NEFROPATÍA TÚBULOINTERSTICIAL POR INMUNOCOMPLEJOS ASOCIADA A GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA EN PACIENTE CON TIROIDITIS DE HASHIMOTO

Transcripción

1 CASO 15 NEFROPATÍA TÚBULOINTERSTICIAL POR INMUNOCOMPLEJOS ASOCIADA A GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA EN PACIENTE CON TIROIDITIS DE HASHIMOTO B. Aviles Bueno*, T. Pereda Salguero**, J. Payan López*, M.M. Castilla Castellano*, A. Marañes Antoñanzas*, M.D. Martin Escalante***, I. García González**** * Servicio de Nefrología. ** Servicio de Anatomía Patológica. *** Servicio de Medicina Interna. Hospital Costa del Sol, Marbella. ****Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Carlos Haya, Málaga. Correspondencia: Beatriz Aviles Bueno avilesbb@hotmail.com Introducción Las nefritis túbulointersticiales por depósito de inmunocomplejos se observan sobretodo en la patología lúpica, siendo inusual su asociación a glomerulonefritis membranosa. La presencia de depósitos inmunes extraglomerulares hace pensar, como primera posibilidad, en glomerulonefritis membranosas secundarias (patología autoinmune, infecciosa, tumoral o farmacológica). Es aceptada la asociación entre las tiroiditis autoinmunes y la glomerulonefritis membranosa [1]. Por otro lado, también se ha comunicado la coincidencia de enfermedad de Hashimoto con nefritis intersticial por depósito de inmunocomplejos [2]. Por tanto, en nuestro caso pensamos que la tiroiditis de Hashimoto sería la enfermedad autoinmune subyacente que propiciaría el depósito de inmunocomplejos tanto a nivel de la membrana basal tubular como del capilar glomerular. Caso Clínico C A S O 1 5 Varón de 24 años que acude al Servicio de Urgencias por hipertensión arterial de reciente comienzo y cefalea intensa, en la analítica realizada destaca Creatinina de 1.8 mg/dl con proteinuria en tira de orina de 150 mg/dl. Como antecedentes el paciente había sido diagnosticado un año antes de tiroiditis de Hashimoto, presentaba entonces los siguientes datos analíticos: TSH 451 (rango normal mu/ml), T4 libre 0.21 ( ng/dl), anticuerpos antiperoxidasa tiroidea 262 (0-20), anticuerpos anti-tiroglobulina 1533 (0-80), creatinina 1.59 mg/dl. En ese momento se había iniciado tratamiento sustitutivo con Levotiroxina a dosis de 75 mg/24h. A su llegada a urgencias, el paciente mostraba tensión arterial de 170/100 mmhg, estaba afebril y eupneico, la auscultación cardiopulmonar era normal, no presenta edemas ni manchas en piel de reciente aparición. 65

