La Black Swan Research Initiative se acelera

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1 La Black Swan Research Initiative se acelera Dr. Brian G.M. Durie Presidente de la Fundación Internacional del Mieloma (International Myeloma Foundation, IMF) La Black Swan Research Initiative (BSRI ) de la Fundación Internacional del Mieloma (IMF) se está acelerando en capital privado. A partir del notable progreso realizado por el equipo de la BSRI durante los últimos meses de 2013, nuestro revolucionario enfoque de la búsqueda de una cura para el mieloma ha alcanzado objetivos científicos clave antes de lo previsto. Además, el trabajo está atrayendo un apoyo financiero significativo tanto de la industria como de La BSRI es el proyecto de investigación distintivo de la IMF: un consorcio multinacional de destacados expertos en el mieloma que están estudiando y utilizando nuevas tecnologías y tratamientos para esta enfermedad. La piedra angular de estos estudios es la determinación de cuándo se ha alcanzado una enfermedad mínima residual (Minimal Residual Disease, MRD) de valor cero (MRD-Zero ), y es aquí donde se han producido los progresos más espectaculares. Los profesores Alberto Orfao y Bruno Paiva de España presentaron los resultados de una técnica automatizada ultrasensible para determinar la MRD en un encuentro de investigadores celebrado en Nueva Jersey en octubre de El adjetivo múltiple» de «mieloma múltiple» hace referencia a la frecuencia con que el mieloma aparece en diferentes zonas óseas. Partiendo de esto, obtuvieron un cóctel de ocho antígenos que identifican el mieloma con independencia de su estado o situación en el cuerpo. Para eliminar otra variable habitual, la del observador humano, se desarrolló un programa informático para analizar los resultados de la nueva prueba. La sensibilidad de la nueva prueba es de una parte por cada , y quizás de un orden aún menor.

2 Podemos analizar cientos de miles de eventos (We Can Analyze Hundreds of Thousands of Events) En una reunión de seguimiento de la BSRI celebrada antes de la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (American Society of Hematology, ASH), que tuvo lugar el pasado diciembre en Nueva Orleans, la emoción sobre la nueva prueba era palpable. Con esta nueva prueba «podemos analizar cientos de miles de eventos, quizá millones», afirmó el Dr. Vincent Rajkumar de la Clínica Mayo. «Ninguna persona podría hacerlo». A principios de 2014, investigadores de la BSRI celebrarán un taller en España para formar a otros en la realización de la prueba de citometría de flujo multicolor, nombre que recibe la nueva técnica. Una vez formados, estos investigadores regresarán a sus países de origen para enseñar a su vez a otros. El siguiente paso es lograr un consenso sobre la prueba, y a continuación, incorporar la citometría de flujo a los ensayos clínicos de modo que la prueba pueda validarse de forma prospectiva. El Dr. Rajkumar pronosticó que en dos o tres años este software podrá ejecutarse en cualquier parte del mundo. «Hechos como este son los que nos permiten afirmar que la Black Swan Research Initiative puede cambiar el mundo». Para algunos de los investigadores del equipo, ya lo ha cambiado. El profesor Jesús San Miguel planteó una pregunta para la reflexión durante la discusión de este nuevo protocolo de determinación en el encuentro de Nueva Orleans: «Mi pregunta es: cuántos pacientes están ya curados?» Estaba haciendo referencia al concepto seguido por la BSRI de que encontrar una vía de curación requiere una evaluación y validación sistemáticas de cada paso dado. En breve, la nueva prueba de citometría puede identificar a los pacientes que han sido efectivamente curados, lo que a su vez podría allanar el camino para reproducir con éxito su particular cartera de tratamientos. Las correlaciones cruzadas serán muy importantes para establecer un conjunto más depurado de pruebas para la MRD. Un aspecto clave de la determinación y validación de la MRD es comparar los métodos de flujo y molecular, como el método del ADN de Sequenta. El diagnóstico por la imagen y las pruebas moleculares completarán el protocolo de pruebas de la BSRI. Cinco objetivos principales para alcanzar nuestras metas (Five Major Objectives to Achieve Our Goals) Hay cinco objetivos principales para alcanzar nuestras metas: 1) establecer una definición estandarizada de MRD-Zero aceptada por el Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) 2) estandarizar las nuevas pruebas de MRD 3) validar MRD-Zero en conjuntos de datos retrospectivos 4) integrar la prueba MRD-Zero estandarizada/automatizada/validada en ensayos con estadios diferentes de la enfermedad y 5) usar MRD-Zero para la toma de decisiones de tratamiento para lograr la curación. Nuestro plazo para lograr todo esto es de aproximadamente tres años. Pero el progreso puede ser más rápido de lo que esperamos. Como preparación del próximo encuentro de investigadores de la BSRI en la primavera de 2014, el equipo está trabajando para crear una cadena de publicaciones que establecerán una nueva definición de mieloma, incluido el riesgo extremadamente alto. También debemos comprender mejor la naturaleza de los subclones resistentes para alcanzar la MRD-Zero. Y, por supuesto, junto a nuestros esfuerzos científicos estamos cultivando el apoyo financiero para los costosos ensayos clínicos y el numeroso personal investigador necesarios para encontrar respuestas a nuestras preguntas.

