo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) convencionales Bomba de protones: funcionamiento e inhibición mediante IBP Para comprender las características y el potencial terapéutico de los IBP al igual que las limitaciones farmacocinéticas y terapéuticas de los IBP convencionales, será preciso describir previamente la ubicación y el funcionamiento del sistema gástrico H +,K + -adenosintrifosfatasa (H +,K + -ATPasa, o bomba de protones). El epitelio gástrico se halla constituido por pliegues que contienen fosas de tamaño microscópico; cada una de estas fosas se ramifica en cuatro o cinco glándulas gástricas formadas por células epiteliales especializadas; ~75% de dichas glándulas se ubica en el interior de la mucosa oxíntica y contiene diferentes tipos celulares. Por su parte, la célula parietal u oxíntica habitualmente se localiza en el istmo de la glándula oxíntica. 30 En reposo, la célula parietal no-estimulada muestra tubulovesículas citoplasmáticas prominentes y canalículos intracelulares que contienen microvellosidades cortas situadas a lo largo de su superficie apical (Figura 10). Sin embargo, cuando ocurre el pico en la secreción ácida gástrica, la célula parietal es estimulada y la membrana tubulovesicular y las membranas Mucosa gástrica Célula parietal Canalículos Estómago Epitelio gástrico Vesículas Microvellos superficiales Figura 10. Ubicación de la célula parietal u oxíntica en el epitelio gástrico

29 INNOVACIÓN en Inhibición apicales se transforman en una densa red de canalículos intracelulares apicales que contienen microvellosidades largas. 30 La H +,K + -ATPasa gástrica se expresa en la membrana tubulovesicular y actúa como mediadora para el transporte de protones por parte de la célula parietal estimulada contra un gradiente >1 millón. La secreción ácida ocurre en la superficie de los canalículos apicales e involucra un alto consumo de energía, el cual es garantizado por la participación de una gran cantidad de mitocondrias (30 a 40% del volumen total de la célula). Un IBP es un profármaco susceptible de activación ante la presencia de secreción ácida; el IBP activado se une en forma covalente a la H +,K + -ATPasa gástrica por medio de diferentes medios, incluidos los puentes disulfuro En tanto que la H +,K + -ATPasa gástrica efectúa el intercambio de iones H + intracelulares por iones K + extracelulares mediante el consumo de adenosintrifosfato (ATP), con un índice H + /ATP independiente del cloruro de potasio (KCl) y el ATP externos, los IBP inhiben a la H +,K + -ATPasa al unirse de modo covalente a cisteínas ubicadas cerca de la vía de los iones antes mencionados. La inhibición de la H +,K + -ATPasa por parte de los IBP suprime el paso final de la producción gástrica de ácido, tanto basal como estimulada y este efecto explica su potencial terapéutico en pacientes con ERGE. 32,33 Limitaciones farmacocinéticas y terapéuticas de los IBP convencionales Hoy en día, se considera que la estrategia farmacológica más eficaz contra la sintomatología asociada con la ERGE es la basada en IBP, de tal manera que la gran mayoría de los pacientes afectados por reflujo patológico recibe tratamiento con dosis diarias de estos agentes. 34,35 El mecanismo de acción de los IBP hace posible, en grados variables, la supresión de la secreción ácida diurna y nocturna y de la estimulada por la ingesta de alimentos. No obstante, pese a la eficacia de los IBP en pacientes con sintomatología típica de ERGE, inflamación de la mucosa esofágica o enfermedad erosiva, debe destacarse la amplia variabilidad en las tasas de respuesta satisfactoria ante los IBP convencionales y de hecho en una importante cantidad de estudios se ha puesto en evidencia que hasta 40% de los pacientes con ERGE muestra una respuesta incompleta o nula al utilizar las dosis estándar diarias de los IBP convencionales Hoy en día, se considera que la estrategia farmacológica más eficaz contra la sintomatología asociada con la ERGE es la basada en IBP, de tal manera que la gran mayoría de los pacientes afectados por reflujo patológico recibe tratamiento con dosis diarias de estos agentes. 34,35 29

