Presente y futuro de la inmunoterapia con alérgenos. Dr. José Luis Justicia Ruano Director Médico

Transcripción

1 Presente y futuro de la inmunoterapia con alérgenos Dr. José Luis Justicia Ruano Director Médico Murcia, 14 de octubre de 2008

2 Todo cambia Alergomurcia 14 Oct

3 Todo cambia Alergomurcia 14 Oct

4 Todo cambia Alergomurcia 14 Oct

5 Todo cambia? Noon L et al. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; Alergomurcia 14 Oct

6 La línea cronológica de la inmunoterapia IT subcutánea LNoon 1911 IT sublingual GK Scadding 1986 DR Wilson (Cochrane Review) 2003 DB Macaulay er Ensayo Clínico MJ Abramson (Cochrane Review) 1995 M Calderon (Cochrane Review) 2007 EAACI Position Paper 1988 EAACI Position Paper 1993 OMS Position Paper 1998 ARIA Position Paper 2001 ARIA Position Paper 2007 Alergomurcia 14 Oct

7 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados). - Vías de administración: subcutánea, sublingual. Alergomurcia 14 Oct

8 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Indicaciones: rinitis, asma, anafilaxia por himenópteros Enrique E et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116(5): Alergomurcia 14 Oct

9 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Composición a elegir entre múltiples alérgenos. Alergomurcia 14 Oct

10 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Estandarización (determinación de la potencia biológica). - Cuantificación de los alérgenos principales. Extracto experimental Extracto de referencia 100 I.R. Alergomurcia 14 Oct

11 Son importantes los logros de la ITE? Alergomurcia 14 Oct

12 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día Fabricante ALK Allerbio Allergopharma Allegy Therapeutics HAL Allergy IPI-ASAC Leti Stallergenes Expresión de la potencia BU, HEP, STU, SQ-U IR SBU DU/TU, SU (B)AU UBE HEP L IR Alergomurcia 14 Oct

13 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados). Alergomurcia 14 Oct

14 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día - Composición a elegir entre múltiples alérgenos. Alergomurcia 14 Oct

15 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día Alergomurcia 14 Oct

16 La inmunoterapia con alérgenos, hoy día Alergomurcia 14 Oct

17 LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO 1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado: Inmunoterapia sublingual en comprimidos Alergomurcia 14 Oct

18 La inmunoterapia como medicamento registrado Dosis óptima del fármaco Garantía de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA Alergomurcia 14 Oct

19 Programa de desarrollo clínico de ORALAIR Alergomurcia 14 Oct

20 Oralair gramíneas: VO34 Estudio fundamental Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 10 países, 45 centros. Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL administrada en forma de comprimidos. Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas. Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Alergomurcia 14 Oct

21 VO34 3 grupos de tratamiento activo 628 pacientes aleatorizados Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Alergomurcia 14 Oct

22 VO34 Disminución de síntomas frente a placebo RTSS: Diferencias de medias versus placebo e IC95% Población por intención de tratar Estación polínica Result mean +/- 95% CI IR p= p= IR p= p= IR Pico polínico Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Alergomurcia 14 Oct

23 Oralair gramíneas: VO52 Estudio pediátrico Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Eficacia y seguridad de la inmunoterapia sublingual administrada en forma de comprimidos a una dosis de 300 IR. Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas. Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS). 5 países: Alemania, Dinamarca, España, Francia, Polonia. Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa) Alergomurcia 14 Oct

24 VO52 2 grupos de tratamiento N = 278 niños Inclusion Randomisation End of pollen season End of study Placebo Screening 300 IR Titration: Follow up Grass 4 weeks 4 months Pollen season 2 weeks Treatment period Estimated beginning of pollen season Estimated end of pollen season Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa) Alergomurcia 14 Oct

25 VO52 Puntuación de síntomas RTSS : Diferencia de las medianas versus placebo población ITT 100% 90% Placebo (n=135) 300 IR (n=131) 100% 90% Placebo (n=132) 300 IR (n=129) 80% 70% 60% 50% 80% P = P = % 60% 50% 40% 39.3% 40% 42.9% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% RTSS Estación polínica 0% RTSS Pico polínico Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa) Alergomurcia 14 Oct

26 VO52 Puntuación de medicación de rescate RMS : Diferencia de las medianas versus placebo población ITT 100% 90% 80% 70% 60% 100% Placebo (n=132) Placebo (n=135) 300 IR (n=131) 90% 300 IR (n=129) 80% P = % P = % 50% 40% 48.7 % 50% 40% 51.7 % 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% RMS Estación polínica 0% RMS Pico polínico Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa) Alergomurcia 14 Oct

27 VO56 Oralair gramíneas, cámara exposición Estudio de fase I, monocéntrico (Viena, Austria), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 86 adultos con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas. Comprimidos de Oralair (5 gramíneas, 300 IR) o placebo, una vez al día, durante 4 meses. Sin medicación de rescate. Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS). Estudio de farmacodinámica (inicio de acción, efecto tras diferente duración del tratamiento). Alergomurcia 14 Oct

