Revisión sistemática de las evaluaciones económicas de los corticoides inhalados, solos o asociados con agonistas 2 adrenérgicos de acción

Transcripción

1 Revisión sistemática de las evaluaciones económicas de los corticoides inhalados, solos o asociados con agonistas 2 adrenérgicos de acción prolongada, en el tratamiento del asma crónico en adultos y niños mayores de 12 años 1

2 COORDINADOR DEL PROYECTO Juan Oliva Universidad de Castilla La Mancha Centre de Recerca en Economia i Salut (CRES), Universitat Pompeu Fabra, Barcelona. EQUIPO INVESTIGADOR Marta Trapero-Bertran Centre de Recerca en Economia i Salut (CRES), Universitat Pompeu Fabra, Barcelona. María Dolores Fraga Hospital General La Mancha Centro de Alcázar de San Juan (Ciudad Real). FINANCIACIÓN Este trabajo se ha realizado mediante un convenio entre el SERVEI CATALÀ DE LA SALUT y la UNIVERSITAT POMPEU FABRA. El patrocinador, más allá de seleccionar el objeto y especificaciones del trabajo contratado, no ha jugado ningún papel en el desarrollo del mismo. DIRECCIÓN PARA CORRESPONDENCIA Juan Oliva Universidad de Castilla la Mancha Facultad de Ciencias Jurídicas y Sociales de Toledo Análisis Económico y Finanzas Cobertizo de San Pedro Mártir s/n Toledo Correo electrónico: juan.olivamoreno@uclm.es 2

3 SUMARIO Pag. INTRODUCCIÓN Importancia del asma 4 Tratamiento del asma crónico 9 Corticoides inhalados (solos o asociados con agonistas 2 12 adrenérgicosde acción prolongada) comercializados en España Eficacia y seguridad de los corticoides inhalados 19 Corticoides inhalados monoterapia 23 Corticoides inhalados en combinación con agonistas 2 31 adrenérgicos de acción prolongada Resumiendo la problemática actual 46 OBJETIVOS Objetivos 48 MATERIAL Y MÉTODOS Diseño 49 Criterios de inclusión 49 Criterios de exclusión 49 Estrategia de búsqueda 50 Selección de trabajos 50 Extracción de datos y variables 51 Otras definiciones 53 Análisis 54 RESULTADOS Resultados de la búsqueda 55 Descripción de las evaluaciones económicas 58 La calidad de los estudios 62 Corticoide inhalado vs corticoide inhalado 64 Corticoide inhalado + agonista 2 adrenérgicos de larga 66 duración vs corticoide inhalado Corticoide inhalado + agonista 2 adrenérgicos de larga 72 duración vs corticoide inhalado + agonista 2 adrenérgicos de larga duración por separado y en el mismo dispositivo DISCUSIÓN Resumen de los resultados más importantes 78 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Conclusiones y Recomendaciones 82 ANEXO 0 Artículos incluidos en la revisión sistemática 84 ANEXO 1 Principales efectos adversos de los corticoides inhalados 90 ANEXO 2 Estudios no incluidos y motivo de exclusión 93 ANEXO 3 Descripción de los estudios incluidos. 96 ANEXO 4 Calidad de los estudios 147 ANEXO 5 Resultados por tipo de comparación 152 Listado de abreviaturas empleadas 158 Conflicto de intereses 159 RESUMEN EJECUTIVO 160 BIBLIOGRAFÍA 164 3

4 INTRODUCCIÓN IMPORTANCIA DEL ASMA El asma es un problema de salud de elevada prevalencia, con importantes implicaciones en la esperanza y calidad de vida de las personas que la padecen y que genera un importante consumo de recursos sanitarios y unas fuertes pérdidas sociales. El asma es un síndrome que comparten manifestaciones clínicas similares en apariencia pero de causas diferenciadas. Ello supone que sea complejo el alcanzar una definición precisa y exacta de la enfermedad, existiendo varias definiciones para la misma. La Guía española para el manejo del asma (GEMA) 1 la define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente. Según la Organización Mundial de la Salud el asma es la séptima enfermedad más prevalente en el mundo, con cerca de 300 millones de afectados 2,3,4. La cifra de afectados en Europa es alrededor de 29 millones 5. Además supone la 5ª causa de muerte en los países desarrollados 6. La prevalencia estimada varía de manera apreciable, tanto a nivel internacional, como dentro del territorio español 7,8,9. Aunque la Guía de Buena práctica en asma y EPOC estima que el asma podría afectar de entre un 6% a un 8% de la población adulta española, incrementándose dichos porcentajes en adolescentes y niños hasta alcanzar un 10%-12% 10. En el estudio IBERPOC que evaluó personas entre 40 y 69 años de edad, un 4,9% declaró haber sido diagnosticado de asma, siendo la prevalencia mayor en las mujeres 11. Lo cierto es que los estudios más recientes reflejan una elevada variabilidad, lo cual podría depender tanto de la población analizada como de la metodología empleada para establecer el diagnóstico de la enfermedad 12,13. En el caso de los participantes españoles del Estudio Europeo de Salud Respiratoria presentaban tasas del 4,7% en Albacete, del 3,5% en Barcelona, del 1,1% en Galdakano, del 1% en Huelva y del 1,7% en Oviedo. Un elemento a tener en cuenta es que más de la mitad de las personas con asma no habían sido diagnosticadas y una cuarta parte de éstas, pese a padecer síntomas frecuentes, no seguía ningún tipo de tratamiento 14. En un estudio de prevalencia de control del asma en adultos en Francia, Alemania, Italia, España y UK, se encontró que la prevalencia del asma diagnosticada en estos 5 países era alrededor de un 5,8% (14 millones extrapolados para la población de la Unión 4