30 Es por igual conflictiva la evidencia publicada acerca de la eficacia de los IBP convencionales en ERNE (véase el apartado acerca de Esofagitis erosiva, en la sección sobre Complicaciones frecuentes) y en pacientes con manifestaciones atípicas y/o extraesofágicas de ERGE, o en aquellos con alteraciones funcionales. 24,34 En un estudio retrospectivo que incluyó a 683 pacientes consecutivos con sintomatología de ERGE, se evaluaron los efectos del mantenimiento del tratamiento con IBP convencional, respecto del reinicio del manejo con este tipo de fármacos en pacientes que lo habían suspendido durante 10 días. 34 Entre los pacientes que habían suspendido temporalmente el tratamiento, las mejores tasas de respuesta se registraron en los varones obesos con sintomatología típica de pirosis y regurgitación y en aquellos que exhibían sintomatología atípica consistente en sensación de plenitud abdominal y disfonía (Figura 11). Los autores de esta investigación concluyeron que principalmente en el primer nivel de atención debe alentarse a los médicos tratantes a recomendar el tratamiento con IBP en pacientes con las anteriores características, con el propósito de evitar la realización de pruebas diagnósticas adicionales (innecesarias y onerosas) en un paciente varón y obeso con sintomatología típica de ERGE no-complicada. Aun con lo anterior, este concepto limita el tratamiento eficaz mediante IBP de pacientes que no reúnen las características enunciadas en las conclusiones del estudio. 34 La ineficacia de los IBP convencionales en una proporción considerable de pacientes con ERGE se ha atribuido tanto a los factores de variabilidad en la Figura 11. Respuesta a un IBP convencional en pacientes que permanecieron con este tratamiento y en aquellos que lo suspendieron temporalmente

31 INNOVACIÓN en Inhibición sintomatología y en las complicaciones descritos en la sección correspondiente como a los factores de resistencia indicados en el Cuadro 7. 9,11,16,18,35 Cuadro 7. Factores de resistencia ante el tratamiento con los IBP convencionales en pacientes con reflujo patológico. 35 Relacionados con la adherencia al tratamiento Baja tolerancia al tratamiento Limitaciones farmacocinéticas que generan incongruencias entre el esquema de dosificación y el tiempo de acción del IBP Relacionados con el patrón de reflujo Reflujo débilmente ácido Reflujo proximal Reflujo mixto Reflujo ácido residual Relacionados con alteraciones esofágicas Hipersensibilidad esofágica Cambios funcionales y estructurales del epitelio esofágico Otros factores Disminuciones en la biodisponibilidad del IBP Aumentos en el metabolismo del IBP Mutaciones relacionadas con el sistema del citocromo P450 Limitaciones farmacocinéticas Las principales características farmacocinéticas de los IBP convencionales se resumen en el Cuadro 8, en el que también se muestran las características farmacocinéticas del racemato pantoprazol comparadas con las de su enantiómero s-pantoprazol (levopantoprazol). 32,37,38 La primera deficiencia farmacocinética de los IBP convencionales que puede citarse es la que atañe a la incongruencia entre el tiempo de eliminación desde el plasma (t1/2) y el tiempo para el logro de la concentración máxima (C máx ). En general, el t1/2 de los IBP convencionales oscila entre 0.5 y 2.0 h y su tiempo para el logro de la C máx es por lo regular de 1 h. En otras palabras, la mayor parte de los IBP convencionales son eliminados del plasma antes de que transcurra el tiempo suficiente para el logro de su C máx terapéutica óptima; asimismo, es preciso considerar que el tiempo para la C máx de estos agentes a menudo puede prolongarse hasta 5 h dependiendo de la formulación del fármaco y/o el estímulo de la ingesta de alimentos. 