28 VO56 (pollen chamber) - Diseño Grass pollen allergen extract 300IR Placebo Screening (~1 to 6 weeks) Treatment period (4 months) Follow-up (~2 to 4 weeks) V3 Start of treatment V1 Enrollment Baseline 7 d 1 month 2 months 4 months V8 End of Study Baseline V2 Baseline Challenge* V4 D7 Challenge* V5 M1 Challenge* V6 M2 Challenge* V7 M4 Challenge* End of Treatment Alergomurcia 14 Oct

29 VO56 Provocación basal RTSS during baseline challenge (V2) Mean RTSS +/- SD SLIT Placebo Time (min) Alergomurcia 14 Oct

30 VO56 Inicio de la acción Average RTSS at each challenge n=89 n=88 n=83 n=82 Average RTSS ( mean +/- SD) p=0.0647* p=0.0042* p=0.0203* p=0.0007* SLIT Placebo Time (days) *Difference vs placebo at each timepoint Alergomurcia 14 Oct

31 LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO 1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado: 2. Vacunas de 2ª generación Alérgenos recombinantes Nuevos adyuvantes Nuevas formulaciones Alergomurcia 14 Oct

32 Alérgenos recombinantes Batard T et al. Characterization of wild-type recombinant Bet v 1 as a candidate vaccine against birch pollen allergy. Int Arch Allergy Immunol 2005;136: Van Overtvelt L et al. Sublingual vaccines based on wild-type recombinant allergens. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006;38: Lienard D et al. Suspensión-cultured BY-2 tobacco cells produce and mature immunologically active house dust mites allergens. Plant Biotechnol J 2007;5: Alergomurcia 14 Oct

33 Nuevos adyuvantes Mascarell L et al. A synthetic triacylated pseudo-dipeptide molecule promotes Th1/TReg immune responses and enhances tolerance induction via the sublingual route. Vaccine 2007;26: Van Overtvelt L et al. IL-10-inducing adjuvants enhace sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol 2008;145: Moingeon P et al. Toward the rational design of Th1 adjuvants. Vaccine 2001;19: Moingeon P et al. Delivery technologies for human vaccines. Br Med Bull 2002;62:29-44 Alergomurcia 14 Oct

34 Nuevos adyuvantes Alergomurcia 14 Oct

35 Nuevos adyuvantes Los patrones de expresión génica de células T inducidos por VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP muestran una respuesta de tipo Th1 y Treg. VitD3/Dex L. Plantarum OM-294-BA-MP Alergomurcia 14 Oct

36 Nuevos adyuvantes Alergomurcia 14 Oct

37 Nuevos adyuvantes Los nuevos adyuvantes (VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP) mejoran la eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual. VitD3/Dex L. Plantarum OM-294-BA-MP Alergomurcia 14 Oct

38 Nuevas formulaciones Razafindratsita L et al. Improvement of sublingual immunotherapy efficacy with a mucoadhesive allergen formulation. J Allergy Clin Immunol 2007;120: Moingeon P et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61: Alergomurcia 14 Oct

39 Nuevas formulaciones Alergomurcia 14 Oct

40 Nuevas formulaciones La eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual es mejorada con OVA formulada, en un modelo murino de asma bronquial. Alergomurcia 14 Oct

41 LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO 1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado: 2. Vacunas de 2ª generación 3. Mejora de lo existente: Control de calidad Estandarización I+D productos comercializados: eficacia, seguridad, nuevas pautas y productos. Alergomurcia 14 Oct

42 Materia prima de alta calidad Int Arch Allergy Immunol 2006;140: Alergomurcia 14 Oct

43 Procedimientos rigurosos de estandarización Int Arch Allergy Immunol 2007;142:11 18 Alergomurcia 14 Oct

44 Nuevas pautas y productos Planning is not important. SPEED is!!!! Alergomurcia 14 Oct

45 STALORAL 300 RAPID N = pacientes Alergomurcia 14 Oct

46 STALORAL 300 RAPID Alergomurcia 14 Oct

47 ALUSTAL RAPID Serrano P et al. EAACI Congress 2008 N = pacientes Alergomurcia 14 Oct

48 ALUSTAL RAPID N = pacientes Alergomurcia 14 Oct

49 CONCLUSIONES - La inmunoterapia del presente APEP = Alérgenos preparados especialmente para un paciente. RIESGOS Productos autorizados para su comercialización, pero no registrados como medicamentos. Normativa escasa y laxa (insuficiente garantía reglamentaria). Calidad? Sin eficacia clínica comprobada en muchos casos. Escaso reconocimiento por el conjunto de los agentes del sistema de salud. Alergomurcia 14 Oct

50 CONCLUSIONES - La inmunoterapia del futuro R&D expenses ( in million) Expenses split > ,8 Average growth: +33% per year CAGR ,5 11,3 16,1 20, Maintenance Oralair Enhanced allergens % of sales 8% 10% 13% 15% 17% Mantener la inversión elevada en I+D para conseguir una gama competitiva de productos Alergomurcia 14 Oct

51 Presente y futuro de la ITE con alérgenos El futuro tiene muchos nombres: para los débiles es lo inalcanzable, para los temerosos, lo desconocido, para los valientes es la oportunidad. (Víctor Hugo) El futuro no se predice, se crea. (Anónimo) Alergomurcia 14 Oct