3 Esto es de una importancia crucial si queremos acelerar los esfuerzos de la BSRI para encontrar una cura para el mieloma. Afortunadamente, el apoyo a nuestros esfuerzos ha sido positivo, señal de que vamos por buen camino. Colaboración plurianual con Onyx Pharmaceuticals (Multi-Year Collaboration with Onyx Pharmaceuticals) El pasado diciembre, la IMF tuvo el placer de anunciar el inicio de una colaboración plurianual con Onyx Pharmaceuticals, Inc., una filial de Amgen. Onyx es el primer socio empresarial de la BSRI y le agradecemos su temprano y entusiasta apoyo. La IMF agradece igualmente el apoyo aportado por personas generosas, como el miembro del consejo de administración de la IMF John O Dwyer y su esposa Dorothy. Ambos son donantes fundadores de la BSRI y, llevando su compromiso un paso más allá, John ha accedido amablemente a servir en el importante puesto de presidente de la campaña de donantes de la BSRI. Los O Dwyers cuentan también con Andrew y Laurie Kuzneski para la campaña de la BSRI. Estamos en deuda con Loraine Boyle, cuyo fondo Peter Boyle Research Fund, así llamado en honor de su difunto esposo, ha apoyado este año la iniciativa Black Swan en la 7ª celebración teatral anual de la IMF Los donantes privados han aportado hasta el momento más de dólares estadounidenses a la iniciativa. Y los miembros de la IMF han comenzado a destinar lo recogido en sus actos de recaudación de fondos a la BSRI. Por ejmplo, lo recaudado en la carrera «Miracles for Myeloma 5K» (Milagros para el mieloma 5K) celebrada en octubre de 2013 en Nueva Jersey financiará el estudio de Bruno Paiva sobre la enfermedad mínima residual en el mieloma. Todo esto es magnífico. Queremos que participen tantos miembros de la comunidad del mieloma como sea posible: investigadores, pacientes, cuidadores y amigos. Todo el que pueda contribuir con algo, sea con investigación, apoyo financiero, o dando a conocer nuestro trabajo, es bienvenido. Trabajando juntos, colaborando y abriendo nuestras mentes para considerar posibilidades nunca antes imaginadas, estoy seguro de que encontraremos un camino para lograr la curación del mieloma Noticias destacadas de la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología de 2013 Debbie Birns Coordinadora de información de la IMF La reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) de 2013 ofreció a la comunidad del mieloma un número récord de carteles y presentaciones orales. Muchos de ellos han enriquecido los debates en curso sobre el tratamiento temprano, el tratamiento continuo, el tratamiento de las personas de edad avanzada y de la enfermedad de alto riesgo, así como las mejores opciones actuales para el tratamiento de primera línea y de la recidiva. El elevado número de presentaciones sobre la biología de la enfermedad y las nuevas pruebas para monitorizar, analizar y cuantificar las células del mieloma amplían nuestra comprensión de la resistencia a

4 los fármacos y la respuesta al tratamiento. Posiblemente, las presentaciones esperadas con mayor interés fueron las de los candidatos a nuevos fármacos con novedosos mecanismos de acción. El continuo crecimiento del arsenal disponible para combatir el mieloma nos permite confiar en que pronto dispondremos de un tratamiento de combinación para curar esta enfermedad. Fármacos ya autorizados (Previously approved agents) Revlimid (lenalidomida) La presentación más importante sobre el mieloma realizada en esta reunión de la ASH, y probablemente una de las presentaciones más importantes en cualquier área de la hematología, fue el estudio MM-020/IFM El investigador principal y presentador fue el Dr. Thierry Facon (Hospital Universitario, Lille, Francia) (resumen 2). La presentación oral tuvo lugar en una gran sesión plenaria e informó de los resultados de un ensayo de pacientes en 3 grupos que comparaba 1) la combinación de Revlimid y dexametasona a dosis baja durante 18 ciclos con 2) Rev/dex administrados hasta la progresión de la enfermedad y con 3) melfalán, prednisona y talidomida (MPT, tratamiento estándar en Europa) en pacientes de nuevo diagnóstico a partir de 65 años que no eran candidatos a un trasplante de células madre hematopoyéticas. No solo Rev/dex administrados hasta la progresión de la enfermedad mejoraron significativamente las tasas de supervivencia global (SG) y supervivencia sin progresión (SSP), sino que hubo menos efectos adversos con Rev/dex que con MPT, y una tasa inferior de segundos cánceres primarios (SCP) entre los pacientes que recibieron Rev/dex (0,4 %) que en los que recibieron MPT (2,2 %). Esta presentación no solo demuestra la superioridad de Rev/dex sobre MPT, forzando a la comunidad hematológica a cuestionar el uso de melfalán como tratamiento de primera línea en los pacientes no aptos para el trasplante, sino que también, lo que quizá sea más importante, enfatiza la significativa remisión y la ventaja de supervivencia del tratamiento continuo. La Dra. María Victoria Mateos (Universidad de Salamanca, España) presentó también los resultados de un gran estudio de pacientes de edad avanzada, no aptos para el trasplante y de nuevo diagnóstico, en los que se