5 Europea). De éstos el 50,4% (7,1 millones extrapolados a nivel poblacional) no estaban bien controlados. En España el porcentaje de personas diagnosticadas de asma y no bien controladas fue del 40,2% ( personas) 15. En el diagnóstico de asma se deben considerar síntomas y signos clínicos característicos como tos, sibilancias, disnea y opresión torácica. Estos son síntomas de predominio nocturno y pueden estar relacionados con diferentes agentes desencadenantes. Las variaciones estacionales y los antecedentes familiares y personales son aspectos importantes a tener en cuenta. Con todo, ninguno de estos síntomas y signos son específicos de asma, por ello, y de acuerdo con la Guía GEMA, el diagnóstico de asma debe basarse en medidas objetivas de afectación funcional 1 La espirometría es la prueba diagnóstica de primera elección, siendo los parámetros fundamentales a determinar la capacidad vital forzada (CVF) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEMS). Los valores de referencia deben adecuarse a la edad y etnia de cada paciente. Se debe considerar el diagnóstico de asma ante una variabilidad diaria del flujo espiratorio máximo (FEM) mayor del 20% o ante una fracción elevada de óxido nítrico exhalado en pacientes que no han utilizado corticoides, especialmente si se asocia a un VEMS reducido. Asimismo, se debe considerar la provocación bronquial inespecífica para descartar el diagnóstico de asma. En el caso de los niños, se recomienda realizar una espirometría con prueba broncodilatadora para confirmar el diagnóstico de asma y valorar objetivamente su gravedad, siempre que los niños que puedan colaborar en la realización de la prueba. El grado de severidad del asma en adultos suele ser clasificado en cuatro categorías: intermitente, persistente leve, persistente moderada y persistente grave. En esta clasificación coinciden las diferentes Guías de Práctica Clínica (GPC) 216,17,18. La clasificación del asma en función de la gravedad condiciona la elección del tratamiento, las dosis y su pauta. En niños se definen dos patrones principales: asma episódica y asma persistente. El asma episódica puede ser ocasional o frecuente, dependiendo del número de crisis que presente. El asma persistente en el niño no puede considerarse como leve, sino que al menos es moderada o grave 19, aunque en este caso otras GPC también consideran que el asma persistente en niños puede ser leve, moderada y grave 18 (véase la clasificación del asma según la Guía GEMA recogida en las tablas 1 y 2) 5

6 Tabla 1. Clasificación de la gravedad del asma en adultos Intermintente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave Síntomas diurnos No (2 días o menos/semana) Más de 2 días/semana Síntomas a diario Síntomas continuos (varias veces al día) Medicación de alivio (agonista β2 adrenérgico de acción corta) No (2 días o menos/semana) Más de 2 días/semana, pero no a diario Todos los días Varias veces al día Síntomas nocturnos No más de 2 veces/mes Más de 2 veces/mes Más de una vez/semana Frecuentes Limitación de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha Función Pulmonar (FEM o VEMS) % teórico > 80% > 80% > 60% - <80% 60% Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al año Dos o más al año Dos o más al año Tabla 2. Clasificación de la gravedad del asma en niños Episódica ocasional Episódica frecuente Persistente moderada Persistente grave Episodios - De pocas horas o días de duración < de uno cada semanas - < de uno cada 5-6 semanas - Máximo 6-8 crisis/año > de uno cada 4-5 semanas Frecuentes - Máximo 4-5 crisis/año Síntomas intercrisis Asintomático, con buena tolerancia al ejercicio Asintomático Leves Frecuentes Sibilancias - Con esfuerzos intensos Con esfuerzos moderados Con esfuerzos mínimos Síntomas nocturnos noches/semana > 2 noches/semana Medicación de alivio (agonista β2 adrenérgico de acción corta) días por semana > 3 días/semana Función pulmonar VEMS >80% <80% >70% - <80% <70% FEM <20% <20% >20% - <30% >30% 6

7 El control deficiente de los síntomas del asma constituye un serio problema que puede tener consecuencias clínicas y económicas adversas. Algunos estudios ponen de manifiesto que la carga de la enfermedad no está necesariamente asociada con el asma en sí misma sino con la falta de control del asma 2. Los efectos negativos de un inadecuado control del asma van desde un incremento en el riesgo de exacerbaciones, número de las visitas a urgencias, hasta hospitalizaciones y muerte 20. Autores como Accordini et al 21 indican un aumento en la carga de la enfermedad asociada con asma, con consecuencias negativas asociadas como disminución de la calidad de vida relacionada con la salud, pérdida de productividad laboral, actividad diaria disminuida e incremento de la utilización de los recursos sanitarios en Europa. Otros autores resaltan la importancia de la adherencia al tratamiento para lograr un control adecuado y así evitar resultados negativos 22. En definitiva, el control adecuado del asma evita la disminución de la calidad de vida, consecuencias funcionales como despertares nocturnos, síntomas diurnos y uso frecuente de medicación de rescate, actividad diaria limitada, absentismo escolar, absentismo laboral y riesgos futuros como exacerbaciones graves y exceso de utilización de los recursos sanitarios. La tabla 3 (tomada de la GEMA 2009), recoge la clasificación del control del asma en adultos Tabla 3. Clasificación del control del asma en adultos BIEN controlada (todos los siguientes) PARCIALMENTE controlada (cualquier medida en cualquier semana) MAL controlada Síntomas diurnos Limitación actividades de Ninguno o 2 días a la semana Ninguna > 2 días a la semana Cualquiera Si 3 características parcialmente controlada Síntomas nocturnos/ despertares Ninguno Cualquiera Necesidad de medicación de alivio (rescate) (agonista β2 adrenérgico de acción corta) Ninguna o 2 días a la semana 2 días a la asma semana Función pulmonar - VEMS - FEM >80% del valor teórico >80% del mejor valor personal <80% del valor teórico <80% del mejor valor personal - Cuestionarios validados de síntomas -ACT - ACQ 20% 0, ,5 15 no aplicable Exacerbaciones Ninguna 1/año 1 en cualquier semana ACT: Test de control del asma; ACQ: cuestionario de control del asma 7

8 La elevada prevalencia del asma y su carácter crónico resulta en una enfermedad de elevado coste, tanto para el sistema sanitario como para la sociedad. La tendencia esperada es que el impacto económico de esta enfermedad aumente en los próximos años como consecuencia del aumento en la esperanza de vida de la población, el incremento de la prevalencia y la aparición de nuevos tratamientos 23. Dentro de la carga económica que genera el asma, un reciente estudio publicado en España eleva el coste económico del asma a millones de euros (año base 2007), la mayor parte del cual se concentra en el gasto sanitario 24. Ello contrasta con trabajos españoles previos, donde las pérdidas laborales (bajas laborales temporales y permanentes) representaban una importante parte del coste estimado 25,26. Las causas de estas discrepancias podrían deberse a diferencias metodológicas en los estudios (distintas poblaciones, métodos de medición de las pérdidas laborales) o bien a una favorable evolución y a un mejor control de las personas con asma. En la reciente revisión de estudios de coste del asma de Bahadori et al 27, se observa en varios trabajos que los costes no sanitarios exceden a los sanitarios, dándose en otros estudios el resultado inverso. Del mismo modo, dentro del coste sanitario, en algunos trabajos las hospitalizaciones representaron la principal partida, si bien en otros estudios los costes de la medicación son superiores. En general, los trabajos son difíciles de comparar debido a diferencias en los diseños de estudio, las definiciones de los costes, y los períodos de tiempo de cada estudio. Pese a la heterogeneidad de resultados, los trabajos coinciden en que la mayor parte de los recursos sanitarios son consumidos por un reducido grupo de pacientes, asmáticos graves y/o asmáticos mal controlados. 8

