Anticuerpos donante-específicos y su relevancia clínica

Transcripción

1 Anticuerpos donante-específicos y su relevancia clínica Marta Crespo, MD, PhD Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, BCN mcrespo@hospitaldelmar.cat

2 I n d i c e 1. Por qué los ADS? ADS HLA y otros 2. Cómo medimos los ADS HLA? - Luminex como revolución compleja 3. Qué sensibilización pretrasplante nos importa? 4. Qué sensibilización postrasplante nos importa? 5. Se combinan Conclusiones

3 1. Por qué los ADS?

4 Merrill JP, Harrison JH, Murray J, Guild WR: Successful homotransplantations of the kidney in an identical twin. Trans Am Clin Climatol Assoc 67: , 1956 The New York Times 3 de noviembre de 1955 (casi 11 meses después de la intervención quirúrgica) y en su página 33.

5 2 de 21 receptores de TR sufrieron RHA

6 A D S Hemaglutininas HLA MIC-A, MIC-B, KIR. Anti-endotelio Anti receptor ATII Antivimentina/otros

7 Embarazos Honger et al. AJTr2013 Estudio con SAB de anticuerpos HLA 1-4 días tras dar a luz. Mujeres con embarazos del mismo varón. Sensibilización HLA: Tras 1º embarazo: 33% Tras 2º embarazo: 62% Tras 3º embarazo : 75% Contra (orden de frecuencia): - HLA B, A, DR y C

8 2. Cómo los medimos?

9 Evolution Detección de anticuerpos anti-hla Muerte celular Acs en superficie celular Acs sobre beads CDC Citometría de flujo Luminex

10 Screening Single Antigen Analysis LUMINEX: diferentes ensayos con diferentes beads Analysis strategy Class I and class II beads containing different antigens of corresponding class Beads containing a single antigen on their surface Positive patients Ab s specificities Comparison with donor s HLA type eg. donor: A2, B27, DR3 DSA

11 Luminex Single Antigen (100 channels 500) Especificidad: - LC 93/OL 97 class I - LC 82/OL 91 class II Limitaciones - Ag HLA desanturalizados - Densidad de ag sobre el bead - Nº beads medidos - Etc

12 LUMINEX: diferentes ensayos PRE-trasplante (n=101) Estrategia 1: HLA DSA Estrategia 2: HLA DSA 100% 90% 80% 70% p=0.001 p= % 50% 40% 40,5% 30% 20% 10% 6,3% 9,3% 0% Normal AMR IF/TA Screeening + SAB SAB Crespo and E Reed. UCLA

13 LUMINEX: diferentes ensayos POST-trasplante (n=118) Estrategia 1: HLA DSA Estrategia 2: HLA DSA 100% 100% 20-25% AMR sin HLA ADS? 90% 80% 80% 74,1% 70% 60% 50% 57,4% p< % p< % 40% 30% 20% 8,5% 20% 6,3% 14,6% 10% 0% 0,0% Normal AMR IF/TA 0% Normal AMR IF/TA Screeening + SAB SAB Crespo and E Reed. UCLA

14 3. Qué sensibilización pretrasplante nos importa?

15 Impacto de ADS pretr : comparando técnicas CDC XM Flow XM SPA DSA 24 losses/30 XM + vs 8 losses/195 XM- 80% vs 4% Saudi J of K Dis & Transpl 2009 p=0.047 Transplant across CDC-XM+ Tx across DSA

16 De CDC-PRA a PRA virtual basado en Luminex

17 Meta-análisis: ADS Luminex pre-tr Mohan et al. 6 studies 1062 KTr w flow XM-, 127 DSA+ pretr Graft Survival Acute rejection JASN 2012

18 El RAH se produce sobre todo con ADS-I preformados No DSA, n=231 Preformed DSA class II, n=22 Preformed DSA class I / I&II, n=17 p<0.001 Class I/I&II vs No DSA p=0.006 Class II vs No DSA p=0.043 Class I/I&II vs class II Redondo et al. Submitted