estudió una triterapia basada en Velcade y Rev/dex. El ensayo español, que está en curso, compara la administración secuencial frente a la alterna de Velcade, melfalán y prednisona (VMP) y Rev/dex (403). Aunque tanto el enfoque secuencial como el alterno ofrecen buenas respuestas, incluso en pacientes con citogenética de alto riesgo, hay una tendencia hacia una SSP y una SG mejores en el grupo con alternancia. La teoría de la Dra. Mateos es que la respuesta puede mejorar cuando la célula plasmática se expone pronto a diferentes fármacos. Los resultados finales de este ensayo se comunicarán el próximo año. Otros importantes estudios que reforzaron los beneficios del tratamiento continuo con Revlimid fueron el presentado por la Dra. Neha Korde (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland) sobre la combinación de Kyprolis (carfilzomib), Revlimid y dexametasona seguida de una «administración ampliada» con Revlimid (538), y el estudio de seguimiento del ensayo MM-015 del año pasado, en el cual el Dr. Meletios Dimopoulos (Hospital Alexandra, Atenas, Grecia) evaluó los resultados de la siguiente línea de tratamiento («PFS2») en los pacientes del ensayo 015 que habían experimentado recidiva (405). En el estudio de la Dra. Korde, que está en curso y será posteriormente evaluado para el seguimiento a largo plazo, 27 de los 43 pacientes evaluables han presentado hasta el momento remisión casi completa (RCC), remisión completa (RC), o remisión completa estricta (RCE), y los 27 son negativos para la enfermedad mínima residual (MRD), un marcador de una prolongada SSP y SG. El estudio de seguimiento del Dr. Dimopoulos de la comparación de MP, MPR y MPR-R ofreció varios datos importantes: Revlimid proporcionó un intervalo duradero sin progresión incluso cuando se tuvo en cuenta el impacto del tratamiento de segunda línea, confirmando los beneficios clínicos del tratamiento continuo con Revlimid; el beneficio de MPR-R fue evidente con independencia del tratamiento posterior; y el tratamiento a largo plazo con Revlimid no afectó a la eficacia del tratamiento posterior. Revlimid apareció en un lugar destacado en los ensayos de tratamientos de combinación presentados en la reunión de este año. Muchos se mencionan más adelante en la discusión de los otros fármacos del tratamiento de combinación. Uno de particular interés que no atañe a otro tratamiento novedoso o experimental es la pauta

5 BIRD (Biaxin, Rev, dex), que fue el tema del cartel (1960) del Dr. Nilanjan Ghosh (Johns Hopkins, Baltimore, Maryland), un estudio retrospectivo del uso de BIRD una vez los pacientes han experimentado progresión con Rev/dex. El Dr. Ghosh encontró que la adición de Biaxin a Rev/dex puede rescatar a un subconjunto de pacientes que han desarrollado resistencia a Rev/dex, en particular si presentaron una respuesta previa a dicha combinación (aunque un paciente con resistencia primaria a Rev/dex presentó una respuesta completa a BIRD). La Dra. Inger Nijhof (Universidad de Utrecht, Países Bajos) presentó los resultados de otro ensayo notable con un tratamiento de combinación basado en Revlimid, Revlimid/Cytoxan (ciclofosfamida; llamada «Endoxan» en Europa)/prednisona para pacientes con enfermedad recidivante/resistente al tratamiento (287). Todos los pacientes en este ensayo eran resistentes a Revlimid. Sin embargo, el 67 % de los pacientes presentaron al menos una respuesta parcial (RP) a esta combinación, con una mediana de la SG de 15,5 meses. Velcade (bortezomib) Quizá la novedad más importante sobre Velcade es que «más es más». Dos importantes presentaciones, una de la Dra. María Victoria Mateos (1968), y otra del Dr. Pieter Sonneveld (Centro Médico de Utrecht, Países Bajos) (404), demuestran que la SG mejora con mayores dosis acumuladas de Velcade (Mateos), y también cuando se emplea como tratamiento de inducción antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas o bien como tratamiento de mantenimiento después del mismo (Sonneveld). Aprendimos también que para los pacientes con amiloidosis primaria, Velcade es más eficaz cuando se administra dos veces por semana en vez de una vez por semana (1981, Sachchithanantham). El Dr. Jacob Laubach (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) presentó datos que demuestran que Velcade no causa insuficiencia cardíaca congestiva (3187), lo que puede ser un problema con Kyprolis, un nuevo inhibidor del proteasoma. Aunque sabemos que alrededor del 23 % de los pacientes con resistencia a Velcade pueden beneficiarse de Kyprolis, también aprendimos que algunos pacientes con resistencia al tratamiento con Kyprolis pueden beneficiarse posteriormente de tratamientos basados en Velcade (1994, Alagappan). El Dr. Craig Reeder (Clínica Mayo, Scottsdale, Arizona), en su estudio de seguimiento de 5 años de la supervivencia a largo plazo en pacientes de nuevo diagnóstico tratados con Velcade/Cytoxan/dexametasona (pauta también conocida como «CyBorD» o CBD) (3192), informa que el 80 % de los pacientes con riesgo favorable siguen con vida, al igual que el 50 % de quienes presentan enfermedad de alto riesgo. Las pautas basadas en Velcade se emplean con