9 TRATAMIENTO DEL ASMA CRÓNICO La estrategia global en el abordaje del asma está basada no sólo en un correcto tratamiento farmacológico sino también en el control ambiental, tratamiento de las comorbilidades y una adecuada educación sanitaria. El objetivo principal del tratamiento del asma es lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir la mortalidad. Los objetivos del tratamiento tanto para controlar los síntomas diarios (dominio control actual) como para prevenir las exacerbaciones y la pérdida progresiva de la función pulmonar (dominio riesgo futuro) pueden alcanzarse en una gran mayoría de pacientes con un tratamiento adecuado 1. Ver objetivos específicos se refieren en la tabla 4, tomada de GEMA Tabla 4. Objetivos del tratamiento del asma En el dominio control actual - Prevenir los síntomas diurnos, nocturnos y tras el ejercicio físico - Uso de agonistas beta-2-adrenérgicos de acción corta no más de dos días a la semana - Mantener una función pulmonar normal o casi normal - Sin restricciones en la vida cotidiana y para realizar ejercicio físico - Cumplir las expectativas de los pacientes y sus familiares En el dominio riesgo futuro - Prevenir las exacerbaciones y la mortalidad - Minimizar la pérdida progresiva de función pulmonar - Evitar los efectos adversos del tratamiento El tratamiento del asma debe seguir un plan global, consensuado entre el médico y el paciente (o su familia), en el que deben quedar claros los objetivos, los medios para lograrlos y las pautas para su modificación o adaptación a las circunstancias cambiantes de la enfermedad. El tratamiento del asma se ajusta de forma continua para que el paciente esté bien controlado. Los pacientes deben iniciar el tratamiento en el escalón más apropiado de acuerdo a su gravedad inicial. El objetivo es alcanzar un control temprano y un mantenimiento subiendo un escalón según necesidades o bajando un escalón si el control es bueno. Si nos basamos en el manejo del asma según el control una propuesta de la GINA 2008 está representada en la figura 1: 9

10 Figura 1. Manejo basado en el control para niños mayores de 5 años, adolescentes y adultos Nivel de control Controlada R e d u c e Acción Mantenimiento y encontrar el menor escalón para el control Parcialmente controlada No controlada s u b e Considerar subir un escalón para ganar control Subir escalón hasta el control Exacerbación Tratar como exacerbación Antes de iniciar un nuevo tratamiento los médicos deben comprobar el cumplimiento con los tratamientos existentes, la técnica de inhalación, y eliminar los factores desencadenates 12. Los fármacos para tratar el asma se clasifican en: de control o mantenimiento, deben administrarse a diario durante períodos prolongados, incluyen corticoides inhalados (CI) y sistémicos, antagonistas de los leucotrienos, agonistas 2 - adrenérgicos de acción prolongada (LABA), teofilina de liberación retardada y anticuerpos monoclonales anti-ige (omalizumab). En esta clasificación también están las cromonas pero han caído en desuso por su menor eficacia 1. En una revisión sistemática sobre el uso de cromonas en niños se concluye que su eficacia no es superior a placebo en el tratamiento de mantenimiento 28. En la actualización reciente de esta revisión se concluye que la evidencia es insuficiente para demostrar la superioridad de cromoglicato sobre placebo y que los sesgos de publicación pueden conducir a una sobrestimación del efecto del cromoglicato 29 de alivio, también llamados de rescate, se utilizan a demanda para tratar o prevenir la broncoconstricción de forma rápida, y entre ellos se encuentran los agonistas 2 adrenérgicos de acción corta inhalados y los anticolinérgicos inhalados. La GEMA propone 6 escalones terapéuticos del tratamiento del asma en adultos, similares con algunas modificaciones a los propuestos por el NAEPP-EPR-3 para niños 12 años y adultos, sin embargo la GINA 2008 se queda en el escalón

11 En la figura 2 se recogen los escalones propuestos en la GEMA Figura 2. Escalones terapéuticos propuestos por el GEMA Desde el escalón 2 los CI constituyen el tratamiento más efectivo de 11

12 mantenimiento para el asma persistente, tanto para controlar los síntomas diarios como para disminuir el riesgo de exacerbaciones. El tratamiento de elección de mantenimiento a partir del escalón 3 es un CI junto con un LABA, las dosis del CI varían en función de la gravedad del asma. En los estados más graves (escalón 5 y 6) se añaden otros medicamentos como antileucotrienos, teofilina o omalizumab. En todos los escalones como tratamiento de rescate se mantienen a demanda los agonistas 2 adrenérgico de acción corta. CORTICOIDES INHALADOS SOLOS O ASOCIADOS CON 2 AGONISTAS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA Los CI estudiados a indicación de la Comisión de Evaluación Económica e Impacto Presupuestario (CAEIP) son la beclometasona, budesonida, fluticasona, ciclesonida, mometasona y las combinaciones de budesonida/formoterol, fluticasona/salmeterol, y beclometasona/formoterol. La beclometasona, dipropionato (DPB), un CI tipo glucocorticoide, fue el primer CI autorizado en España (1973). Está indicado para el control del asma persistente. En adultos, se recomienda para asma leve entre mcg/día, y si es necesario aumentar hasta 800mcg/día. Para asma moderado-grave se recomienda una dosis inicial entre mcg/día, y si es necesario aumentar hasta una dosis máxima de 2000mcg/día. Se recomiendan entre 2 y 4 dosis/día. Las dosis de mantenimiento deberían establecerse entre 500 y 1000 mcg, y si es necesario entre 1600 y 2000mcg/día, también divididos entre 2 y 4 dosis. Está disponible como medicamento de marca de: Aldo Union (nombre comercial de Becloasma ) Glaxosmithkline (nombre comercial de Becloforte y Becotide ). La budesonida (BUD), también CI de tipo glucocorticoide, se autorizó en España en Se define como tratamiento para la inflamación subyacente de vías respiratorias en asma bronquial y EPOC. Existe tanto la suspensión nebulizador como la de inhalación y el polvo por inhalación. La primera se recomienda al inicio del tratamiento con corticoides, períodos de asma grave y reducción o interrupción de corticoides orales. Se recomienda a los adultos y ancianos empezar con 1-2mg/día, con un máximo de 4mg/día. El tratamiento de mantenimiento para los adultos y ancianos está entre 0,5-4mg/día. Para la suspensión por inhalación, se recomienda a los adultos y ancianos una dosis entre 200 y 1600mcg/día. Para los niños mayores de 7 años se recomienda una dosis de 200 y 800 mcg/día, 12

