INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA SUBLINGUAL

Transcripción

1 INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA SUBLINGUAL Dr Adnan Tanovic Departamento Médico STALLERGENES-IPI, S.A. Tratamiento óptimo de alergia incluye INMUNOTERAPIA ESPECIFICA (ITE) Educación del paciente Siempre indicada Alergia Evitación de alergenos Si es posible Inmunoterapia especifica (ITE) Efectividad Prescripción especialista Altera curso natural de la enfermedad TRATAMIENTO OPTIMO Medicación Seguridad Efectividad Fácil administración 1

2 PATOLOGIA ALERGICA INMUNOTERAPIA ALERGIA RESPIRATORIA ASMA (3-10% de la población) RINITIS (12-20% DE LA POBLACION) CONJUNTIVITIS OTITIS MEDIA SEROSA ALERGIA HIMENOPTEROS REACCIONES TRAS PICADURA DE ABEJA Y AVISPA (Inoculación de veneno). INMUNOTERAPIA EFECTIVA EN MAS DEL 90 % EN VESPIDOS Y 80% EN ABEJA ALERGIA AL LATEX ALERGIA CUTANEA URTICARIA Y/O ANGIOEDEMA DERMATITIS ATOPICA DERMATITIS DE CONTACTO ALERGIA ALIMENTARIA ALERGIA ALIMENTOS ALERGIA A ADITIVOS INMUNOLÓGICAS: IGE MEDIADAS NO INMUNOLÓGICAS: ENZIMATICO O FARMACOLÓGICO. ALERGIA MEDICAMENTOS 5-10 % DE LAS REACCIONES A MEDICAMENTOS SON DE NATURALEZA ALERGICA PATOLOGIA ALERGICA Medicamentos 2% Alimentos 3% Alergenos Heminopteros 5% Epitelio/pelo 12% Ácaros 18% Polenes 60% Porcentaje (%) 2

3 PATOLOGIA ALERGICA Medicamentos 2% Alimentos 3% Alergenos Heminopteros 5% Epitelio/pelo 12% Ácaros 18% Polenes 60% Porcentaje (%) Primera descripción de la fiebre de heno John Bostock, Med Chir Trans London, 1819; 10: 161 Introdujo el termino de Hay fiver "About the beginning or middle of June in every year... A sensation of heat and fulness is experienced in the eyes. Cada año al principio o mediados de junio siento un enrogecimiento y lecrimeo en los ojos. To this succeeds irritation of the A esto se añade la irritación nasal que me produce nose producing sneezing. estornudos. To the sneezings are added a further sensation of tightness of the chest, and a difficulty of breathing" Al los estornudos se añade una presion en el pecho y dificultades de respirar 3

4 HISTORIAL DE LA ITE INMUNOTERAPIA ESPECIFICA Vacunas terapéuticas para las enfermedades alérgicas 1900 H.H. Curtis (extractos acuosos de polen) Noon y Friedman: primeros resultados de la Inoculación profiláctica contra la fiebre del heno Weil introduce el término Desensibilización Cook introduce el término de Hiposensibilización Norman y Lichtenstein cambio por Inmunoterapia Específica (ITE) Artículo de opinión de la OMS. «OMS / WHO Position Paper» sobre ITE Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. et al. Allergy 1998; 53. Allergen immunotherapy, when introduced at the onset or during the early phase of the disease, may modify the natural course of the allergic disease WHO

5 MECANISMOS DE LA ITE Evidencias y recomendaciones Allergen immunotherapy have persistent benefits after immunotherapy is discontinued. Durham SR. et al. N Engl J Med 1999; 341: Cools M. et al. Allergy 2000; 55: Allergen immunotherapy prevents sensitization to new allergens. Des Roches A. et al. JACI 1997; 99: Pajno GB. et al. Clin Exp Allergy 2001;31: Allergen immunotherapy prevents progression from allergic rhinitis to asthma. Jacobsen L. Allergy 1997;52: Moller C. et al. JACI 2002; 109:

6 Evidencias y recomendaciones Efecto a largo plazo Allergen immunotherapy have persistent benefits after immunotherapy is discontinued. Efecto a largo plazo despues de tratamiento durante 2-4 años con altas dosis de ITE Autor Alergeno Dosis Pac. Tratados Post- (µg) n (Meses) -tratamiento Mosbech Gramíneas Jacobsen Abedul Durham Gramíneas & 48 3 Hedlin Pero/gato 15 & Todos los estudios han mostrado una significativa mejoría clínica a largo plazo Evidencias y recomendaciones Efecto a largo plazo Allergen immunotherapy have persistent benefits after immunotherapy is discontinued. Durham SR. et al. Long-term clinical efficacy of grass pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341: Cools M. et al. Long-term effects of specific immunotherapy, administered during childhood, in asthmatic patients allergic to either house-dust mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy 2000; 55: Never SIT SIT-treated SIT HDM SIT HDM plus GP Number (71%) 14 (29%) Mean age at initial diagnosis of allergic asthma (years) Number (%) of patients with atopic dermatitis 7±4.3 5±3.8 5±3.6 5±4.2 9 (21%) 21 (44%) 13 (38%) 8 (57%) Mean *FEV 1% at time of diagnosis 85%± %± %± %±16.7 Mean duration of SIT (months) - 61±9.7 62±9.1 59±11.1 Number of years after having stopped SIT (FEV1 - volumen respiratorio forzado durante el primer segundo) - 9.3± ± ±1.78 6

7 Evidencias y recomendaciones Efecto a largo plazo Allergen immunotherapy have persistent benefits after immunotherapy is discontinued. Durham SR. et al. Long-term clinical efficacy of grass pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341: Cools M. et al. Long-term effects of specific immunotherapy, administered during childhood, in asthmatic patients allergic to either house-dust mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy 2000; 55: SIT treated (n =48) Asthmatic com plaints SIT HDM Never SIT SIT-treated SIT HDM plus GP Never 13 (27% ) 3 (7% ) Number Sporadically (71%) 27 (56% ) 14 (29%) 15 (36% ) Mean age at initial diagnosis of allergic asthma (years) Frequent 7±4.3 5±3.8 8 (17%) 5±3.6 5± (57%) Antiasthm atic drugs 0.38 Number (%) of patients 9 (21%) 21 (44%) 13 (38%) 8 (57%) with atopic dermatitis Never 22 (46% ) 12 (29% ) Mean *FEV 1% at time of diagnosis Sporadically 85%± %± %±15.4 (29% ) 86%±16.7 (38% ) Mean duration of SIT (months) Frequent - 61± (25%) 62±9.1 59± (34%) Controls (n =42) P Number of years after - 9.3± ± ±1.78 having stopped SIT SPT with HDM extract 4.5± ± (FEV1 - volumen respiratorio (in mm) forzado durante el primer segundo) FEV1% 98±16.1% 105±15.4% 0.06 Evidencias y recomendaciones Prevención de nuevas sensibilizaciones Allergen immunotherapy prevents sensitization to new allergens. Des Roches A. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. JACI 1997; 99: Pajno GB. et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year followup study.clin Exp Allergy 2001;31: niños (<6 años) tratados con ITE, vs. 22 niños tratados con farmacoterapia (control) monosensibilizados a ácaros. Seguimiento durante 6 años Table I. Development of new sensitivities New sensitivities Initial sensitivity No. of patients None Cat Dog Alt Grass SIT group Control group Alt, Alternaria species. 7

8 Evidencias y recomendaciones Progresión de rinitis a asma Allergen immunotherapy prevents progression from allergic rhinitis to asthma. Jacobsen L. Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy 1997;52: Moller C. et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). JACI 2002; 109: Ningún paciente recibía tratamiento diario contra el asma Evidencias y recomendaciones Progresión de rinitis a asma Allergen immunotherapy prevents progression from allergic rhinitis to asthma. Jacobsen L. Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy 1997;52: Moller C. et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma Sin in asma 80 n = 60 children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). Con asma Odds-ratio = 2.52 JACI 2002; 109: ( ) 60 n = 40 % de pacientes 40 n = 19 n = Ningún paciente recibía tratamiento diario contra el asma ITE Control Porcentaje de niños sin y con asma 3 años después de recibir la ITE 8