frecuencia como tratamiento de primera línea, y conocemos sus beneficios para pacientes con mutaciones genéticas de alto riesgo e insuficiencia renal. En Europa, Velcade en primera línea se combina generalmente, o bien con melfalán y prednisona, o bien con talidomida y dexametasona, mientras que en los EE. UU. Velcade/Rev/dex y Velcade/Cytoxan/dex son los tratamientos basados en Velcade más comunes. El Dr. Shaji Kumar (Clínica Mayo, Rochester, Minnesota) analizó retrospectivamente los resultados de pacientes de nuevo diagnóstico en la Clínica Mayo tratados con VRD o VCD para comparar los beneficios, toxicidades y coste de cada combinación (3178). Concluyó que aunque estas dos excelentes pautas proporcionan SSP, SG y tolerabilidad similares, VCD tiene un menor coste que VRD, siendo el coste una cuestión de gran importancia en esta época de fuertes alzas del gasto médico y recursos limitados. Pomalyst (pomalidomida) Como era de esperar, hubo muchos estudios sobre el más reciente IMiD (fármaco inmunomodulador), Pomalyst, en diversos ámbitos de la enfermedad. Para los pacientes europeos, el estudio más importante de Pomalyst presentado fue el ensayo MM-003, que será presentado a la Agencia Europea del Medicamento (equivalente a la FDA en los EE. UU.) para la aprobación de Pomalyst en el tratamiento del mieloma recidivante y resistente al tratamiento. Hubo cuatro presentaciones sobre el estudio MM-003 de Pom/dex frente a dex a dosis elevada en el mieloma recidivante/resistente al tratamiento (Dimopoulos, 408; Prof. Jesús San Miguel, Universidad de Navarra, Pamplona, España 686; Katja Weisel, Universidad de Tubinga, Alemania

6 3198; y Kevin Song, Hospital General de Vancouver, Canadá 2939), todos los cuales demostraron la superioridad de Pom/dex sobre dex a dosis elevada en solitario, incluso en pacientes de edad avanzada (Weisel) y pacientes con genética de alto riesgo (Dimopoulos). Además, para responder a una cuestión importante para los pacientes, un estudio demostró una mejor calidad de vida con pom/dex que con dex a dosis elevada (Song). Otras noticias destacadas sobre pomalidomida incluyen el subanálisis del Dr. Xavier Leleu (Universidad de Nantes, Francia) del estudio IFM de pom/dex para pacientes recidivantes/resistentes al tratamiento (689). Se centró en una cohorte de pacientes con las características genéticas de alto riesgo deleción 17p y/o translocación t(4;14) (689). Sus resultados demuestran que los pacientes con 17p- mostraron una duración de la respuesta al tratamiento con Pom/dex significativamente más larga que quienes presentaban t(4;14). El Dr. Giovanni Palladini (Universidad de Pavía, Italia) informó de un estudio pionero de pom/dex como tratamiento para la amiloidosis primaria recidivante/resistente al tratamiento (288), en el cual hubo una tasa de respuesta global del 70 % (TRG: porcentaje de pacientes que han respondido con una caída de al menos el 50 % en su proteína monoclonal) a dicha pauta en un grupo de pacientes con múltiples tratamientos previos. Tanto el Dr. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) como el Dr. Joseph Mikhael (Clínica Mayo, Scottsdale, Arizona) presentaron datos de ensayos en fase inicial con la nueva combinación de Pomalyst, Velcade y dexametasona para la enfermedad recidivante y resistente al tratamiento. Se ha establecido una dosis máxima tolerada (DMT), y las tasas de respuesta son altas en todos los pacientes, incluidos los resistentes a Revlimid. En la actualidad, hay en curso un ensayo de fase III, de gran tamaño, aleatorizado y prospectivo que compara PVD con VD (MM-007). Otro ensayo estadounidense innovador con pomalidomida es el estudio del Dr. Tomer Mark (Weill-Cornell Medical Center, Nueva York, Nueva York) de una pauta conocida como «ClaPD», Biaxin (claritromicina), Pomalyst y dex. Partiendo de las mismas bases que la pauta BIRD, está todavía en curso, siendo la SG y la SSP provisionales el doble de las alcanzadas con pom/dex en solitario. Kyprolis (carfilzomib) El ensayo de un nuevo tratamiento de combinación que generó más interés en esta reunión de la ASH fue la pauta de Kyprolis, Pomalyst y dex para pacientes con enfermedad recidivante y resistente al tratamiento. Los resultados provisionales del apartado de fase II del estudio fueron presentados por el Dr. Jatin Shah (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) (690). En la actualidad hay inscritos 82 pacientes, todos los cuales han recibido múltiples tratamientos previos y son resistentes a Revlimid. La TRG es del 70 %, una cifra muy prometedora en esta población de pacientes. Si se cuentan todos los pacientes que han respondido, incluso mínimamente (lo que se denomina «respuesta con beneficio clínico» o «RBC»), la tasa de respuesta es del 83 %. Además, las respuestas son duraderas, con una mediana de 17,7 meses. La mediana de la SG no se ha alcanzado a los 18 meses. Estos son unos resultados excepcionales, que dejan claro que car/pom/dex representa una gran aportación al arsenal contra el mieloma. Otras combinaciones con Kyprolis que están en ensayo y están obteniendo excelentes resultados son Kyprolis/talidomida/dex, también llamada «cartadex», para el mieloma de nuevo diagnóstico (Sonneveld, 688); Kyprolis/melfalán/prednisona para pacientes ancianos no aptos para trasplante (Moreau, 1933); y «car-bird» (curiosa imagen, coche-pájaro), que es Kyprolis con la pauta Biaxin/Rev/dex, en pacientes de nuevo diagnóstico (Mark, 3216). En este ensayo clínico, los pacientes reciben los fármacos en secuencia: Kyprolis y dex, luego BIRD, y finalmente un tratamiento ampliado con Revlimid hasta la progresión de la enfermedad. Es demasiado pronto para saber si esta secuencia de fármacos es superior o inferior a un tratamiento de combinación, pero seguiremos los resultados con interés a medida que se comuniquen. Nuevos fármacos todavía no aprobados por la FDA (New agents not yet approved by the FDA)

