Tratamiento de rescate con clofarabinacitarabina en adultos con leucemia mieloide aguda en refractariedad o recaída precoz.

Transcripción

1 Tratamiento de rescate con clofarabinacitarabina en adultos con leucemia mieloide aguda en refractariedad o recaída precoz. Fátima Mirás Calvo Ferrol 12 marzo 2011 XXXV Reunión AGHH

2 1. Introducción 2. Objetivos 3. Material y métodos 4. Resultados 4.1. respuesta al tratamiento 4.2. toxicidad: efectos adversos no infecciosos complicaciones infecciosas 5. Discusión. Conclusiones. Bibliografía Índice

3 1. Introducción Leucemia Mieloide Aguda. 40% leucemias en el mundo occidental Mediana de edad al dx: 70 años Tratamiento quimioterápico (standard: antraciclinas con citarabina): 65% RC. Sv global a largo plazo 10% 35% 65% RC NR

4 Introducción Si NR: Sv global 4-8 meses. Döhner, Blood 2010; 115: Terapia de rescate idónea: en investigación. Tratamiento individualizado. Desarrollo de análogos de las purinas de 2ª generación: clofarabina(2-cloro-9- [2 -deoxi-2 -fluoro-β-d-arabinofuranosil] adenina) Faderl et al, blood 2005: resultados de estudios fase I y II de clofarabina altas dosis y citarabina a dosis intermedias. (TR global 38%)

5 2. Objetivos Principal: Analizar tasa de respuestas obtenidas con el protocolo terapéutico Clofarabina - citarabina en nuestro centro. Secundarios: Toxicidad Infecciosa No infecciosa

6 3. Material y métodos Centro: Complejo Hospitalario Universitario A Coruña Período: Enero 2008 Diciembre Población a estudio: Adultos diagnosticados en dicho período de leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída precoz ( 10 de 35(hasta abril 2010) tratadas con quimioterapia intensiva) Tipo de estudio: retrospectivo (Diciembre 2010)

7 Características de los pacientes N (% pctes) mediana N 11 Edad 49 (28-67) Sexo Varones Mujeres Diagnóstico FAB: LMA M0 LMA M1 LMA M2 LMA M4 Diagnóstico OMS: LMA No Other Specified LMA con cambios relacionados Mielodisplasia Alteraciones citogenéticas: Mal px Px intermedio Buen px 4 (36.4%) 7(63.6%) 2 (18.2%) 4 (36.4%) 1 (9.1%) 4 (36.4%) 7 (63.6%) 4 (36.4%) 5 (45.5%) 6 (54.5%) 0 (0%)

8 Estado Refractariedad primaria Recaída N (% pctes) 6 (54.5%) 5 (45.5%) mediana Tiempo de remisión previa (meses) 3 (1-5) Tratamientos previos a clofarabina 1 línea de tratamiento 2 líneas de tratamiento 8 (72.7%) 3 (27.3%)

9 Protocolo terapéutico Drogas Dosis Días Clofarabina 40 mg/m2 en 1 h 2 a 6 Citarabina (Ara C) 1 g/m2 en 2 horas, 4 horas después de la Clofarabina 1 a 5 G-CSF 5-10 microgr/kg 7 hasta N>0.5 x 109/L

10 Criterios de respuesta (Cheson BD. J Clin Onc 2003;21: ) Respuesta parcial: descenso del 50% blastos en médula ósea hasta alcanzar 5% - 25%. Remisión completa morfológica: blastos < 5%, ausencia de bastones de Auer y sangre periférica: ANC > 1.000/µL, plaquetas > /µL plaquetas. Independencia transfusional. Desaparición de displasia. 3 categorías: Citogenética: reversión a un cariotipo normal de los casos portadores de hallazgos citogenéticos anormales basales. Molecular: ausencia de enfermedad mínima residual detectable por RT- PCR en el caso de LMA con marcadores específicos (PML-RARA, AML1/ETO, ). Morfológica con recuperación hematológica incompleta: pacientes con todos los criterios de remisión completa pero con neutropenia o trombopenia

11 Fracaso terapéutico: Enfermedad refractaria o resistente: pacientes que sobreviven al menos 7 días después de haber completado la última dosis del primer ciclo, en los que persistía leucemia. Complicaciones de la aplasia: éxitus durante la citopenia, pero cuya última médula ósea estaba en aplasia o hipoplasia sin evidencia de leucemia, siempre y cuando la última médula hubiese sido obtenida durante los 7 días anteriores a la muerte. Causa indeterminada: 3 categorías de pacientes: éxitus antes del 7º día tras haber completado el ciclo; éxitus al 7º día o posteriormente pero no se llega a realizar médula tras tratamiento; éxitus sin haber completado el primer ciclo de tratamiento. Recaída o recidiva: reaparición de blastos sp o >5% blastos en m.o. no atribuibles a otra causa (regeneración medular tras consolidación). Reaparición de nuevos cambios displásicos o la aparición de enfermedad extramedular.