32,37,38 También en relación con su t1/2, puede señalarse como desventaja de los IBP convencionales que éste es insuficiente para asegurar una concentración terapéutica óptima en el transcurso de 24 h, por lo que la toma matutina de un IBP convencional se relaciona durante los periodos nocturnos con una insignificante exposición terapéutica a éste. 39,40 Una tercera limitación farmacocinética de los IBP convencionales consiste en que todos son profármacos (no fármacos), es decir, sólo pueden activarse La primera deficiencia farmacocinética de los IBP convencionales que puede citarse es la que atañe a la incongruencia entre el tiempo de eliminación desde el plasma (t1/2) y el tiempo para el logro de la concentración máxima (C máx ) También en relación con su t1/2, puede señalarse como desventaja de los IBP convencionales que éste es insuficiente para asegurar una concentración terapéutica óptima en el transcurso de 24 h, por lo que la toma matutina de un IBP convencional se relaciona durante los periodos nocturnos con una insignificante exposición terapéutica a éste 39,40 31

32 Cuadro 8. Características farmacocinéticas de los IBP convencionales vs. farmacocinética de levopantoprazol, el enantiómero s de pantoprazol. 32,37,38 Omeprazol Esomeprazol Lansoprazol Rabeprazol Dexlansoprazol Pantoprazol Levopantoprazol Biodisponibilidad (%) 30 a a a a Tiempo para el logro de la C máx (h) 0.5 a a a a a a 3.1 Volumen de distribución (L/kg) 0.13 a a T1/2 de eliminación desde el plasma (h) 0.5 a a a a a Cinética plasmática No lineal No lineal Lineal Lineal Lineal Lineal Lineal Unión a proteínas (%) a Metabolismo Hepático Hepático Hepático Hepático, reducción no-enzimática Hepático Hepático: citocromo P450 (CYP 2C19/ 3A4), sulfotransferasa Hepático: citocromo P450 (CYP 2C19/ 3A4), sulfotransferasa Excreción urinaria de dosis orales (%) a a a 80 Tasa de depuración (L/h/kg) a a (al quinto día) 0.08 a

33 INNOVACIÓN en Inhibición ante el estímulo de la secreción ácida para transformarse en un intermediario tiofílico y estar en aptitud de unirse a la H +,K + -ATPasa e inhibirla. Sin embargo, la secreción ácida activa tanto al IBP como a la H +,K + -ATPasa en la célula parietal. En estas circunstancias, el IBP se halla imposibilitado para dar inicio a su actividad terapéutica mientras no interactúe con la H +,K + -ATPasa ya activada en el canalículo de una célula parietal también activa (Figura 10): la bomba de protones debe encontrarse funcionando para que pueda activarse el IBP. Dada la naturaleza de este proceso, la administración de la mayor parte de los IBP convencionales debe efectuarse ~30 minutos antes de iniciar la ingesta de alimentos con el fin de elevar la probabilidad de que la C máx del IBP coincida con el mayor número de bombas de protones activas. 30,39 Una tercera limitación farmacocinética de los IBP convencionales consiste en que todos son profármacos (no fármacos), es decir, sólo pueden activarse ante el estímulo de la secreción ácida para transformarse en un intermediario tiofílico y estar en aptitud de unirse a la H +,K + -ATPasa e inhibirla A estas limitaciones farmacocinéticas de los IBP convencionales, deben agregarse las de tipo farmacodinámico relativas al tiempo de ph intragástrico referidas en el apartado siguiente. 41 Tiempo de ph intragástrico y farmacodinamia En los estudios controlados con IBP convencionales, se ha advertido que en pacientes portadores de sintomatología de ERGE complicada con esofagitis erosiva son mayores las tasas de curación de la mucosa esofágica mientras más prolongados sean los lapsos durante los cuales se mantiene un ph intragástrico >4. Este hallazgo ha permitido postular tal valor para el ph como un criterio de referencia para la evaluación farmacodinámica y clínica de los distintos IBP. 41 En una cohorte de 34 pacientes de entre 18 y 60 años de edad, con síntomas de pirosis durante ~2 días al mes en el transcurso