7 Anticuerpos monoclonales Entre los fármacos todavía no aprobados para el tratamiento del mieloma, los que generan un mayor interés son los anticuerpos monoclonales anti-cd 38, daratumumab (conocido como «dara») y SAR (conocido, por pura necesidad, como «sar»). La Dra. Inger Nijhof ofreció una presentación oral (277) que proporcionó los antecedentes preclínicos de la inmunoquimioterapia anti-cd 38 en el mieloma, demostrando lo que ocurrió en el laboratorio cuando se añadió dara a Revlimid o Velcade en estirpes celulares de mieloma. Sus elegantes diapositivas demostraron cómo los efectos de dara + Velcade son aditivos (1+1 = 2), mientras que los de dara más Revlimid son sinérgicos (1+1 = 3). El Dr. Joseph Mikhael presentó la que bien podría ser la información más interesante sobre un nuevo fármaco para el mieloma en esta reunión, cuando informó sobre los resultados de un estudio de fase I de aumento de la dosis con sar para pacientes con neoplasias hematológicas recidivantes y resistentes al tratamiento con expresión del anticuerpo CD 38 (284). Fue un estudio de aumento de la dosis en pacientes que habían recibido una mediana de 6 tratamientos previos. Todos los pacientes con mieloma habían recibido Revlimid y Velcade, y muchos habían recibido ya Kyprolis y Pomalyst. Se han obtenido respuestas, incluyendo una RC!, incluso con dosis muy bajas en este estudio de dosificación en monoterapia. Con muy pocos efectos secundarios adversos, no se ha encontrado para la DMT una dosis recomendada para la fase II (RP2D). Esperamos con impaciencia nuevas noticias sobre este fármaco a medida que pase por las siguientes fases de los ensayos clínicos. Un informe sobre un estudio del primer fármaco conjugado con un anticuerpo monoclonal (un anticuerpo monoclonal y un fármaco citotóxico combinados) usado para tratar a pacientes con mieloma fue otra noticia destacada en la reunión de la ASH. El Dr. Kevin Kelly (Universidad del Centro de Ciencias de la Salud de Texas (Texas Health Science Center), San Antonio, Texas) presentó el estudio de fase IIA de BT062 (poco conocido como indatuximab ravtansina) en combinación con Rev/dex para pacientes con mieloma recidivante y resistente al tratamiento (758). El 50 % de los 12 pacientes en tratamiento eran resistentes a Revlimid, pero el Dr. Kelly informó de respuestas en todos los niveles de dosis en los 9 pacientes evaluables para la respuesta, incluidas 1 RC (respuesta completa), 1 RPMB (respuesta parcial muy buena), 5 RP (respuesta parcial) y 2 pacientes con enfermedad estable. Así pues, los 9 pacientes mostraron índice de beneficio clínico (IBC). Inhibidor oral del proteasoma MLN9708 El inhibidor oral del proteasoma más avanzado en los ensayos clínicos es MLN9708 (o, por su nombre genérico, ixazomib). Tres miembros importantes de la comunidad del mieloma, el Dr. Paul Richardson (535), el Dr. Shaji Kumar (1944) y el Dr. Jatin Shah (1983) realizaron presentaciones relativas a ensayos con este nuevo fármaco. El estudio de fase I/II del Dr. Richardson se realizó con la combinación totalmente oral de primera línea de MLN9708, Revlimid y dexametasona dos veces a la semana para pacientes de nuevo diagnóstico aptos para un trasplante. El 75 % de los pacientes alcanzaron una RCE, y hubo una elevada tasa de MRD negativa en las pruebas de citometría de flujo. Sin embargo, el Dr. Richardson considera que la elevada tasa de acontecimientos adversos con MLN9708 dos veces a la semana en esta pauta sugiere que se probará en otros ensayos la administración una vez a la semana, y que la pauta de dos veces por semana solo debería usarse en pacientes seleccionados. El Dr. Kumar presentó los resultados de un ensayo de fase II con monoterapia de MLN9708 semanal en pacientes con mieloma recidivante que no eran resistentes a Velcade. Si los pacientes no respondían a MLN9708 tras 2 ciclos de monoterapia, se añadía dexametasona. Veinte de los 32 pacientes evaluados precisaron la adición de dex. La mitad de los pacientes presentaron al menos una respuesta mínima, y todos los pacientes siguen recibiendo el tratamiento transcurrido un año. MLN9708 se halla ahora en ensayos con Cytoxan y dexametasona, y está también en ensayos de fase III con Rev/dex, tanto en el ámbito de nuevo diagnóstico como en el recidivante/resistente al tratamiento. Sin duda, el año próximo oiremos mucho más sobre este nuevo fármaco oral.