13 y para los niños entre 2 y 7 años una dosis entre 200 y 400mcg/día. Las dosis diarias se recomienda repartirlas entre 2 y 4 tomas. El polvo por inhalación tiene la misma posología inicial para adultos, ancianos y niños mayores de 6 años no tratados anteriormente y tratados con corticoides inhalados (entre 200 y 400 mcg cada 24 horas). Cada doce horas tambien se podria dar entre 100 y 400 mcg en adultos, y entre 100 y 200 mcg en niños mayores de 6 años. Si la terapia previa fueron corticoides orales, la dosis inicial de budesonida seria de entre 400 y 800 mcg cada 12 horas para adultos, siendo la recomendación para niños mayores de 6 años la mitad de dichas dosis. Las dosis maximas recomendadas cada doce horas son de 800 mcg para adultos y de 400 mcg para niños mayores de 6 años. En general, en pacientes en tratamiento con corticoides orales, emplear conjuntamente terapia inhalada una semana, después de reducir gradualmente la dosis oral, si es posible hasta su completa retirada. Actualmente se halla bajo patente con los nombres comerciales de Pulmicort suspensión para nebulización, Inhalador y Turbuhaler (AstraZeneca), Pulmictan (Reig Jofre), Olfex Bucal (Bial Ind), Ribujet (Chiesi España) Miflonide (Novartis Famaceutica) y Novopulm Novolizer (Meda Pharma) y también está disponible como genérico comercializado por Alcon, Aldo-Union, Reig-Jofre (Budesonida Easyhaler ), y Merck Genéricos. La fluticasona, proponiato (PF) es un corticoide para el tratamiento profilactico del asma o sintomatico de la EPOC. Su primera autorización se llevo a cabo en En sistemas de suspensión y polvo para inhalación, como tratamiento profilactico incial del asma en adultos y niños mayores de 16 años se recomienda que sea dos veces al dia entre 100 y 250 mcg para asma leve, entre 250 y 500 mcg para asma moderado y, entre 500 y 1000 mcg para asma grave. Para niños mayores de 4 años se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 50 y 100 mcg al día y aumentar lentamente la dosis hasta alcanzar los 300mg/día y ajustar la dosis mínima eficaz según respuesta individual. En niños entre 1 y 4 años se recomienda que las dosis sean de 100 mcg dos veces al dia, y preferiblemente administrado con dispositivo espaciador. Actualmente está comercializada bajo los nombres comerciales de Flixotide Inhalador y Accuhaler (GlaxoSmithKline), Flusonal Inhalador y Accuhaler (Almiral Prodesfarma); Inalacor Inhalador y Accuhaler (Faes); Trialona Inhalador y Accuhaler (Alter), estos tres últimos son licenciatarios. 13

14 La mometasona, furoato (FM) es un corticoide tópico dotado de propiedades antiinflamatorias locales. Es probable que gran parte del mecanismo de los efectos de la mometasona furoato radique en su capacidad de inhibir la liberación de mediadores de la cascada de la inflamación. Se autorizó en España para el tratamiento del asma en el año Su indicación es tratamiento del asma persistente adolescentes 12 años y adultos. En pacientes con asma persistente de leve a moderada la dosis inicial es de 400 mcg administrados una vez al día (recomendable por la noche). Si se consigue control puede reducirse a 200 mcg una vez al día. En pacientes con asma persistente grave la dosis inicial es de 400 mcg dos veces al día (dosis máxima recomendada). Si se controlan los síntomas debe reducirse a la mínima dosis eficaz de mantenimiento. Está comercializada por Shering-Plough en presentación de polvo para inhalación con el nombre registrado de Asmanex Twisthaler de 200 y 400 mcg/dosis. La combinación de budesonida y formoterol (BUD/FOR) CI más un LABA. Se autorizó en España en el año Se utiliza habitualmente a dosis iniciales, en adultos mayores de 18 años, de 80/4,5-160/9mcg ó 160/4,5-320/9 mcg 2 veces al día, con un máximo de 640/18 mcg 2 veces/día. En adolescentes entre 12 y 17 años, las dosis recomendadas son de 80/4,5 160/9 mcg o 160/4,5-320/9 mcg 2 veces/día. En niños en una edad comprendida entre los 6 y 11 años, la dosis recomendada es de 160/9 mcg 2 veces al día. Tras control de síntomas, se recomienda 1 inhalación al día, con dosis mínima eficaz. El tratamiento mantenimiento y a demanda de adultos mayores de 18 años se recomienda que se haga a dosis de 80/4,5-320/9 mcg dos veces al día (mañana y noche) o 160/9-320/9 mcg una vez al día (mañana o noche); a demanda, se recomienda 80/4,5-160/4,5 mcg extra, y una dosis adicional de 80/4,5-160/4,5 mcg si los síntomas persisten. La dosis máxima de una vez es de 960/27mcg, y la dosis máxima diaria que se recomienda es de 1280/36mcg (1920/54 mcg en un tiempo limitado). Actualmente comercializan esta combinación Esteve (nombre comercial de Rilast Forte Turbuhaler Y Rilast Turbuhaler ) y de Astrazeneca (nombre comercial de Symbicort Forte Turbuhaler y Symbicort Turbuhaler ). La combinación de fluticasona y salmeterol (PF/SAL), es un CI y un LABA. Fue autorizada en España en el año En la presentación de polvo para inhalación, se utiliza habitualmente en adultos y niños 14