12 4. Resultados 4.1. Tasa de respuestas al tratamiento 4.2. Toxicidad no infecciosa Infecciosa

13 4.1 Tasa de respuestas No Respondedores (n=6): 2 refractariedad 1 éxitus complicación de aplasia 3 éxitus de causa indeterminada Paciente Edad/sexo Dx Cariotipo DCR1 %blast pre %blast post 4 40/F LMA SMD 92XX /M LMA NOS 46XY /M LMA NOS 58XY /M LMA SMD 46XY /F LMA NOS 46XY Características de respondedores. DCR1: duración de la respuesta.

14 4.2 Toxicidad Toxicidad no infecciosa Toxicidad infecciosa Náuseas y vómitos 45.5% Diarrea 27.3% Mucositis < grado % Toxicidad hepática 36.4% Fiebre durante administración 18.2% Cefalea 9.1% Hemorragia intracraneal 9.1% Otros (Rash) 9.1% 63.6% pacientes fiebre, con o sin agente causal Causa probada de muerte en 2/11.

15 5. Discusión El manejo terapéutico de LMA refractaria continua siendo un reto. Pronóstico infausto. (TR 25-40%, con Sv<1 año). Objetivo principal: alcanzar algún tipo de respuesta para poder tomar medidas posteriores con intención curativa. Deben ser quimioterapias eficaces con la mínima toxicidad posible. Citarabina (análogo de las purinas de 1ª generación) a altas dosis es la principal droga en el tratamiento de LMA.

16 Desde 2003: clofarabina (2ª generación) sola o en combinación ha demostrado eficacia en LMA refractaria o con factores de mal px al inicio. Faderl et al: 32 pacientes (25 LMA). TR: 40% (RC: 28%, RP 12%) Nuestra experiencia: 45.5% (5/11) respuestas, permitiendo alo TPH en 3/11 pacientes. Comparando nuestra experiencia con los resultados publicados alcanzamos una menor tasa de RC (27.3%) pero equiparable en la tasa de respuestas totales(45.5%). Toxicidad infecciosa frecuente (causa de muerte en 2/11).

17 Conclusiones Protocolo eficaz. Toxicidad manejable. Toxicidad infecciosa frecuente y grave, probablemente debido a la mielosupresión severa y más prolongada. Toxicidad no infecciosa bien tolerada y manejable con medidas habituales. Potencial alternativa terapéutica para alcanzar algún tipo de respuesta previo a medidas posteriores con intención curativa (trasplante alogénico). N muestral pequeña, necesidad de más pacientes y estudios.

18 Bibliografía Döhner H., Estey EH., Amadori S., Appelbaum FR., Büchner T., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: Mato AR., Morgans A., Luger SM. Novel strategies for relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 2008; 15: Litzow MR. Progress and strategies for patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Curr Opin hematol 2007; 14: Stone RM. Novel therapeutic agents in acute myeloid leukemia. Exp Hematol 2007; 35: Ferrara F., Palmieri S., Mele G. Prognostic factors and therapeutic options for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Haematologica 2004; 89: Estey EH. Treatment of relapsed and refractory acute myelogenous leukemia. Leukemia 2000; 14: Leopold LH., Willenze R. The treatment of acute myeloid leukemia in first relapse: a comprehensive review of the literature. Leuk Lymphoma 2002; 43: Stanisic S., Kalaycio M. Treatment of refractory and relapsed acute myelogenous leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2002; 2: Robak T., Wrzesien K. The search for optimal treatment in relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2002; 43: Stone RM. Treatment of acute myeloid leukemia: state-of-the-art and future directions. Semin Hematol 2002; 39 Supl 2: Cheson BD., Bennet JM., Kopecky KJ, Buchner T., Willman CL, Estey EH et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: Löwenberg B. Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2001; 14: Kern W., Haferlach T., Schoch C., Loffler H., Gassman W., Heinecke A., et al. Early blast clearance by remission induction therapy is a major independent prognostic factor for both achievement of complete remission and long-term outcome in acute myeloid leukemia: data from the german AML cooperative group (AML-GC)1992 Trial. Blood 2003; 101:

19 Slovak ML., Kopecky KJ., Cassileth PA., Harrington DH., Theil KS., et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000; 96: Welterrman A., Fonatsch C., Hass OA., Greinix HT., Kahls P., et al. Impact of cytogenetics on the prognosis of adults with de novo AML in first relapse. Leukemia 2004; 12: Ferrara F., Morabito F., Latagliata R., Martino B., Anunziata M., Oliva E., et al. Aggresive salvage treatment is not appropiate for the majority of elderly patients with acute myeloid leukemia relapsing after first complete remission. Haematologica 2001; 86: Giles FJ. New drugs in acute myeloid leukemia. Curr Oncol Rep 2002; 4: Ravandi F., Kantarjian H., Giles F., Cortes J. New agents in acute myeloid leukemia and other myeloid disorders. Cancer 2004; 100: Kantarjian H., Gandhi V., Kozuch P., Faderl S., Giles F., Cortes J., et al. Phase I clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with solid and haematologic cancers. J Clin Oncol 2003; 21: Kantarjian H., Gandhi V., Cortes J., Verstovstek S., Du M., Gacia-Manero G., et al. Phase II clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood 2003; 102: Faderl S., Gandhi V., Garcia-Manero G., Thomas DA., Cortes J., O Brien S.,et al. Clofarabine is active in combination with cytarabine (ara-c) in adult patients in first relapsed and primary refractory acute leukemia and high risk myelodysplastyc syndrome. Blood 2003; 102:615a [abstract]. Stirewalt DL, Radich JP. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat rev Cancer 2003; 4: Gililand DG., Griffin JD. The roles of FLT3 in haematopoiesis and leukemia. Blood 2002; 100: Faderl S., Ferrajoli A., Wierda W., Huang X., Verstovstek S., Ravandi F., et al. Clofarabine combinations as acute myeloid leukemia salvage therapy. Cancer 2008; 113: Faderl S., Gandhi V., O Brien S., et al. Results of phase 1-2 study of clofarabine in combination with cytarabine (ara-c) in relapsed and refractory acute leukemias. Blood 2005; 105: Agura Ed., Berryman R., Cooper B et al. Phase II study of clofarabine and cytosine arabinoside in adult patients with relapsed AML and in elderly patients with untreated AML who are at risk of anthracycline toxicity. J Clin Oncol 2007; 25: Faderl S., Verstovstek S., Cortes J., et al. Clofarabine and cytarabine combination as induction therapy for acute myeloid leukemia in patients 50 years of age or older. Blood 2006; 108: Kantarjian H., Jeha S., Gandhi V., Wess M., Faderl S. Clofarabine: past, present and future. Leuk Lymphoma 2007; 48: Burnett A., Baccarani M., Jonhson P., Yin J., Saunders A. Rusell N. Effectiveness of clofarabine in elderly AML patients with adverse cytogenetics unfit for intensive chemotherapy. Blood 2006; 108: 1985 [abstract] Jeha S, Gaynon PS., Razzouk BI et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24: Blum W., Bolwell BJ., Philips G et al. High disease burden is associated with poor outcomes for patients with acute myeloid leukemia not in remission who undergo unrelated donor cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 61-7.

20 Muchas gracias

21 4.3 Supervivencia global 1 no valorable por no respuesta a este protocolo pero en respuesta a la siguiente línea de tratamiento (hipometilantes). De los 10 pacientes valorables: Sv media: 79 días ( 7-240). Sv media respondedores: 132 días(59-240). 80% (4/5)de pacientes respondedores fallecen en RC de su enfermedad: 3/4 por complicaciones de TPH alogénico, y 1/4 por aspergilosis cerebral. Causa de exitus N Días post-tto Enfermedad activa 3 59 (7-61) Infecciosa (13-160) Complicaciones post alo-tph SLPC por VEB Fallo hepático Hemorragia cerebral Hemorragia cerebral 1 15 desconocida 1 40