8 Inhibidor de KSP ARRY-520 Entre los muchos fármacos nuevos para luchar contra el mieloma con mecanismos de acción novedosos, ARRY-520 (filanesib) es una estrella ascendente en el firmamento del tratamiento del mieloma. El Dr. Jonathan Kaufman, en representación del Dr. Sagar Lonial (Emory Clinic, Atlanta, Georgia), fue uno de los varios investigadores que presentaron datos de ensayos con este inhibidor de KSP (proteína del huso cinesina). En un ensayo de fase II con ARRY-520 administrado como monoterapia cada dos semanas a pacientes con enfermedad recidivante/resistente al tratamiento, se definió a los pacientes como con «resistencia triple», lo que indicaba que no respondían a los IMiDs (fármacos inmunomoduladores), a los inhibidores del proteasoma ni a la dexametasona. La presentación del Dr. Kaufman destacó el descubrimiento de que los pacientes con niveles elevados de AAG (alfa-1-glicoproteína ácida, que se une a muchos fármacos y a algunas hormonas en el suero) no responden a ARRY-520. No obstante, los pacientes con niveles bajos de AAG respondieron a ARRY-520 con independencia de la exposición previa a todos los tipos de tratamiento del mieloma. El descubrimiento de un marcador sérico que identifica a quienes no responden dio lugar a preguntas sobre el uso de AAG para definir mejor quién debería recibir filanesib, y también sobre las posibles maneras de reducir los niveles de AAG como tratamiento previo al fármaco. Los informes de ensayos en fase inicial de ARRY-520 en combinación con otros fármacos incluyeron el cartel del Dr. Ajay Chari (Emory Clinic, Atlanta, Georgia) sobre un ensayo de fase I de ARRY-520 con Velcade y dexametasona en la enfermedad recidivante/resistente al tratamiento (1938); y la presentación del Dr. Jatin Shah de los resultados de otro estudio de fase I que ensayaba la combinación de ARRY-520 y Kyprolis (1982). Inhibidores de las HDAC Hubo muchos estudios centrados en la seguridad y eficacia de los nuevos inhibidores de las histonadesacetilasas (HDAC) ACY-1215, panobinostat y quisinostat. ACY-1215, conocido por su nombre genérico rocilinostat, es un inhibidor selectivo de HDAC 6, y parece tener menos efectos secundarios que sus predecesores, los inhibidores de todas las formas de HDAC, vorinostat y panobinostat. La Dra. Noopur Raje (Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts) presentó los resultados provisionales de un estudio de fase II de ACY-1215 y Velcade (759). La Dra. Raje señaló que la inhibición de HDAC 6 no solo consigue vencer la resistencia a Velcade, sino que también es activa en la eliminación de células de mieloma. No hubo toxicidades de grado 3 o 4 con esta pauta, y no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada (DMT). Los resultados provisionales son alentadores, y el aumento de la dosis continuará. ACY-1215 aparece también en un ensayo de fase I en combinación con Revlimid y dex en pacientes con enfermedad recidivante y resistente al tratamiento. La comunicación de los resultados de dicho estudio corrió a cargo del Dr. Andrew Yee (Massachusetts Hospital General, Boston, Massachusetts) (3190). En ese ensayo inicial, las cohortes de dosificación todavía se están completando, y en la actualidad hay 16 pacientes en estudio, el 100 % de los cuales tienen al menos enfermedad estable o con una evaluación mejor. El Dr. Richardson presentó sus datos de fase II sobre la combinación de panobinostat y Velcade en el mieloma recidivante/resistente al tratamiento. La TRG fue del 35 %, con respuestas duraderas. Esperamos los resultados del estudio aleatorizado de fase III de panobinostat/velcade/dex frente a Velcade/dex. Se está estudiando un inhibidor oral de las HDAC en ensayos iniciales en Francia. El profesor Philippe Moreau (Hospital Universitario, Nantes, Francia) presentó sus datos sobre el estudio de fase I de aumento de la dosis de quisinostat en combinación con Velcade y dex. Se ha establecido la DMT, los efectos secundarios fueron manejables y la TRG fue del 88 %. Inhibidor selectivo de la exportación nuclear (Selective inhibitor of nuclear export, SINE) KPT330 oral, o selinexor, pertenece a una nueva e interesante clase de fármacos que hacen que las proteínas de supresión tumoral permanezcan en los núcleos de las células del mieloma, y ocasionen así tanto la muerte

9 celular como una mayor sensibilidad a otros fármacos citotóxicos. El Dr. Shaun Rosebeck (Universidad de Chicago, Chicago, Illinois) presentó un estudio analítico sobre los efectos de KPT330 en solitario y en combinación con Velcade en estirpes celulares de mieloma (279). La Dra. Christine Chen (Hospital Princesa Margarita, Toronto, Canadá) presentó los datos de un estudio de fase I de selinexor en pacientes con mieloma recidivante/resistente al tratamiento avanzado o con macroglobulinemia de Waldenström (1942). El aumento de la dosis continúa, pero ya se han observado respuestas prolongadas en los pacientes del estudio con mieloma. Trasplante de células madre hematopoyéticas (Stem cell transplant) Dos estudios destacados en esta categoría son el de la Dra. Suzanne Lentzsch (Hospital Universitario de Columbia, Nueva York, Nueva York) (3180) y el del Prof. Antonio Palumbo (Universidad de Turín, Italia) (763). El estudio de la Dra. Lentzsch de Rev/dex en solitario frente a Rev/dex con autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ATCMH) se diseñó para ayudar a responder a la pregunta: «Es aún necesario el autotrasplante en la era de los nuevos tratamientos?» Sus datos en un ensayo aleatorizado de pacientes de nuevo diagnóstico demuestran