15 mayores de 12 años a dosis iniciales de 50/100, 50/250 ó 50/500mcg dos veces al día. En cambio, en la presentación de suspensión para inhalación, la dosis inicial recomendada para adultos y niños mayores de 12 años es de dos inhalaciones de 25/50, 25/125 ó 25/250mcg, dos veces al día. Actualmente existen en el mercado las presentaciones de Alter (Anasma Inhalador y Accuhaler ), Faes Farma (Inaladuo Accuhaler e Inaladuo Inhalador ), y Almirall Prodesfarma (Plusvent inhalador y Plusvent Accuhaler ); Seretide Inhalador y Accuhaler Brisair Inhalador y Accuhaler (GSK, ambos). La combinación de beclometasona y formoterol (DPB/FOR), al igual que los anteriores combina un CI y un LABA. Esta combinación ha sido autorizada por primera vez recientemente en España (2007). Habitualmente la dosis inicial en adultos a partir de 18 años es de entre 1 y 2 inhalaciones de 100/6 mcg 2 veces al día, con un máximo de 4 inhalaciones por día. Actualmente, existen dos medicamentos con esta combinación, Foster de Chiesi España y Formodual de Pfizer España. En las tabla 7 se recogen las indicaciones de los principios activos y los principales efectos secundarios están en el Anexo 1. En la tabla 8 se muestran los precios de los CI comercializados en España. Cuando existían varias comercializaciones se ha elegido la de menor precio. Además de los comentados, existe otro corticoide que no se ha considerado en la revisión económica porque ha sido autorizado en 2009 y en el momento de la revisión no estaba comercializado (aparece en la base de datos digitalis de diciembre de 2009) y un antagonista del receptor de leucotrienos que se ha usado ampliamente como comparador en análisis coste-efectividad del asma pero que no es un beta-agonista. o Ciclesonida (CIC). Este es un medicamento indicado para el tratamiento de control del asma persistente en adultos y adolescentes mayores de 12 años. Se autorizó el 3 de marzo de El nombre del medicamento es Alvesco y pertenece a Nycomed GmbH. La dosis recomendada es 160 microgramos diarios en una única dosis, la cual controla el asma en la mayoría de los pacientes. No obstante, en pacientes con asma grave, un ensayo de 12 semanas de duración ha demostrado que una dosis de 640 microgramos/día (320 microgramos administrados dos veces al día) reduce la frecuencia de reagudizaciones, aunque no mejora la función pulmonar. Una reducción de dosis a 80 microgramos una vez al día puede ser una dosis de 15

16 mantenimiento efectiva para algunos pacientes. Preferentemente, debe administrarse por la noche aunque también ha demostrado ser eficaz por la mañana. o Montelukast. Antagonista del receptor de leucotrienos. Se indica como terapia adicional del asma persistente leve-moderada, no controlada con CI y en los que los agonistas 2 - adrenérgicos de acción corta a demanda no permiten un control clínico adecuado del asma. Los CI varían en potencia y biodisponibilidad, aunque pocos estudios han podido demostrar la relevancia clínica de las diferencias, en la tabla 5 adaptada de GINA se muestran las dosis equipotentes estimadas de los corticoides más utilizados basados en datos de eficacia. En la tabla 6 las dosis equipotentes según el NAEPP-EPR3 18. Tabla5. Dosis diarias equipotentes estimadas de los corticoides inhalados Fármaco Dosis baja (mcg/día) Dosis media (mcg/día) Dosis alta (mcg/día) DPB > > BUD > > PF > > CIC > > FM > > Tabla 6. Dosis diarias equipotentes estimadas de los corticoides inhalados para niños 12 años y adultos Fármaco Dosis baja (mcg/día) Dosis media (mcg/día) Dosis alta (mcg/día) DPB HFA > >480 BUD DPI > >1.200 PF HFA 320 > >640 PF DPI > >500 FM DPI >400 HFA: propulsor de hidrofluoroalcano-134a DPI: Inhalador polvo seco 16

17 TABLA7. Indicaciones de los Principios Activos PRINCIPIO ACTIVO INDICACIONES DPB Control del asma persistente Reducción o eliminación de la necesidad de tratamiento oral con corticoides Categoría embarazo: C BUD Mantenimiento para la inflamación subyacente de vías respiratorias en asma bronquial y EPOC. Categoría embarazo: B CICLESONIDA Tratamiento de control del asma persistente en adultos y adolescentes (de 12 años en adelante) Categoría embarazo: C PF Tratamiento profiláctico y sintomático del asma y sintomático de la EPOC Categoría embarazo: C FM Está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes con asma persistente de leve a moderado, no controlados adecuadamente con corticoides inhalados y en quienes los agonistas 2 adrenérgicos de acción corta a demanda no permiten un control clínico adecuado del asma. También está indicado en la profilaxis del asma cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Categoría embarazo: C BUD/FOR Tratamiento habitual del asma, cuando se considere adecuado combinar corticoide inhalado y agonistas 2- adrenérgico de acción larga: control inadecuado con corticoide inhalado y agonista 2 adrenérgico inhalado de acción corta a demanda o control adecuado con corticoide inhalado y agonista B2 de acción larga. Tratamiento de mantenimiento y demanda para el alivio de los síntomas se debe considerar especialmente en los pacientes que presentan un control inadecuado del asma y necesitan utilizar frecuentemente su medicación a demanda o que hayan presentado con anterioridad exacerbaciones del asma que hayan requerido atención médica. Tratamiento sintomático de EPOC grave y con historial de exacerbaciones repetidas que presenten síntomas significativos a pesar de encontrarse bajo tratamiento habitual con broncodilatadores de acción larga. Aprobado en adultos a partir de los 18 años, adolescentes de 12 a 17 años y niños de 6 a 11 años. El tratamiento de mantenimiento y a demanda no está recomendado en niños y adolescentes. Categoría embarazo: C PF/SAL Tratamiento regular del asma en caso de control insuficiente con corticoide inhalado y agonista B2 de acción corta a demanda o control adecuado con agonista 2 adrenérgico de acción prolongada y corticoide vía inhalatoria. Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, con un VEMS < 60% del normal (pre-brocodilatador) y un historial de exacerbaciones repetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora. Aprobado para adultos y adolescentes de 12 años en adelante y para niños de 4 años en adelante Categoría embarazo: C DPB/FOR Tratamiento habitual del asma cuando sea apropiada la combinación de corticoide y agonista 2 adrenérgico de acción prolongada por vía inhalatoria: control insuficiente con corticoide inhalado y agonista B2 de acción corta a demanda o control adecuado con corticoide inhalado y agonista B2 de acción prolongada Aprobado para adultos mayores de 18 años Conservación: Antes de la dispensación al paciente: Conservar en el frigorífico (a 2 8ºC) (durante un máximo de 15 meses). Tras la dispensación:no conservar a una temperatura superior a 25ºC (durante un máximo de 5 meses). Fuente: Elaboración propia a partir de las fichas técnicas disponibles en la Agencia Española del medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) Base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmaéuticos y del vademecum