2 X I V R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O L O G Í A X I V Se inició tratamiento con Telmisartan 80 mg asociado a 12,5 mg de hidroclorotiazida y se remitió al Servicio de Nefrología donde se completó el estudio. En la analítica (Tabla 1) destacaba una creatinina 1.7 mg/dl con urea 42 mg/dl con unos niveles de TSH de 8,83 mu/ml, T4 libre de 1,3 ng/dl, Anticuerpos anti peroxidasa tiroidea de 279 y anticuerpos anti-tiroglobulina 667. En la muestra de orina se obtuvo una proteinuria leve con componente tubular: cociente proteina/creatinina de mg/g, albúmina/creatinina de mg/g, A1Microglobulina/Creatinina mg/g (1-14), IgG/Creatinina 54.4 mg/g [1;10]. El estudio inmunológico mostró unas inmunoglobulinas normales con leve descenso del el factor de complemento C3 86 ( mg/dl). Se determinaron anticuerpos ANAs, anti DNA y ANCAs, inmunocomplejos circulantes (CIC-C1q) y crioglobulinas en suero, así como serología para virus de hepatitis B, C y HIV todos ellos negativos. Se realizó una ecografía abdominal que describió unos riñones de tamaño y morfología normal. Se practicó una biopsia renal percutánea. El examen de microscopía óptica mostró leve ensanchamiento intersticial edematoso con escasos focos de infiltración inflamatoria (Fig. 1). Los glomérulos presentaban con técnicas de plata vacuolización difusa de la membrana basal capilar (Fig.2). La tinción inmunohistoquímica para Tiroglobulina resultó negativa El estudio de inmunofluorescencia reveló extensa positividad de IgG y C3 finamente granular a lo largo de las membranas basales de los capilares glomerulares, capsulas de Bowman y túbulos (Fig.3). La microscopía electrónica demostró en los glomérulos depósitos electrodensos tanto subepiteliales como incorporados en la membrana e igualmente confirmó la presencia de depósitos electrodensos difusos en la membrana basal tubular a veces en intimo contacto con las células epiteliales. Se hizo el diagnóstico de glomerulopatía membranosa con nefropatía tubulo intersticial por inmunocomplejos. Desde el punto de vista clínico, nuestro paciente mantuvo una proteinuria leve, en parte de origen tubular, junto con un deterioro de función probablemente más relacionado con la nefritis intersticial. Durante su evolución a pesar de que mostraba ya buen control de tensión arterial, seguía cifras altas de TSH y títulos elevados de anticuerpos antitiroideos después de más de un año de tratamiento hormonal sustitutivo. Se decidió entonces añadir esteroides a dosis de 1 mg/kg. de peso durante 1 mes, bajando después progresivamente hasta un tiempo total de tratamiento de seis meses. Desde el punto de vista de la función tiroidea, los niveles de TSH se normalizaron al mes de tratamiento manteniéndose en el límite alto de la normalidad posteriormente. La dosis de levo-tiroxina se ha mantenido entre 75 y 100 mg al día durante este tiempo. La función renal mejoró al mes de tratamiento normalizándose al año del diagnóstico, la proteinuria que llegó a estar en torno a 500 mg/24h ha descendido a cifras por debajo de 200 mg/24h (Tabla 2). El control de la tensión arterial ha sido bueno aunque mantiene el tratamiento con Telmisartan. Discusión La presencia de depósitos de inmunocomplejos extraglomerulares acompañando a la glomerulopatía membranosa es inusual salvo en la nefritis lúpica que ofrece en un 30% de los casos esta asociación [3]. Además, el hallazgo de depósitos inmunes en los túbulos suele apuntar hacia una etiología subyacente sistémica que la propicie. 66 Es conocida la asociación de la glomerulonefritis membranosa con patología infecciosa como la hepatitis B y C, la sífilis, exposición a drogas, y neoplasias subyacentes, procesos que en nuestro paciente fueron estudiados y descartados. También se asume su relación con patología autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la

3 esclerodermia o las tiroiditis [1]. Sin embargo, la fisiopatología que interrelaciona a la nefritis membranosa con las tiroiditis autoinmunes no está clara. Aunque la patogenia de la glomerulonefritis membranosa no es bien conocida, se apoya en el modelo en ratas de la nefritis pasiva de Heymann. El antígeno tipo Heymann más estudiado en ratas es la megalina, una glicoproteina de membrana que se expresa en la superficie de las células epiteliales como el túbulo renal proximal y en los podocitos glomerulares. La megalina es también un receptor de la tiroglobulina de las células tiroideas de las ratas regulado por la TSH [4]. Existen publicaciones previas que demostraron además anticuerpos circulantes anti-megalina en ratas con tiroiditis autoinmune. Siguiendo esta idea, Illies et al [5] publicaron un caso de tiroiditis de Hashimoto asociado a nefropatía membranosa en un niño donde propusieron la hipótesis de anticuerpos anti-megalina circulantes dependientes de los niveles de TSH se fijarían a los podocitos glomerulares in situ desarrollando la glomerulonefritis membranosa. Algunos autores han demostrado por inmunofluorescencia depósitos tipo IgG granulares de Anticuerpos antitiroglobulina y anticuerpos anti microsomales en los glomérulos de un paciente con tiroiditis autoinmune y nefropatía membranosa [6]. Ellos proponen como teoría el depósito de complejos circulantes de Anticuerpo-antígeno tiroideo en el riñón. Sin embargo, otras comunicaciones, al igual que la nuestra, no consiguen detectar Ac-antitiroglobulina en tejido renal [7]. En dos de los casos publicados se pautó tratamiento con esteroides con buena respuesta tanto de la tiroiditis como de la función renal [5;6]. En cuanto a las nefritis intersticiales por inmunocomplejos, se asume que son secundarias a anticuerpos circulantes. Se trata de entidades poco frecuentes fuera de la nefropatía lúpica, descritas en infecciones por adenovirus tipo 11, síndrome de Sjögren, urticaria vasculitis, crioglobulinemia y en trasplante renal. También la hipótesis patogénica de la nefritis de Heymann mediada por el antígeno megalina/gp330 que se expresa la membrana basal de las células tubulares es una de las defendidas en este tipo de nefritis [8]. Solamente hemos encontrado un caso donde se observaron, mediante microscopio electrónico, depósitos de inmunocomplejos, no detectables por inmunofluorescencia, en la membrana basal tubular de un paciente con tiroiditis de Hashimoto (9). Aislaron además inmunocomplejos circulantes C1q. En este caso se asoció además una nefropatía IgA proliferativa difusa. Markowitz et al describen tres casos, similares al presentado por nosotros, de glomerulopatía membranosa con abundantes depósitos en la membrana basal tubular y cápsula de Bowman situados predominantemente en la base de las células parietales y epiteliales tubulares [10]. Ellos también sugieren un mecanismo de formación de anticuerpos a un antígeno común expresado y segregado por células epiteliales viscerales, parietales y tubulares. No consiguen aislar en suero ningún anticuerpo circulante específico. Según nuestros datos, este es el primer caso en la literatura donde coexisten una nefropatía membranosa y una nefritis intersticial por inmunocomplejos dentro del contexto de una tiroiditis de Hashimoto. Conociéndose antígenos como la megalina capaces de inducir anticuerpos y provocar tanto nefritis intersticial como glomerulonefritis y enfermedad tiroidea, parece razonable pensar que todos los depósitos de inmunocomplejos observados, estén mediados por un mismo proceso autoinmune que sería la tiroiditis de Hashimoto. A S O C