que estas dos opciones son equivalentes. Con tres años de seguimiento, la TRG. la SSP y la SG de los dos grupos del estudio muestran los mismos resultados. Será importante ver madurar los datos de supervivencia en los próximos años, pues podremos determinar mejor si el ATCMH es un vestigio innecesario del pasado o una opción vital para los pacientes con mieloma. Tratamiento de mantenimiento (Maintenance therapy) Sin duda, el debate más animado de las sesiones orales se produjo tras la presentación por el Dr. Michel Attal (Hospital de Purpan, Toulouse, Francia) de su análisis de seguimiento del ensayo IFM sobre el tratamiento de mantenimiento con Revlimid tras un trasplante de células madre hematopoyéticas (406). Su demostración de que las curvas de supervivencia de los pacientes con y sin tratamiento de mantenimiento con Revlimid se superponen, y su insistencia en que los riesgos de segundos cánceres primarios (SCP) tras el mantenimiento con Revlimid superan a los beneficios de duplicar la SSP, hicieron que un tropel de irritados doctores acudieran al micrófono, entre ellos los Drs. Phil McCarthy (del estudio Grupo B de Cáncer y Leucemia (Cancer and Leukemia Group B, «CALGB»), Sundar Jagannath, Evangelos Terpos, Shaji Kumar, Meletios Dimopoulos, Gareth Morgan y Paul Richardson, entre otros. Estos expertos señalaron que el estudio del Dr. Attal es un caso atípico entre todos los ensayos de mantenimiento. Como para acallar el debate, el siguiente orador, el Dr. Preet Paul Singh (Clínica Mayo, Rochester, Minnesota) presentó su metanálisis de cuatro ensayos de mantenimiento (407), incluido el que acababa de presentar el Dr. Attal. Aunque no cuenta aún con todos los datos del cuarto estudio, el Dr. Singh afirmó que se aprecia una tendencia hacia un beneficio en la SG con el tratamiento de mantenimiento. Destacó que los cuatro estudios son heterogéneos, que el estado de alto riesgo de los pacientes no se notificó de modo uniforme, que no hay datos sobre la calidad de vida, y que no hay datos sobre los pacientes que recibieron Revlimid como tratamiento cuando recidivaron tras el trasplante. La Dra. Francesca Gay (Universidad de Turín, Italia) presentó un ensayo aleatorizado en el que todos los pacientes recibieron tratamiento de inducción con Rev/dex, y a los que luego se aleatorizó para recibir, o bien ATPH, o bien MPR (melfalán, prednisona y Revlimid). A continuación, se aleatorizó a cada grupo para recibir el tratamiento de mantenimiento con Revlimid u observación. La SG fue similar para la MPR y ATCMH; el tratamiento de mantenimiento con Revlimid mejoró significativamente la SSP y la SG en ambos grupos del ensayo.

10 La IMF en la reunión de la ASH 2013 Los expertos en mieloma del IMWG debaten las últimas tendencias de tratamiento (archivo de vídeo) La serie de conferencias «Making Sense of Treatment» (dar sentido al tratamiento) del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) se emitió en directo el 9 de diciembre de 2013 desde la reunión anual 2013 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) celebrada en Nueva Orleans. Durante esta retransmisión por Internet, los expertos en mieloma, los Dres. Brian G.M. Durie (presidente y cofundador de la IMF), Joseph Mikhael, Ola Landgren y Antonio Palumbo abordaron las principales cuestiones a las que se enfrentan los doctores y pacientes con mieloma. Archivada aquí: tinyurl.com/imwg2013ash Entrevistas en el sitio web de la IMF La IMF pone a su disposición los vídeos de las entrevistas a expertos en mieloma presentes en la reunión anual de 2013 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH). Este apasionante encuentro de profesionales sanitarios de todo el mundo tuvo lugar entre el 7 y el 10 de diciembre en Nueva Orleans, Luisiana. Más de 100 entrevistas en vídeo de la IMF recogen los debates sobre las últimas actualizaciones en la investigación del mieloma, los tratamientos y las estrategias en la práctica clínica. Archivado aquí: tinyurl.com/imfinterviews2013ash. Becas de investigación IMF 2014 La Fundación Internacional del Mieloma (IMF) entregó sus becas de investigación 2014 en una ceremonia celebrada durante la 55.ª reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) en diciembre de Como corresponde, la entrega de las becas siguió a una recepción en la que algunos pacientes describieron cómo se vive con un mieloma. Tras las emotivas palabras de los pacientes, Susie Novis, presidenta de la IMF, presentó al Dr. Robert Kyle, que hizo entrega de las becas. Durante casi 20 años, la IMF ha financiado a prometedores investigadores clínicos de todo el mundo en el campo del mieloma múltiple (MM) mediante donaciones de particulares y actos para la recogida de fondos de los miembros de la IMF. Las Becas de Investigación Senior están dotadas con dólares estadounidenses. Las Becas de Investigación Junior están dotadas con dólares estadounidenses. Becas de Investigación Senior Brian D. Novis 2014 (2014 Brian D. Novis Senior Research Grants) Se concedieron tres Becas de Investigación Senior Brian D. Novis Los ganadores fueron: Se concedió una Beca de Investigación Senior Brian D. Novis para 2014 al doctor Fotis Asimakopoulos (Universidad de Wisconsin, Departamento de Medicina, Hematología y Oncología, Madison, Wisconsin). El estudio del Dr. Asimakopoulos se titula «La cinasa TPL regula las interacciones celulares macrófago-tumor en el nicho del mieloma: implicaciones biológicas y clínicas» (TPL kinase regulates macrophage-tumor cell interactions in the myeloma niche: biological and clinical implications).