19 El RAH se produce sobre todo con ADS-I preformados No DSA, n=231 Preformed DSA class II, n=22 Preformed DSA class I / I&II, n=17 p<0.001 Class I/I&II vs No DSA p=0.006 Class II vs No DSA p=0.043 Class I/I&II vs class II Redondo et al. Submitted

20 Mec. daño mediados por Fc: complemento y microinflamación RECLUTAMIENTO CELULAR s. adaptativo COMPLEMENTO RECLUTAMIENTO CELULAR s. innato

21 Predicen mejor supervivencia si utilizamos C1q? Otten et al. 837 KTr: 35% prektr DSA (MFI>500) 290 sera only 30 C1q+ Am J Transpl 2012

22 Kidney graft survival XM virtual pretr: C1q predice mejor? Predicen mejor supervivencia si utilizamos C1q? 355 TR: 28 con DSA No DSA C1q neg DSA 15 C1q positive DSA PreTR DSA C1q+ 13 PreTR DSA C1q- C1q+ DSA vs C1q-DSA, p=0.8 No DSA vs C1q+DSA, p= 0.13 No DSA vs C1q-DSA, p=0.24 Days after kidney transplantation MFI of immunodominant DSA ± ± Transplant Immunol 2013

23 Predicen mejor supervivencia si utilizamos C1q? Estudio retrospectivo Trasplantes renales N=315 trasplantes No DSA (N=246) DSA C1q (N=44) DSA C1q + (N=25) Molina et al, ECI 2015 AJT pendiente revisión

24 4. Y postrasplante?

25 Impacto en supervivencia y AMR Lachmann et al. Transplantation 2009: ELISA & Luminex in 1014 KTr Loupy et al. NEJM 2013: Luminex en 1001 KTr SUPERVIVENCIA NO anti-hla Ab (n=712) Non DSA (n=209) p= % AMR DSA (n=93) Years post-tr Eskandary et al. Transpl 2016: 86 KTR con ADS 44 con AMR (51%)

26 El peor DSA posttr: antidq Willicombe et al. 50 DQ DSA vs 42 no DQ DSA OL MFI>300

27 El peor DSA posttr: C1q+ NEJM 2013 Loupy et al. (n=1006 KT)

28 El peor DSA posttr: C1q+ C1q+ No DSA n=382 No DSA p<0.001 p<0.000 DSA C3d- DSA n=11 C1qn=28 DSA C3d+ n=32 DSA C1q+ n=15 No DSA vs DSA+C3d-, DSA+C1q-, p=0.09 p=0.008 No DSA vs DSA+C3d+, DSA+C1q+, p<0.001 DSA+C3d- DSA+C1q- vs DSA+C3d+, DSA+C1q+, p=0.25 p=0.33

29 El peor DSA posttr: C1q+.y C3d+ en supervivencia C1q+ C3d+ No DSA n=382 No DSA, n=382 p<0.001 p<0.000 DSA C3d- DSA n=11 C1qn=28 DSA C3d+ n=32 DSA C1q+ n=15 No DSA vs DSA+C3d-, DSA+C1q-, p=0.09 p=0.008 No DSA vs DSA+C3d+, DSA+C1q+, p<0.001 DSA+C3d- DSA+C1q- vs DSA+C3d+, DSA+C1q+, p=0.25 p=0.33 In preparation

30 El peor DSA posttr: C1q+.y C3d+ y MFI en AMR No DSA DSA C3d- DSA C3d+ No DSA vs DSA C3d-, p=0.2 No DSA vs DSA C3d+, p<0.001 DSA C3d+ vs. DSA C3d-, p=0.01 No DSA No DSA vs DSA C1q-, p=0.003 No DSA vs DSA C1q+, p<0.001 DSA C1q+ vs. DSA C1q-, p=0.03 DSA<2995 DSA>2995 No DSA vs DSA with MFI <2995, p=0.09 No DSA vs DSA with MFI >2995, p<0.001 DSA MFI>2995- vs DSA MFI<2995, p=0.09

31 174 BR (49 precoces, 125 tardías) NK en AMR Infiltración por NK Shin et al. Am J Nephrol 2015