18 TABLA8. Precios de las presentaciones de corticoides inhalados comercializados en España P.A Genérico DDD (mcg) Presentaciones Precio ** disponible mcg Dosis Precio( 2009) 1 DDD ( 2009 DPB No ,42-18,98 0,27-0, ,65-3,5 0,21-0,28 BUD Si ,56-8,45 0,60-0, (inh) 200 (polvo inh) 11,71 20,05-20,37 0,78 0,80-0, (inh) 120 (inh) 200 (inh) 100 (polvo inh) 200 (polvo inh) 120 (cap inh) 60 (cap inh) 11,11 11,71-16,86 20,25-22,35 18,62 24,17-27,04 21,7 11,86 0,44 0,39-0,56 0,4 0,44 0,48-0,54 0,72 0, (polvo inh) 120 (cap inh) 60 (cap inh) 27,04-24,17-29,04 33,86 18,5 0,54-0,48-0,58 0,56 0,62 0,25mg/ml* 5 unidades 20 unidades 100 unidades 6,59 18,3 95,75 0,5 mg/ml* 5 unidades 20 unidades 100 unidades 8,34 23,17 121,36 PF No (inh) 250 (inh) ,03 52,47 1,6 1, (polvo) 500(polvo) ,03 52,47 1,6 1,05 FM No (polvo) 400 (polvo) ,07 51,14 1 0,85 CIC No (inh) 60 32,78 0,54 BUD/FOR No Polvo inh 80/4,5 (1) 160/4,5 (1) 360/4,5 (1) ,39 64,72 64,72 1,71 2,16 2,16 PF/SAL No 4 (inh) Inh 50/25 (1) 125/25 (1) 250/25 (1) ,28 59,98 81,38 1,38 1,99 2,71 Polvo 2(polvo) 100/50 (1) 250/50 (1) 500/50 (1) ,86 61,52 83,03 1,52 2,05 2,76 DPB/FOR No 3 100/6 INH ,52 1,29 (1) DPB/SALB No 6 50/100 (1) 200 5,17 0,15 Fuente: Elaboración propia a partir de la información de la Base de Datos del Conocimiento Sanitario, 10ª actualización. Nomenclator-Digitalis diciembre Base de datos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos *Suspensión para inhalación DPB: BECLOMETASONA, DIPROPIONATO; BUD: BUDESONIDA; PF: PROPIONATO DE FLUTICASONA; FM: FUROATO DE MOMETASONA, CIC: CICLESONIDA; FOR: FORMOTEROL;SAL: SALMETEROL; SALB: SALBUTAMOL DDD: Dosis Diaria Definida; 1 P.V.P con I.V.A. Novopulm novolizer se vende con Novolizer y los recambios (200 mcg 28,76, recambio 24,17). Olfex EC ico 20 unidades de 200 dosis de 200 mcg 333,89. Pulmicort turbuhaler también EC mcgx100 dosis 273,05 y de ,99. Symbicort Turbuhaler EC 18 envases precio 870,47. ** Se considera rango de precios entre el más bajo y el más elevado 18

19 LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS CORTICOIDES INHALADOS La mayoría de las GPC de tratamiento del asma recomiendan que todos los pacientes con asma persistente crónica deben ser tratados con CI. Los corticoides consiguen el control del asma suprimiendo la inflamación fijándose al receptor glucocorticoideo de los pulmones 30, pero esta misma unión a receptores de corticoides de localizaciones extrapulmonares puede ocasionar efectos sistémicos no deseados (supresión adrenal, alteración del crecimiento, osteoporosis, glaucoma, cataratas, entre otros 31. Además, también pueden ocasionar complicaciones locales como ronquera, disfonía, faringitis y candidiasis oral 32. Los efectos adversos locales pueden minimizarse mejorando la técnica de inhalación y usando cámaras de inhalación con los cartuchos presurizados. El CI ideal es el que produce el máximo beneficio (máxima cantidad de medicamento que se fija a receptores pulmonares) con los mínimos efectos adversos (minimiza la cantidad de medicamento que se une a receptores extrapulmonares) 33. En la tabla 9, adaptada de Chung KF 34 se recogen las propiedades farmacocinéticas de los CI: Tabla 9. Propiedades farmacocinéticas de los CI CI Afinidad relativa por receptor a Biodisponibilidad oral (%) Aclaramiento (L/h) T1/2 (h) DPB ,5 BUD ,8 CIC 12 < ,36 PF < FM <1 54 5,8 a Afinidad relativa a dexametasona The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) ha publicado un informe de evaluación de la tecnología de la salud sobre el tratamiento combinado con LABA y CI, valorando la eficacia clínica, seguridad y costeefectividad de esta estrategia de tratamiento para adultos con asma persistente 35. Esta evaluación se centra en la terapia de combinación de CI-LABA y posicionamiento terapéutico, pero también examina las actuales directrices de práctica clínica y el impacto en los servicios de salud de 19

20 las diferentes opciones de tratamiento. Los revisores establecen las siguientes conclusiones generales: (i) Para la mayoría de los pacientes con asma persistente, el tratamiento inicial y el único tratamiento que se necesita son CI. Los resultados de los análisis sugieren que a menudo hay beneficios estadísticamente significativos, pero no clínicamente importantes por el cambio a tratamiento combinado para el manejo de la mayoría de los pacientes con asma que no controlados con el uso de CI. (ii) Para el asma que está controlada con CI, añadir un LABA puede ayudar a reducir la cantidad diaria usada del CI y por tanto, puede disminuir el riesgo que está asociado con el uso prolongado de dosis diarias de moderadas a altas de CI. Además, el número y la gravedad de las exacerbaciones se pueden reducir con esta estrategia de manejo. No hay diferencias clínicamente importantes entre los diferentes tratamientos combinados CI-LABA disponibles. El análisis coste-efectividad sugiere que la introducción de un LABA antes de que los pacientes sean tratados con monoterapia con CI a dosis altas no estaría justificado. Cuanto más tarde se introduce un LABA en el tratamiento más coste-efectivo resulta esa estrategia. Otro aspecto a tener en cuenta es la preferencia y satisfacción de los pacientes por los distintos dispositivos e incluso por las combinaciones. En algunos casos se ha visto que hay cierta preferencia por la combinación al percibir los pacientes mejores resultados 36. En dos estudios españoles de preferencias de los pacientes en la elección de dispositivos de inhalación se encontraron algunas diferencias entre los dispositivos 37, 69,. En el estudio de Giner et al 37 se valoraron las preferencias de un grupo de pacientes por 3 dispositivos de inhalación en polvo- Accuhaer, Easyhaler y Turbuhaler. El dispositivo Easyhaler fue el mejor valorado, y se encontraron diferencias estadísticamente significativas con Accuhaler y Turbuhaler. No se encontraron diferencias entre Accuhaer y Turbuhaler ; el estudio se realizó en un número muy limitado de pacientes (30 pacientes). En el estudio de Perpiña et al 69 se compararon las preferencias de 112 pacientes asmáticos por tres dispositivos: Turbuhaler, Accuhaler y Novolizer, mediante el cuestionario FSI-10 (Evaluación de la satisfacción con el inhalador). Los sistemas Turbuhaler y Novolizer se valoraron mejor que el Accuhaler en bastantes preguntas del cuestionario. Esto 20