de dos meses y sin evidencia de infección por H. pylori, se evaluó el potencial para mantener un ph intragástrico >4 durante 24 h en el estado estacionario (día 5 de tratamiento) relativo a dosis únicas diarias de diferentes IBP convencionales de uso frecuente: omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol. Se administraron a los pacientes estos IBP 30 min antes de un desayuno estandarizado durante cinco mañanas consecutivas y se evaluaron los valores para el ph intragástrico en lapsos h. 41 En el día 5 de la investigación, con todos los IBP se logró un tiempo de ph intragástrico >4 durante 10 h por cada 24 h; sin embargo incluso considerando el mejor de los resultados con un IBP convencional, ~32% de los pacientes con esofagitis erosiva no logra un ph intragástrico >4 durante En los estudios controlados con IBP convencionales, se ha advertido que en pacientes portadores de sintomatología de ERGE complicada con esofagitis erosiva son mayores las tasas de curación de la mucosa esofágica mientras más prolongados sean los lapsos durante los cuales se mantiene un ph intragástrico >4 Incluso considerando el mejor de los resultados con un IBP convencional, ~32% de los pacientes con esofagitis erosiva no logra un ph intragástrico >4 durante ~42% de la duración total del día y continúa careciendo de protección suficiente contra la secreción gástrica patológica al utilizar un IBP convencional, más aún durante los periodos nocturnos

34 Incluso considerando el mejor de los resultados con un IBP convencional, ~32% de los pacientes con esofagitis erosiva no logra un ph intragástrico >4 durante ~42% de la duración total del día y continúa careciendo de protección suficiente contra la secreción gástrica patológica al utilizar un IBP convencional, más aún durante los periodos nocturnos ~42% de la duración total del día y continúa careciendo de protección suficiente contra la secreción gástrica patológica al utilizar un IBP convencional, más aún durante los periodos nocturnos (Figuras 12 y 13, Cuadro 9) Horas con ph intragástico > P = P = P = P = Esomeprazol Rebeprazol Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Figura 12. Número promedio de horas con un ph intragástrico > 4 al quinto día de tratamiento con diferentes IBP convencionales. 41 Porcentaje de pacientes con ph intragástico > 4.0 durante > 12 h P = P = 0.03 P = 0.02 P = Esomeprazol Rebeprazol Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Figura 13. Porcentaje de pacientes que logró un ph intragástrico > 4 al quinto día de tratamiento con diferentes IBP convencionales. 41 Potencial para interacciones medicamentosas Los IBP convencionales incrementan el ph, por lo que en general modifican el comportamiento farmacológico de una gran cantidad de fármacos. 42 Una de las principales interacciones medicamentosas entre los IBP convencionales y otros agentes es la modificación en la absorción de estos 34

35 INNOVACIÓN en Inhibición Cuadro 9. Porcentaje de tiempo promedio de ph intragástrico y valor promedio de éste en el transcurso de 24 h, al quinto día de tratamiento con diferentes IBP convencionales. 41 IBP Porcentaje de tiempo promedio de ph intragástrico Valor promedio de ph intragástrico en el transcurso de 24 h Esomeprazol Rabeprazol Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol últimos, de modo tal que aumenta la absorción de fármacos con características no-ácidas débiles y disminuye la de aquellos con acidez débil. Mientras que el incremento en la absorción se traduce en mayor riesgo para eventos adversos, su reducción involucra el decremento en la eficacia de los fármacos tomados de manera concomitante con el IPB. Asimismo, las alteraciones en la absorción generadas por el uso de IBP convencionales reducen la absorción de la vitamina B 12, el calcio y el hierro provenientes de la dieta. 42 En el Cuadro 10 se especifican los agentes con los que los distintos IBP convencionales pueden producir interacciones medicamentosas. 