32 El peor DSA posttr: asociado a NKG2A elevado NK cells Creatinine Graft Function NKG2A cells ABMR Biopsy findings Am J Transplant 2015

33 5. Combinando

34 Transplantation HLA ADS en cualquier momento peri-tr DSA preformados Desarrollo de anti-hla DSA por: Embarazo Transfusión TR previo DSA de novo Se cree que el desarrollo de DSA se relaciona con inmunosupresión no adecuada en algún momento posttr Riesgo aumentado de AMR agudo o crónico 1 Algunos ADS pueden no tener impacto relevante Time AMR agudo Con frecuencia se detectan anticuerpos frente a HLA clase I y/o II 4 AMR crónico Con frecuencia se asocia con anticuerpos frente a HLA de clase II 1. Loupy A, et al. Nat Rev Nephrol Nankivell BJ, et al. N Engl J Med Turgeon NA, et al. Transplant Rev Colvin RB. J Am Soc Nephrol

35 El riesgo de AMR aumenta con ADS preformados, y sobre todo si persisten posttr No DSA Cleared preformed DSA Persistent preformed DSA Redondo et al. Submitted

36 Redondo et al. Submitted Pero lo peor: de novo No DSA Cleared preformed DSA Persistent preformed DSA de novo DSA

37 Haas et al. Dos tipos de RMA según ADS 80 RMA en BR por indicación Fenotipo 1 (n=37): DSA preformados - Precoz - DSA HLA I con o sin HLA II Fenotipo 2 (n=43): DSA de novo - Tardío (> 1 año) - DSA HLA II - Más frec. daño crónico específico (GCT) e inespecífico (IFTA) Kidney Int 2017

38 Aubert et al. Dos tipos de RMA según DSA 205 RMA en BR por indicación Preformados (n=103) vs. De novo (n=102): -Tardío (> 1 año) -Mayor proteinuria -Más daño glomerular -Peor supervivencia JASN 2017

39 Conclusiones ADS en trasplante

40 PRETRASPLANTE POSTRASPLANTE Riesgo perdida y AMR Detección de ADS HLA 50% no AMR - Precoz ADS HLA I - Tardío ADS HLA II (DQ) - MFI - Fijación de complemento - Activación NK NO detección de ADS HLA Riesgo de pérdida y AMR 20% - ELISPOT B - No HLA

41 S. Nefrología M Crespo, D Redondo, MJ Pérez-Sáez, M Mir, A Faura, S Alvarez, M Riera, J Pascual Immunología A Torío, C García, J. Gimenez, D. Soto, J Yelamos, R Gimeno, M López-Botet Becas FIS PI10/01370 & FIS PI13/00598 &FIS PI17 Marató 137/C/2012 RedInRen GUINDAL SALVAJE con injerto de CEREZO de la variedad PICOTA

42

43 1979: Primer TR Hospital del Mar, Barcelona Donante: Hermana HLA idéntica La paciente, con su hija y su nieta, 38 años después

44 Conclusions The HLA system is the most polymorphic in the human being. Thus it is the main n = target 14 TX for renales alloresponses con PRA (cell postx and antibody >10% responses). HLA donor specific antibodies (DSAs) may be preformed or may occur de novo at any time after transplantation. HLA DSAs are a useful biomarker to predict acute and chronic rejection, as well as graft loss. It is essential to know the techniques employed to detect HLA DSA and their limitations to understand the information they provide. Old and newer techniques to detect HLA antibodies are not standarized. Several studies have shown that HLA DSA predict rejection and graft loss. Currently, our main objective is to identify which ones predict better.

45 B i o m a r c a d o r e s Un biomarcador es una característica que es objetivamente medible y evaluable como indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos, o respuestas farmacológicas frente a intervenciones farmacológicas

46 No DSA DSA<2995 DSA>2995 No DSA vs DSA with MFI <2995, p=0.86 No DSA vs DSA with MFI >2995, p<0.001 DSA MFI>2995 vs DSA MFI<2995, p=0.11