4 X I V R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O L O G Í A X I V Tabla 1. Datos de laboratorio al diagnóstico Tabla 2. Evolución analítica. Tratamiento con esteroides durante los primero seis meses. 1 Anticuerpos antiperoxidasa, valores normales: Anticuerpos anti-tiroglobulina, valores normales:

5 Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 1: PAS. Leve ensanchamiento intersticial con escasos focos de infiltración inflamatoria. Glomérulos sin aparentes alteraciones (200 x). Figura 2: Glomerulopatía membranosa. Plata metenamina. Con esta técnica los glomérulos muestran vacuolización difusa de la membrana basal capilar (1000 x). Figura 3: Inmunofluorescencia para IgG. Positividad difusa finamente granular a lo largo de las membranas basales túbulares. Bibliografía Hernando Avendaño L. Nefropatía Membranosa. In: Panamericana, editor. Nefrología Clínica. Hernando L ed. Madrid: p Tokumoto M, Fukuda K, Shinozaki M, Kashiwagi M, Katafuchi R, Yoshida T, et al. Acute interstitial nephritis with immune complex deposition and MHC class II antigen presentation along the tubular basement membrane. Nephrol Dial Transplant 1999 Sep;14(9): Jennette JC, Iskandar SS, Dalldorf FG. Pathologic differentiation between lupus and nonlupus membranous glomerulopathy. Kidney Int 1983 Sep;24(3): Marino M, Zheng G, Chiovato L, Pinchera A, Brown D, Andrews D, et al. Role of megalin (gp330) in transcytosis of thyroglobulin by thyroid cells. A novel function in the control of thyroid hormone release. J Biol Chem 2000 Mar 10;275(10): Illies F, Wingen AM, Bald M, Hoyer PF. Autoimmune thyroiditis in association with membranous nephropathy. J Pediatr Endocrinol Metab 2004 Jan;17(1): Iwaoka T, Umeda T, Nakayama M, Shimada T, Fujii Y, Miura F, et al. A case of membranous nephropathy associated with thyroid antigens. Jpn J Med 1982 Jan;21(1): Munoz de BE, Rivera F, Trigueros M, Olivares J. Membranous nephropathy in a patient with syphilis and Hashimoto's disease. Nephron 2000 Nov;86(3): Mendrick DL, Noble B, Brentjens JR, Andres GA. Antibody-mediated injury to proximal tubules in Heymann nephritis. Kidney Int 1980 Sep;18(3): Sasaki H, Joh K, Ohtsuka I, Ohta H, Ohhashi T, Hoashi S, et al. Interstitial nephritis associated with glomerulonephritis in a patient with Hashimoto's disease and idiopathic portal hypertension. Intern Med 1992 May;31(5): Markowitz GS, Kambham N, Maruyama S, Appel GB, Cohen DJ, Kim RC, et al. Membranous glomerulopathy with Bowman's capsular and tubular basement membrane deposits. Clin Nephrol 2000 Dec;54(6): A S O C