9 Lugar de la ITE en el manejo práctico de Rinitis Alérgica (ARIA) Leve Intermitente Moderada/ Severa Intermitente Leve Persistente Corticoides nasales Cromonas (intranasales) Anti-histaminicos H1 (orales o intranasales) Decongestantes (intranasales o orales) Evitación de alérgenos Moderada/ Severa Persistente Inmunoterapia especifica (ITE) Lugar de la ITE en el manejo práctico de Asma Alérgica. GINA - Global Initiative for Asthma Leve Persistente Moderada Persistente Severa Persistente Intermitente Corticoides inhalados Antileucotrienos Broncodilatadores Evitación de alégrenos Corticoides orales Inmunoterapia especifica 9

10 ITE: VÍAS DE ADMINISTRACIÓN SCIT SCIT SLIT SLIT SCIT: Eficacia comprobada PERO riesgo de reacciones adversas. Necesidad de tener rutas más seguras y aceptables. De la Inmunoterapia Subcutánea a la Inmunoterapia Sublingual CONDICIONES SLIT? SLIT - Misma eficacia que SCIT SLIT - Seguridad confirmada SLIT - Rápidos inicios SLIT - Mayor aceptación de pacientes SLIT - Sin nódulos S/C (20-30%) SLIT - Mayor precisión de dosis SLIT - Tratamiento en casa 10

11 POR QUÉ ADMINISTRAR IT SUBLINGUAL? Evolución EAACI Position Paper 1993 «Se necesitan datos más concluyentes antes de recomendar la terapia sublingual como tratamiento habitual de los trastornos alérgicos» OMS Position Paper 1998 EAACI Position Paper 1998 «Estudios debidamente controlados y bien diseñados que utilizan la inmunoterapia sublingual aportan pruebas de que esta forma de terapia puede ser una alternativa viable a la terapia con inyecciones parenterales» COMO ADMINISTRAR IT SUBLINGUAL? ALLERGIC RHINITIS AND ITS IMPACT ON ASTHMA ARIA (OMS) 2001 «La eficacia de la IT sublingual con dosis altas de alergeno (al menos 50 a 100 veces la dosis acumulada en IT subcutánea) está documentada con estudios controlados en doble ciego contra placebo. Dosis menores no son eficaces» 11

12 Inmunoterapia Sublingual vs. Subcutánea Rinoconjuntivitis alérgica al polen de abedul ITSL Grupo Sublingual ITSC Grupo Subcutáneo ITSL ITSC Inclusión n = 89 Pretratamiento n = 71 ITSL ITSC ITSL ITSC Grupo Placebo ITSL ITSC ITSL ITSC Tratamiento Año 1 Tratamiento Año 2 Duración del tratamiento: 24 meses Dosis acumulada a final del primer año: a 4717 µg g de Bet v 1 27 µg g de Bet v1 Dosis sublingual: x 175 dosis subcutánea Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Khinchi MS, Puolsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling HJ. Allergy Jan;59(1): Inmunoterapia Sublingual vs. Subcutánea Síntomas: Symptom score Pollen SLIT SCIT Placebo Phostal S/C vs. Placebo Staloral S/L vs. Placebo Baseline Estación polínica Weeks Phostal S/C vs. Staloral S/L Pollen Symptom scores SCORE SÍNTOMAS p < p < ns 1 er año de tratamiento Estación polinica Pollen SLIT SCIT Placebo Weeks p < ns SCORE MEDICACIÓN p < Pollen SLIT y SCIT: La misma eficacia 12

13 Inmunoterapia Sublingual vs. Subcutánea y Eficacia clínica demostrada en la rinitis alérgica al polen de abedul - Disminución significativa de los síntomas - Disminución significativa de la medicación Seguridad confirmada a dosis altas La mucosa oral: Un lugar seguro e inmunocompetente 13