21 puede ser debida en parte a que el Turbuhaler era el dispositivo comúnmente utilizado con anterioridad por los pacientes. Un factor clave a considerar en una enfermedad crónica como es el asma es el cumplimiento terapéutico. El incumplimiento es un factor determinante en el mal control de la enfermedad. Según el estudio de Martínez-Moragón et al 38 existe relación entre el cumplimiento del tratamiento y la percepción de la disnea, de forma que uno de los motivos del incumplimiento terapéutico en los pacientes con asma es la hipopercepción de disnea. Otros autores destacan la importancia de la adherencia en el asma de difícil control, subrayando la importancia de desarrollar medidas para comprobar la adherencia, especialmente antes de la prescripción de nuevos medicamentos 39. Numerosos factores contribuyen al control inadecuado de los síntomas del asma. Diversos estudios han demostrado que muchos pacientes no saben utilizar correctamente los inhaladores, lo cual puede comprometer el tratamiento del asma. La elección del inhalador debe realizarse considerando las capacidades individuales de los pacientes y sus preferencias. Es necesario la educación del paciente, demostraciones del uso correcto de los inhaladores y seguimientos frecuentes para valorar si utilizan correctamente la medicación y subrayar la idea de que una mala adherencia afecta negativamente al control del asma 40 Para valorar la eficacia y seguridad de los CI en el tratamiento del asma crónica en adultos y niños mayores de 12 años se realizó una búsqueda en PubMed (Medline) se localizó una revisión sistemática de la Health Technology Assessment de , que sirvió de base para replicar su estrategia de búsqueda desde el 26 de septiembre de También se buscó alguna revisión sistemática en el Drug Effectiveness Review Projet (DERP), Colaboración del Center for Evidence based Policy y el Oregon Evidence-based Practice Center, elaboran revisiones sistemáticas basadas en la evidencia sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos. Localizando una revisión sobre medicamentos controladores para el asma de y otra sobre CI de Utilizando la revisión de la CADTH para valorar las combinaciones de CI-LABA 35. Para valorar la eficacia/efectividad y efectos adversos/seguridad se consideraron las medidas de 21

22 resultados que aparecen en la tabla 10. Tabla10. Variables para valorar eficacia y seguridad Resultado Medida de resultado Criterios de estudios elegibles Eficacia/efectividad Control del asma - Exacerbaciones - Frecuencia se síntomas diurnos/nocturnos - Frecuencia de uso de medicación de rescate ECAs - Tandas de corticoides orales Calidad de vida Actividad física, capacidad para trabajar, ir al colegio Adherencia Visitas a urgencias Hospitalización Mortalidad Intermedias: Función pulmonar (VEMS, (L); VEF% predicho; FEM matutino/vespertino (L/min) Efectos adversos/seguridad Total de efectos adversos comunicados Retiradas debido a efectos adversos Efectos adversos graves comunicados Efectos adversos específicos - Crecimiento - Densidad mineral ósea - Osteoporosis/fracturas - Toxicidad ocular - Supresión adrenal - Anafilaxis - Muerte ECAs Observacionales 22

23 EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS CORTICOIDES INHALADOS MONOTERAPIA Al replicar la búsqueda de la HTA localizamos 514 referencias, tras la revisión de títulos y resúmenes quedamos con 8 ensayos clínicos comparativos de CI a distintas dosis y 8 estudios comparativos de combinaciones de CI con LABA. Además de las revisiones mencionadas, se consideraron para la síntesis narrativa de la eficacia 3 revisiones de la cochrane (sobre comparativa de CI, BUD+FOR vs CI, BUD/FOR vs PF/SAL) y una revisión sistemática comparativa de CI. Para valorar la seguridad se analizaron estudios observacionales, además de los resultados de los ECAs y 1 revisión sistemática (FOR+CI vs SAL+CI) y 3 metanálisis. De estos estudios, solo 4 contrastaban CI a dosis bajas-moderadas vs CI a dosis bajasmoderada (tabla 11). Corticoide inhalado vs corticoide inhalado a dosis bajasmoderadas Tabla 11. CI a dosis bajas-moderadas vs CI a dosis bajas-moderada Parejas de comparaciones Nº ECAS CIC vs PF 44,45,46 3 DPB vs PF o BUD ( dispositivo) 47 1 CIC vs PF Se localizaron tres estudios comparativos con PF, los tres presentan un diseño doble ciego, con asignación alaeatoria y de grupos paralelos. Cada uno de ellos presentaba características diferentes. Son estudios a corto plazo (12 semanas de duración). Los resultados expuestos de manera narrativa nos indican que CIC presenta una eficacia similar a PF. El estudio de Magnussen et al 44 incluyó pacientes con edades comprendidas entre los 12 y los 75 años, estos pacientes fueron asignados a tratamiento con CIC 80 mcg OD (n=278), CIC 160 mcg OD (n=271) o PF 88 mcg BID (n=259). Se observaron mejoras en el VEMS con los tres tratamientos desde los valores basales, la puntuación de los síntomas del asma y el uso de medicación de rescate (para todos p<0,0001). El estudio de Knox et al 45 es de dosis bajas para CIC (160 OD) pero de dosis moderadas para PF (250 BID), aunque tal como indican los autores las dosis de PF pueden ser mayores de las necesarias para el control del asma en algunos de los pacientes. Se incluyeron dos estudios idénticos realizados en UK y Bélgica, son estudios de mantenimiento y disminución de dosis para observar el control del asma. Se realizó tan 23