42,43 Cuadro 10. Fármacos con los que los distintos IBP convencionales desarrollan interacciones medicamentosas que pueden dar lugar a eventos adversos y disminución de la eficacia. 42,43 IBP Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Fármacos con cuyo uso concomitante pueden generarse interacciones medicamentosas Ampicilina, clopidogrel, digoxina, inhibidores de proteasa VIH (atazanavir), ketoconazol, sales de hierro, tacrolimus Alendronato, ampicilina, carisoprodol, citalopram, clomipramina, clopidogrel, digoxina, escitalopram, estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina), fenitoína, imipramina, itraconazol, ketoconazol, metotrexato, proguanil, warfarina, sales de hierro, sertralina, voriconazol Anticonceptivos orales, itraconazol, ketoconazol, teofilina Aminopirina, anticoagulantes orales, antipirina, atazanavir, budesonida oral, carbamazepina, ciclosporina, cilostazol, citalopram, claritromicina, clopidogrel, diazepam, fenitoína, itraconazol, ketoconazol, metotrexato, nelfinavir, raltegravir, saquinavir Pocas interacciones con significado clínico reportadas Digoxina, itraconazol, ketoconazol 35

36 Los IBP convencionales tienen como desventaja farmacocinética de importancia que en su gran mayoría estos agentes son eliminados del plasma antes de que transcurra el tiempo suficiente para el logro de su Cmáx terapéutica óptima, síntomas tales como la pirosis y el dolor abdominal suelen intensificarse 30 a 60 min después de que el paciente ha consumido un IBP convencional y de hecho entre las medidas generales para el manejo de la ERGE destaca la advertencia acerca de no acostarse en las 2 a 3 h posteriores a la ingesta de alimentos La toma de una dosis de un IBP convencional inhibe únicamente 66% de las bombas de protones, por lo que (ante el estímulo de la ingesta de alimentos) el restante 34% permanece fisiológicamente activo y secretando ácido y, por tanto, ejerciendo efectos patológicos en el paciente con ERGE Interacciones alimentarias Se mencionó ya que, en general, los IBP convencionales tienen como desventaja farmacocinética de importancia que en su gran mayoría estos agentes son eliminados del plasma antes de que transcurra el tiempo suficiente para el logro de su C máx terapéutica óptima, además de que este tiempo para la C máx se prolonga ante el estímulo del consumo de alimentos, hecho que reduce sustancialmente su eficacia. Asimismo, síntomas tales como la pirosis y el dolor abdominal suelen intensificarse 30 a 60 min después de que el paciente ha consumido un IBP convencional y de hecho entre las medidas generales para el manejo de la ERGE destaca la advertencia acerca de no acostarse en las 2 a 3 h posteriores a la ingesta de alimentos, principalmente cuando el paciente recibe manejo mediante IBP convencionales ,28,32,37,38 En otras palabras, las interacciones alimentarias relacionadas con el uso de un IBP convencional representan importantes desventajas, entre ellas: 38,40,42,44,45 La toma de una dosis de un IBP convencional inhibe únicamente 66% de las bombas de protones, por lo que (ante el estímulo de la ingesta de alimentos) el restante 34% permanece fisiológicamente activo y secretando ácido y, por tanto, ejerciendo efectos patológicos en el paciente con ERGE. En contraparte, sólo 70% de las bombas se activa ante el estímulo del alimento y el restante 30% permanece en reposo hasta que ocurre la siguiente ingesta. Como resultado de los dos anteriores procesos, se recomienda que el IBP convencional se tome 30 a 60 min antes de ingerir comida, por lo regular antes del desayuno; aun con ello, la corta vida media de la mayor parte de los IBP convencionales expone al paciente a una dosis subóptima del fármaco, además de que la presencia de alimentos disminuye en 43 a 53% la exposición (ABC) a este tipo de fármacos. Incluso la formulación de liberación prolongada de dexlanzoprazol que podría permitir la toma del medicamento en forma independiente de la hora en que se consumen alimentos tiene como desventaja que proporciona un control de ~73% en sólo ~32% de enfermos con ERGE leve a severa. 36