14 Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double-blind, placebo-controlled study Bousquet J. et al. Allergy 1999 ; 54: Staloral mejora función pulmonar (FEV1 - volumen respiratorio forzado durante el primer segundo) en los pacientes asmáticos FEV 1 variations P< 0.05 FEV STALORAL (n=42 ) Placebo (n=43) 80 BL BL Buildup W12 W24 W36 W48 W72 W84 W96 W106 Weeks SLIT mejora la QoL (Estado de salud y vida social) de los pacientes asmáticos Clinical efficacy of sublingual-swallow immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial with grasses pollen in rhinitis Clavel R. et al. Allergy 1998 ;53 : Uso de la medicación de rescate durante el periodo polínico de gramíneas Pollens / 24 H P< Cpr / j 0 4 au 10/4 18 au 24/4 2 au 8/5 16 au 22/5 30/5 au 5/6 13 au 19/6 27/6 au 3/ Pollens Q / 24h Staloral Placebo 14

15 Proof of concept* para SLIT con comprimidos Ácaros: Tonnel 2004 Gramíneas: Pradalier 1999 Mantenimiento: Staloral 100 IR/día *Proof of concept: Primera demostración de eficacia y telerabilidad en un grupo reducido se pacientes selecionados SLIT con extracto de ácaros Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy. Tonnel AB, Scherpereel A, Douay B, Mellin B, Leprince D, Goldstein N, Delecluse P, Andre C. 1 er año 2 do año Mantenimiento: Staloral 100 IR/día 15

16 SLIT con extracto de gramíneas Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Pradalier A et al. Allergy Aug;54(8): Total conjunctivitis symptom score Number of days with asthma En pacientes alérgicos al polen de gramíneas, los comprimidos (100 IR/día) han demostrado reducir la incidencia de conjuntivitis en un 30% y un 50% en asma. Seguridad de la SLIT Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy. A preliminary study. Grosclaude M et al, Int Arch Allergy Immunol Nov;129(3): Alergenos: 5 gramíneas 4 brazos: 3 niveles de inicio con comprimidos + placebo 16

17 Safety of SLIT in children and adults André C et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children and adults. Int Arch Allergy Immunol 2000, 121; Adverse events reported in controlled studies: Alergenos: grass, ambrosia, parietaria and olive pollens y mites. Sintomas Placebo SLIT p n = 343 n = niños 103 niños Total <.001 Cutáneas 0 10 NS Respiración difícil 21 9 <.05 Oral <.01 Gastrointestinal < 0.1 Ningún n caso de Anafilaxia Se pueden aplicar los resultados de los Estudios Clínicos Aleatorizados a la practica medica diaria? Pacientes seleccionados Numero reducido de pacientes Pacientes monosensibilizados Clinical monitoring en estudios es más exhaustivo La tolerabilidad en la practica diaria es comparada a la seguridad en los estudios clínicos? La efectividad de las altas dosis de al SLIT en los pacientes no seleccionados es comparable a la eficacia mostrada en DCCP estudios? Hay diferencias en la efectividad y/o tolerabilidad entre diferentes extractos alergénicos? 17

18 Safety of SLIT in children and adults Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. POST-MARKETING SURVEILLANCE STUDY ON THE SAFETY OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY IN PEDIATRIC PATIENTS. 268 niños; edad: 2-15 años Allergy Oct;54(10): Safety of SLIT in children and adults Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. POST-MARKETING SURVEILLANCE STUDY ON THE SAFETY OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY IN PEDIATRIC PATIENTS. 268 niños; edad: 2-15 años Allergy Oct;54(10):

19 POR QUÉ ADMINISTRAR IT SUBLINGUAL? Metaanálisis: Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Clinical Based Evidence: 1a) «La IT sublingual es un tratamiento seguro que reduce significativamente los síntomas y la medicación en rinitis alérgica» Wilson D.R, Torres Lima M, Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2, POR QUÉ ADMINISTRAR IT SUBLINGUAL? Metaanálisis: Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Clinical Based Evidence: 1a) «La IT sublingual es un tratamiento SEGURO que reduce significativamente los síntomas y la medicación en rinitis alérgica» Metaanálisis con: 979 patientes 21 estudios a doble ciego contra placebo 4 estudios seleccionados sólo con niños 3 estudios seleccionados con comprimidos 4 estudios seleccionados con pauta de inicio rush 19