24 solo en 111 pacientes, 58 asignados a CIC y 53 a PF, completaron el estudio 54 y 52, respectivamente. Las variables primarias analizadas fueron % de días con control del asma, días libres de síntomas, días sin medicación de rescate y días sin despertares nocturnos. Como variables secundarias consideraron variables de función pulmonar, puntuación de síntomas de asma, uso de medicación de rescate y exacerbaciones asmáticas. Se realizó análisis por ITT y por PP, no encontrando diferencias entre ambos tratamientos en las variables primarias de eficacia (ver figura 3). Figura 3. Porcentaje de días con asma controlado, días sin síntomas y días sin terapia de rescate. Población con intención de tratar, n=58 y n=53 para CIC 160µg una vez al día y PF 160µg dos veces al día. Los datos se presentan como medianas. 100% 97% 98% 100% 96% 98% 100% 90% 80% Porcentaje de días 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Asma controlado Días sin síntomas Días sin terapia rescate CIC 160µg una vez al día PF 160µg dos veces al día Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables secundarias. Los autores consideran que en pacientes que están bien controlados debe disminuirse la dosis de CI. El estudio de Pedersen et al 46 se realizó en niños de 6 a 15 años (556). Se compararon dosis de 160 mcg/día de CIC con 176 mcg/día de PF. La variable principal fue cambio en el VEMS desde la asignación hasta la finalización del tratamiento. Es un estudio de no inferioridad, se realizó análisis per-protocol. No se observaron diferencias entre los tratamientos (ver tabla 12). La mediana de edad fue de 10 años, por lo que desconocemos el número de niños mayores de 12 años para 24

25 extrapolar los resultados a esta revisión. Tabla 12. Diferencias entre tratamientos en variables relacionadas con el funcionamiento del pulmón CIC 80µg dos veces al día - PF 88µg dos veces al día Variable Media Cuadrados Mínimos DE IC al 95% p VEMS Análisis por protocolo 0,001±0,023-0,044 0,046 0,961 Intención de tratar 0,000±0,021-0,042 0,042 0,986 FEM espirometria l/min Análisis por protocolo -5,0±4,2-13,1 3,2 0,235 Intención de tratar -2,5±4,0-10,4 5,3 0,530 FEM mañana l/min Análisis por protocolo -3,3±4,4-12,0 5,4 0,454 Intención de tratar -2,9±4,3-11,3 5,5 0,500 FEM noche l/min Análisis por protocolo 0,2±4,3-8,3 8,6 0,972 Intención de tratar -0,2±4,1-8,3 7,9 0,960 DPB vs PF o BUD Sólo se ha localizado este estudio y presenta muchas limitaciones 47. En primer lugar, se administra DPB una vez al día; en segundo lugar se utilizan diferentes dispositivos y por último el número de pacientes totales (n=40), incluye 14 con asma el resto presentan EPOC, por lo que las conclusiones obtenidas en el mismo son muy cuestionables. También se comparan dosis bajas de DPB-HFA (200 mcg/od) con dosis moderadas de BUD-Turbuhaler (400 mcg/bid) y PF-Inhalador (250 mcg/bid). Se analizó mejora en los parámetros espirométricos. En la revisión de la HTA se localizaron 5 ECAs de tamaño y diseño diferentes que comparaban DPB y BUD a dosis bajas en pacientes predominantemente con asma leve moderada. Compararon dosis similares de 400 a 800 mcg día. Hubo pocas diferencias estadísticamente significativas entre los dos medicamentos considerando las medidas resultado, en 4 estudios, valoraron función pulmonar, síntomas y uso de medicación de rescate. Ninguno valoró calidad de vida.todos lo estudios fueron de pequeño tamaño (<100 pacientes). También analizaron 6 ECAs comparativos de dosis bajas PF y DPB con tamaños y diseño diferentes. El tamaño de muestra osciló entre un estudio con 20 pacientes a uno multicéntrico con 399 pacientes. Las 25

26 comparaciones fueron con una relación de dosis 1:2, PF vs DPB: 200:400 mcg en dos estudios, 250:400 mcg en un estudio, 400:800 mcg en tres estudios, 500:800 mcg en un estudio y mcg en un estudio. En casi todos los casos, las medidas resultados para la función pulmonar o favorecen el tratamiento de PF sobre DPB o no encuentran diferencias entre los medicamentos. En la mayoría de los estudios no se encuentran diferencias estadísticamente significativas, pero cuando existen los cambios en la función pulmonar (FEM matutino y vespertino, VEMS) favorecen a PF.Los cambios en la puntuación de los síntomas y en los días libres de síntomas favorece el uso de PF sobre DPB. La incidencia de despertares nocturnos fue más reducida por PF o no mostró diferencia entre los fármacos. PF redujo más ampliamente la necesidad de medicación de rescate. En relación con la incidencia de las exacerbaciones no hay diferencias entre PF y DPB. Tampoco se observaron diferencias en los efectos adversos, a excepción del cambio en la densidad mineral ósea que a las 12 semanas se incrementó en el grupo de PF y disminuyó en el grupo de DPB. PF vs BUD No se localizó ningún estudio nuevo comparativo directo de PF con BUD. En la revisión de la HTA se seleccionaron 5 ECAs de grupos paralelos. Cuatro estudios fueron multicéntricos y el tamaño de muestra osciló entre 157 y 281 pacientes, en el quinto estudio el tamaño de muestra fue de 42 pacientes. Cuatro estudios comparan PF y BUD a una relación 1:2, 2 estudios compararon 200 mcg/día:400 mcg/día; otros dos dosis de 400 mcg/día:800 mcg/día. En un estudio la relación fue de 1:1. La duración fue de 8 semanas en 4 estudios y de 12 semanas en un estudio. Cuando la relación fue 1:1 no se observaron diferencias en las medidas de función pulmonar entre los pacientes tratados con PF y los tratados con BUD. Tampoco hubo diferencias entre los dos tratamientos en los síntomas, el uso de medicación de rescate o en los efectos adversos. En los estudios con relación de dosis 1:2 tampoco se observaron diferencias en la función pulmonar. Los aspectos relacionados con los síntomas fueron más favorables para PF, sin embargo el perfil de efectos adversos fue estadísticamente significativo más favorable para BUD. 26