Medicamento Dosis Días Administración. Repetir cada 21 días Número máximo de ciclos: 4

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1 1. DENOMINACIÓN DEL ESQUEMA: DOXORUBICINA + CICLOFOSFAMIDA DOCETAXEL (AC D) 2. INDICACIÓN Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama operable (1). 3. ESQUEMA (1) Medicamento Dosis Días Administración Doxorubicina 60 mg/m 2 1 IV directo o en 3-5 min o diluido en >15 min (7,10) Ciclofosfamida 600 mg/m 2 1 IV directo 100 mg/min o diluido en 20-60min (6) Repetir cada 21 días Número máximo de ciclos: 4 Tras 4 ciclos de AC, seguir con: Docetaxel 100 mg/m 2 1 Infusión de 1h en SF o SG5% -no PVC- (concentración máxima= 0,74 mg/ml). Monitorizar constantes vitales, especialmente durante la primera y segunda perfusión (2). Iniciar la perfusión a ritmo lento (6) Repetir cada 21 días Número màximo de ciclos: 4 4. EFICACIA CLÍNICA Neoadyuvancia, en pacientes con cáncer operable (1) Respuesta clínica global del tumor en el momento de la cirugía Respuesta clínica completa del tumor en el momento de la cirugía Respuesta patológica completa del tumor en el momento de la cirugía Pacientes con ganglios axilares negativos en el momento de la cirugía 90,7% 63.6% 26,1 % 58.2% Fecha actualización 03/02/2005 1

2 5. TERAPIA DE SOPORTE Antieméticos:! Emesis aguda: -AC: Capacidad emetógena: nivel 5 (>90% emesis) según Hesketh (3). Corticoide + antagonista receptores 5HT 3 (4,5) - Docetaxel: nivel 2 (10-30% emesis) según Hesketh (3). Corticoide (4,5)! Emesis retardada: - AC:.Corticoide (4) -Docetaxel:.Corticoide + metoclopramida (4).Corticoide + antagonista receptores 5HT 3 (4,5).No es necesaria la administración rutinaria de antieméticos (4) Recomendaciones en el uso de antieméticos según la ASCO. Premedicación: - Docetaxel: 6. AJUSTE DE DOSIS Premedicación con dexametasona oral 8 mg dos veces al día durante 3 días comenzando el día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicado, para reducir la incidencia y gravedad de la retención de fluidos (2) 1) Disfunción renal: Disminuir o posponer la dosis de ciclofosfamida (6,7). Aclaramiento de creatinina (ml/s) Dosis <0,3 50% dosis ciclofosfamida Fecha actualización 03/02/2005 2

3 2) Disfunción hepática: Disminuir o posponer la dosis de doxorubicina (6,8) y docetaxel (2). 3) Mielosupresión: Disminuir o posponer la dosis de ciclofosfamida (6,9), doxorubicina (6) y docetaxel (2) -ver anexo II- o valorar la administración de factores estimulantes de colonias según los protocolos de cada Hospital. 4) En disfunción cardíaca: Disminuir, posponer o suspender la dosis de doxorubocina (6). Dosis máxima acumulativa de doxorubicina: mg/m 2 (6) -550 mg/m 2 (7) si función cardíaca normal mg/m 2 (6,8) -550 mg/m 2 (7) si hay factores de riesgo de cardiomiopatía (radioterapia torácica previa, quimioterapia previa con antraciclinas o antracenedionas u otros fármacos que disminuyen la contractilidad cardíaca). 5) Otros: Disminuir la dosis de docetaxel en reacciones cutáneas graves o acumulativas y neuropatía periférica grave (2). 7. REACCIONES ADVERSAS Toxicidades más importantes (1) : TOXICIDAD % (AC) % (Docetaxel) (Escala WHO) Neutropenia IV 7,3% 21,2% Nauseas III-IV 4,2% 1% Vómitos III-IV 4,2% 0.9% Mucositis III-IV 1,3% 2,6% Fecha actualización 03/02/2005 3

4 Alopecia III 57,9% 45% Hipersensibilidad IV 0% 0.3% Parestesias III-IV <0,1% 2,4% 8. EXTRAVASACIÓN La doxorubicina es vesicante, por lo tanto, su extravasación produce necrosis (7,8). Aplicar medidas generales, antídoto (DMSO 99% 99% tópico, en el doble del área afectada, dejar secar al aire, c/ 6h, 14 días) y medidas físicas (frío local, durante 60 minutos, c/ 8h, 3 días). 9. ATENCIÓN FARMACÉUTICA 1) Información general a pacientes en tratamiento con quimioterapia. Anexo I 2) Información específica referente a este esquema - Administrar la ciclofosfamida por la mañana para evitar la permanencia de metabolitos tóxicos en la vejiga por la noche, que podrían producir cistitis hemorrágica (11). Tomar muchos líquidos (8-12 vasos diarios) el día del tratamiento y el posterior. Procurar orinar cada 2 horas (incluso por la noche) durante, al menos, 24 horas después del tratamiento. - La doxorubicina (adriamicina) es vesicante: vigilar su administración pues su extravasación puede producir necrosis (7,8). - Dosis máxima acumulativa de doxorubicina: 450 mg/m 2 (6) 550 mg/m 2 (7) si función cardíaca normal 300 mg/m 2 (6,8) 450 mg/m 2 (7) si hay factores de riesgo de cardiomiopatía (radioterapia torácica previa, quimioterapia previa con antraciclinas o Fecha actualización 03/02/2005 4