37 INNOVACIÓN en Inhibición Limitaciones terapéuticas Una de las más importantes limitaciones terapéuticas de los IBP convencionales es su incapacidad para mantener el control de la secreción ácida en el transcurso de 24 h a partir de la administración de dosis únicas diarias; debido a esta deficiencia, aproximadamente 30% de los pacientes con ERGE no obtiene beneficios clínicos significativos al utilizar estos agentes. La única excepción, hasta el momento, es la referente al IBP convencional dexlansoprazol, cuya formulación de liberación prolongada permite (tal y como acaba de referirse) un control de ~73% de la pirosis nocturna (vs. ~36% con placebo; P<0.001) en ~32% de pacientes con sintomatología leve a severa. 38,40,44 En diferentes revisiones sistemáticas, se ha visto que el control completo de la pirosis utilizando un IBP convencional ocurre en sólo 25 a 30% de casos, mientras que en 30 a 35% el control es incompleto; en esas mismas investigaciones, no ha dejado de plantearse que, en general, los IBP convencionales cuentan con baja eficacia para el control posprandial y nocturno de la pirosis, o para resolver la exposición esofágica a ácido en pacientes con esófago de Barrett, al mismo tiempo que tampoco son lo suficientemente eficaces para la resolución de la esofagitis erosiva asociada con un ph intragástrico >4, según se comentó previamente y de que su eficacia depende de la ingesta de alimentos. 36,41 Una de las más importantes limitaciones terapéuticas de los IBP convencionales es su incapacidad para mantener el control de la secreción ácida en el transcurso de 24 h a partir de la administración de dosis únicas diarias En diferentes revisiones sistemáticas, se ha visto que el control completo de la pirosis utilizando un IBP convencional ocurre en sólo 25 a 30% de casos, mientras que en 30 a 35% el control es incompleto En el intento de ofrecer respuesta a las anteriores deficiencias, se ha propuesto sustituir el esquema de dosis únicas diarias en favor de la duplicación de la dosis, dividida en dos momentos distintos: la primera, 30 a 60 min antes del desayuno y la segunda 30 a 60 min antes de la comida. Aunque esta estrategia ha demostrado en los estudios fisiológicos mejoría en el control del ph intragástrico, los resultados aún no son concluyentes y tal esquema de administración tiene la desventaja de la necesidad de dos tomas al día, en lugar de sólo una. 36 En relación con las limitaciones terapéuticas de los IBP convencionales, son útiles los datos expuestos en el Cuadro 6, correspondiente al apartado sobre Antisecretores de la sección Limitaciones del tratamiento farmacológico convencional

38 Ventajas de levopantoprazol en el tratamiento de pacientes con ERGE y esofagitis erosiva Quiralidad, estereoselectividad e isomericidad En términos simples, la quiralidad consiste en la imposibilidad de sobreponer un objeto a su imagen reflejada en el espejo (Figura 14). 46 La quiralidad es una propiedad prácticamente ubicua en las moléculas de aminoácidos básicos, carbohidratos y lípidos constituyentes del organismo humano y de otras formas de vida. Las dos formas de una molécula quiral Espejo Espejo En la imagen de la sección superior, las dos manos son iguales, pero una es simétrica respecto de la otra, y no pueden sobreponerse en forma tal que sus bordes coincidan con toda exactitud. Quiralidad proviene de mano y es un término que alude a la imposibilidad de sobreponer un objeto a su imagen reflejada en el espejo, tal y como ocurre por ejemplo con los enantiómeros (denominados también isómeros o estereoisómeros) de la molécula del aminoácido alanina representada en la imagen, y con un impresionante número de moléculas en la naturaleza. Figura 14. Quiralidad