20 Qué pauta de inicio en SLIT y SCIT? Caso Stallegenes PROTOCOLOS DE INICIO SLIT SCIT Venenos Convencional (Semanas-Meses) 3 semanas 13 semanas 13 semanas Cluster (Semanas) - 2 semanas 3 semanas Rush (Días) 11 días - 4 días Ultra-rush (Horas) 1.5 h - 3h 30 min. Concentraciones disponibles: Vía sublingual Suspensión acuosa de administración sublingual Excipientes: Cloruro de sodio, glicerol, agua purificada Presentación: Caja de inicio: frascos de 10 ml de 10 IR/ml y 300 IR/ml Caja de mantenimiento: 2 ó 3 frascos de 10 ml de 300 IR/ml 20

21 Vía sublingual Pautas de administración 1 presión = 0.1 ml 24 aplicaciones / semana = 2.4 ml 1 frasco 300 IR/ml = 1 mes Fase de mantenimiento: concentración 300 IR/ml Caducidad = 12 meses Dosis mínima recomendada (24 aplicaciones / semana): 8 aplicaciones 3 veces / semana Vía sublingual 1 presión = 0.1 ml (± 2%) 1 aplicación = 0.05 ml 21

22 Vía sublingual Suspensión acuosa de administración sublingual Excipientes: Cloruro de sodio, glicerol, agua purificada Concentraciones disponibles: El frasco nº 1 bajo la solicitud expresa del médico para pacientes muy sensibles Presentación: Caja de inicio: 4 frascos de 10 ml de (0.1) IR/ml o IC/ml Caja de mantenimiento: 1 ó 2 frascos de10 ml de 100 IR/ml o IC/ml Pauta de inicio: Número de gotas por día Vía sublingual 1 gota = 0.05 ml 3x 20 gotas / semana = 3 ml 1 frasco 100 IR/ml = 3 semanas Caducidad = 12 meses Pauta de mantenimiento: La posología recomendada es de 20 gotas 3 veces / semana. 22

23 Últimas noticias: Adherencia al tratamiento (estudio INSIT) American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2005 (AAAI), 8 th 22 nd March, San Antonio Very satisfactory results in spite of fact to be self-administrated Estudio multicéntrico para evaluar la adherencia al tratamiento SLIT en comprimidos Entrevistas telefónicas (evaluación de numero de comprimidos restantes) durante 1 er año de tratamiento, 41 pacientes (15-65 años; 19: rinoconjuntivitis y 22: RC + asma), Adherencia: 3929 de 4056 comprimidos (96.8%) Dosis esporádicamente olvidadas*: 14.6% pacientes * 1 comprimido al mes Lombardi C et al. Quantitative assessment of the adherence to alergoide sublingual immunotherapy in patients with dust house mite sensitization: The INSIT study. JACI; S140: 458 Últimas noticias: Farmacoeconomía Annie Chicoye - Aremis consultants (Francia); Submitted for publication METODOS: Objetivo: El impacto de un tratamiento ITE (de 3 a 4 años, Stallergenes) versus farmacoterapia Alérgenos: Dos tipos de alérgenos que causan principalmente manifestaciones respiratorias (rinitis alérgica y/o asma): pólenes y ácaros Duración: 6 años para adultos y de 7 años para niños. RESULTADOS: Tratamiento coste global (costes directos + costes indirectos) eran ITE versus tratamiento con farmacoterapia. Desde el punto de vista del seguro médico y teniendo en cuenta el coste por enfermedad asmática evitada, se ha notificado una reducción de 0.78 /día durante el periodo de 6-7 años despues del tratamiento con la ITE. 23

24 Nuevos horizontes 2. Comprimidos Estudios clínicos 1. Estandarizaciones Caracterización de nuevos extractos biológicos 3. Alergenos recombinantes Alergenos mayores seleccionados Estudios preclínicos y clínicos Proyecto alergenos recombinantes y comprimidos Innovación : Comprimidos Alergenos mayoritarios recombinantes Principio activo Extracto natural : Mezcla de proteínas sin purificar Alergenos recombinantes Forma galénica SCIT SLIT SLIT COMPRIMIDOS Comprimidos extracto natural Comprimido alergenos mayoritarios 24