5 antracenedionas u otros fármacos que disminuyen la contractibilidad cardíaca) - La orina presentarà una coloración rosa o roja debido a la eliminación de la doxorubicina. - La doxorubicina puede producir toxicidad cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva que se manifestará como dificultad para respirar, fatiga, hinchazón de piernas. - Algunos medicamentos pueden interaccionar con el tratamiento: cimetidina, warfarina, digoxina, fenitoína, metronidazol... Consulte con su médico y/o su farmacéutico. - Este tratamiento puede provocar síntomas de menopausia. Este efecto puede ser permanente en pacientes de más de 40 años. - No administrar docetaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea 1500 cél/mm 3 (2). - Por riesgo de reacciones de hipersensibilidad: observación del paciente durante la primera y segunda perfusión de docetaxel (2). Iniciar la perfusión a ritmo lento (6). - Medidas contraconceptivas durante el tratamiento y tres meses después de éste (2). - Docetaxel es irritante: evitar su extravasación. - Este fármaco puede causar erupciones cutáneas en palmas de las manos y plantas de los pies y también neuropatía periférica que se manifiesta como insensibilidad, hormigueo de los dedos de las manos o de los pies. Fecha actualización 03/02/2005 5

6 10. COSTE A PVL El coste calculado es de tipo orientativo considerando el coste de los viales completos y suponiendo una superficie corporal de 1.7 m 2. Protocolo AC - Docetaxel Coste PVL 1 ciclo AC 53 1 ciclo Docetaxel ciclos AC + 4 ciclos Docetx = 4956 Fecha actualización 03/02/2005 6

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8 11. ESTABILIDAD Reconstitución Dilución Fármaco Diluyente mg/ml Estabilidad Diluyente mg/ml Estabilidad Observaciones Doxorubicina SF SG5% 0,01; 0,02 0,04 0,1 0,5 1, h TA (10) 7 días N (10) 43 días N y TA (10) 14 días N y TA (10) 28 días N y TA (10) 14 días N y TA (10) Fotosensible, pero la fotodegradación sólo es importante a bajas concentraciones (9) Mayor estabilidad a ph ácido (3-5) (9) Mayor estabilidad en PVC que vidrio (9) Ciclofosfamida API h TA (10) 6 días N (10) 4 sem N (polipropilen) (10) SF SG5% SGS 0,01; 0,02 0,04 0,1 0,5 1,25 4 0,1 3,1 6,6 0,1 3,1 24 h TA (10) 7 días N (10) 43 días N y TA (10) 28 días N y 14 días TA (10) 28 días N y TA (10) 4 sem N (10) y 24h TA (10) 6 días N y 8h TA (10) 6 días N y 8h TA (10) 24 h TA (10) 6 días N y 8h TA (10) 6 días N y 8 h TA (10) Incompatible con alcohol bencílico (10) Para reconstituir agitar vigorosamente No hay datos concluyentes sobre la fotoprotección (9) Compatible con vidrio, PVC i polipropileno (9) Docetaxel Etanol 13% p/p +API 10 8 horas N, TA (2,6) SF, SG5% 250 ml para dosis < 185 mg) 500 ml para Dosis > 185 mg 0,74 4 h TA (2) Almacenar a Tª entre 2-25ºC (2,6) No se recomienda el uso de PVC (6) Si se requiere una dosis superior a 200 mg diluir con un volumen >250 ml de suero (2) Concentración máxima 0,74 mg/m (2) Vigilar posible hipersensibilidad durante la administración (2,6) Fecha actualización 03/02/2005 8

9 12. BIBLIOGRAFÍA 1. Bear HD, Anderson S, Brown A, Smith R, Mamounas EP, Fisher B y col. He effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from national surgical adjuvant breast and Bowel project Protocol B-27. J Clin Oncol 2003;21: Ficha técnica de Docetaxel. Lab. Aventis. 3. Hesketh PJ et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 15(1): ; Gralla et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 17(9): ; ASHP Commission on Therapeutics. ASHP therapeutic guidelines on the pharmacologic management of nausea and vomiting in adult and pediatric patients receiving chemotherapy or radiation therapy or undergoing surgery. Am J Health-Syst Pharm 56:729-64; Cancer Care Ontario. Info for Health Care Professionals: 7. D.- Drugdex System. Drug Evaluations. Micromedex Healthcare Series 2001 Vol Dorr RT, Von Hoff DD. Cancer Chemotherapy Handbook. 2nd edition. Amgen. 9. Alwood M, Wright P. The cytotoxics Handbook. Oxford: Radcliffe Medical Press; Trissell LA. Handbook on injectable Drugs, 11 ed, Bethesda MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2001 Fecha actualización 03/02/2005 9

10 11. Breast Carcinoma. En: Fischer DS, Tish Knobf M, Durivage HJ. The Cancer Chemotherapy Handbook. De: Mosby, Fecha actualización 03/02/