11 El Dr. Roman Hájek (Universidad de Ostrava, Departamento de Medicina Interna, Ostrava, República Checa) recibió también una Beca de Investigación Senior El estudio del Dr. Hajek se titula «Dinámica de los perfiles de microarn y ADN libre durante la progresión del mieloma múltiple» (Dynamics of microrna and cell free DNA profiles during multiple myeloma progression). El tercer receptor de una Beca de Investigación Senior es el doctor Manoj Pandey (Universidad del Estado de Pensilvania, Facultad de Medicina, Hershey, Pensilvania). El estudio del Dr. Pandey se titula «Ácido gambógico: un posible fármaco terapéutico para el mieloma múltiple y asociado con la pérdida de masa ósea» (Gambogic acid: a potential therapeutic agent for multiple myeloma and associated bone loss). Becas de Investigación Junior Brian D. Novis 2014 (2014 Brian D. Novis Junior Research Grants) Se concedieron seis Becas de Investigación Junior Brian D. Novis Los ganadores fueron: La doctora Elke De Bruyne (Vrije Universiteit Brussel, Hematología e Inmunología, Jette, Bélgica) recibió una beca por su trabajo titulado «Estudio de la regulación epigenética de las células del mieloma múltiple en el entorno de la médula ósea» (Study of the epigenetic regulation of multiple myeloma cells within the bone marrow microenvironment). Esta beca fue financiada por el acto de recogida de fondos de la IMF «Coach Rob s Benefit Bash and Golf Tournament». El Dr. Sham Mailankody (Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland) recibió una beca por su estudio titulado «Secuenciación de alto rendimiento del mieloma múltiple y de su estado precursor, el mieloma indolente» (High throughput sequencing of multiple myeloma and its precursor state, smoldering myeloma). La beca del Dr. Mailankody fue financiada por el acto de recogida de fondos de la IMF «Miles for Myeloma 5K», que fue patrocinado por el Philadelphia Multiple Myeloma Networking Group (Grupo en red del Mieloma Múltiple de Filadelfia), el Central New Jersey Support Group (Grupo de Apoyo del Centro de Nueva Jersey), y el Northern New Jersey Support Group (Grupo de Apoyo del Norte de Nueva Jersey). Se concedió una beca de investigación a la doctora Laura Oliva (Fondazione Centro San Raffaele, Milán, Italia) por su estudio titulado «Explotando el estrés de la producción de la cadena ligera amiloidogénica como diana terapéutica» (Exploiting the stress of amyloidogenic light chain production as a therapeutic target). La beca de la Dra. Oliva fue financiada por el acto de recogida de fondos de la IMF «Music Against Myeloma». El doctor Bruno Paiva (Fundación para la Investigación Médica Aplicada Clínica, Pamplona, Navarra, España) recibió una beca por su estudio titulado «Caracterización fenotípica y molecular de las células tumorales en circulación y de las células del mieloma de la enfermedad mínima residual: comprendiendo la diseminación y la quimiorresistencia de la enfermedad» (Phenotypic and molecular characterization of circulating tumor cells and minimal residual disease myeloma cells: understanding disease dissemination and chemoresistance). La beca del Dr. Paiva fue financiada por el acto de recogida de fondos de los miembros de la IMF «Miracles for Myeloma 5K» en honor de Sheree Pask y Frank Guarino. Se concedió una beca de investigación al Dr. Jinsheng Weng (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) por su estudio titulado «Desarrollo de linfocitos T humanos específicos para los antígenos del tumor frente el mieloma múltiple» (Development of human tumor antigen specific T cells against multiple myeloma). El

12 estudio del Dr. Weng fue financiado por el acto de recogida de fondos de los miembros de la IMF «J.C. Golf Tournament». Se concedió una beca al doctor Brian White (Washington University, St. Louis, Missouri) por su estudio titulado «Mecanismos de la progresión clonal en el mieloma múltiple» (Mechanisms of clonal progression in multiple myeloma). El proyecto del Dr. White fue financiado por el acto de recogida de fondos de los miembros de la IMF «The Carolyn Czerkies Charity Golf Outing». Becas IMF Japón 2014 (2014 IMF-Japan Awards) Además de las becas de investigación Brian D. Novis 2014, IMF Japón hizo entrega de becas a los investigadores que trabajan en el campo del mieloma múltiple. Beca de Investigación Aki Horinouchi Esta beca anual fue establecida en 2002 por IMF Japón en memoria de su fundador, Aki Horinouchi. Este año se concedió al Dr. Masahiro Hiasa (Facultad de Posgrado de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón) por su estudio titulado «Desarrollo de fármacos nuevos contra el mieloma con acciones anabólicas» (Development of novel anti-myeloma agents with anabolic actions). Becas especiales de investigación IMF Japón El Dr. Yoichi Imai (Universidad de Medicina de la Mujer de Tokio, Tokio, Japón) recibió una beca especial de investigación por su estudio titulado «Elucidación de la calcineurina como un nuevo oncogén en el mieloma múltiple y desarrollo de tratamiento dirigido a la calcineurina para el mieloma múltiple» (Elucidation of calcineurin as a novel oncogene in multiple myeloma and development of calcineurin-targeted therapy for multiple myeloma. Se concedió también una beca especial de investigación al Dr. Ajay Nooka (Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, Atlanta, Georgia) HOJA DE DATOS DEL ENSAYO CLÍNICO: DENOSUMAB Identificador en ClinicalTrials.gov: NCT