VINFLUNINA. (Pierre Fabre)

Transcripción

1 VINFLUNINA JAVLOR? (Pierre Fabre) CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONALES DEL TRACTO UROTELIAL La pared de la vejiga está formada por varias capas celulares. La más interna que está en contacto con la orina es la misma que recubre el interior de los riñones, los uréteres y la uretra, y está formada por células de transición o uroteliales, de ahí que a esta capa se le denomine urotelio o epitelio de transición. Bajo éste hay una delgada capa de tejido conectivo, la lamina propria, y baja ésta otra de tejido muscular llamada muscularis propia, que forma el músculo detrusor, responsable de la contracción y vaciamiento de la vejiga. Adicionalmente, existe una capa externa de tejido graso conectivo que separa la vejiga de los otros órganos adyacentes. El cáncer de vejiga constituye el 9% de todos los cánceres del varón y el 4% de los tumores femeninos, siendo cuatro veces más común en el hombre que en la mujer y afecta fundamentalmente a personas por encima de los 50 años. Los factores más importantes para la aparición de un carcinoma de vejiga son el tabaco y determinados productos químicos cancerígenos. Entre estos últimos cabe destacar a las aminas aromáticas (especialmente la anilina y sus derivados), hidrocarburos policíclicos, etc., habiéndose demostrado en este sentido que la benzidina y betanaftilamina son potentes carcinogénicos a nivel vesical; parece que esto podría ser responsable del aumento de riesgo detectado en algunas ocupaciones, como la imprenta y la peluquería. Por su parte, el tabaco no solo está asociado con la aparición de los tumores vesicales, sino que el estatus de fumador es considerado como un factor pronóstico para este tipo de cáncer aun peor que el estadio evolutivo, el grado histológico, el tamaño o la multifocalidad del tumor. Los tipos de cáncer que pueden afectar a la vejiga son los mismos que pueden desarrollarse en otros lugares del tracto urinario, como la pelvis renal, los uréteres y la uretra. De hecho, no es extraño que un paciente con cáncer de vejiga padezca al mismo tiempo un tumor similar en alguna otra localizacación del tracto urinario. El carcinoma de células de transición o carcinoma urotelial es, con mucho, el tipo más común (95-97%) de cáncer de vejiga. Su pronóstico depende fundamentalmente del grado de anormalidad de las células tumorales, que determina la velocidad de crecimiento y la susceptibilidad a los tratamientos antineoplásicos. Otro factor determinante es el grado de invasión tumoral; si las células tumorales solo están presentes en el epitelio de transición, se considera que el cáncer es no invasivo. Los carcinomas de células de transición también se dividen en dos subtipos, papilar y plano. Los carcinomas papilares tienen proyecciones que crecen desde la superficie interna de la vejiga hacia el centro hueco, adquiriendo frecuentemente un aspecto arborescente o de cactus. Con frecuencia, no tienen un carácter invasivo y dado su generalmente alta susceptibilidad a los fármacos antitumorales, se le denomina neoplasia papilar de bajo potencial maligno. Por su parte, los carcinomas planos no crecen hacia la parte hueca de la vejiga y habitualmente compromete únicamente al epitelio de transición: carcinoma de células de transición plano no invasivo o carcinoma in situ plano. No obstante, algunos de estos últimos pueden llegar a invadir capas más profundas de la vejiga, alcanzando incluso la capa muscular, con un pronóstico claramente peor que los anteriores. El carcinoma de células escamosas tiene carácter invasivo generalmente y la tipología celular recuerda a la del carcinoma plano; suponen el 2-3% de todos los cánceres de vejiga. Aún menos frecuentes que los anteriores (1%) son los adenocarcinomas, también casi todos de carácter invasivo. Su tipología celular recuerda a las células formadoras de glándulas de los cánceres de colon. La pequeña fracción restante (<1%) de cánceres de vejiga son carcinomas de células pequeñas.

2 En el caso de los cánceres superficiales, el objetivo terapéutico es extirpar el tumor (generalmente, generalmente mediante resección transuretral; es decir, a través de uretra, sin incisión quirúrgica) y evitar las recidivas y la progresión. Esto último es especialmente importante, ya que el 70% de estas tumores superficiales recidivarían si no se realizase un tratamiento complementario, generalmente a base de instilación intravesical de agentes antineoplásicos como mitomicina, doxorubicina o tiotepa, o inmunoestimulantes (vacuna BCG: Mycobacterium tuberculosis). Este tratamiento preventivo reduce la tasa de recurrencias a menos del 40%. En general, menos del 20% de los tumores superficiales progresan a tumores profundos y el pronóstico es generalmente bueno, con una supervivencia mayor del 70% a los cinco años. El tratamiento de los tumores profundos consiste en la extirpación completa de la vejiga y próstata (en el caso de los pacientes varones); es decir, una cistectomía radical, lo que obliga a practicar una derivación urinaria y la composición de una nueva vejiga, para lo que habitualmente se utiliza un fragmento de ileon o de colon, que permite la micción espontánea. También se emplea quimioterapia complementaria; en unas ocasiones, antes de la cirugía (neoadyuvante), con el objeto de disminuir el tamaño tumoral, reducir el riesgo de metástasis a distancia no detectadas y facilitar la cirugía; en aquellos casos en los que se sospecha que pudiera quedar tumor residual tras la cirugía, se administra quimioterapia tras ésta (adyuvante), aunque no se tiene una absoluta certeza sobre si el tratamiento complementario con quimioterapia (neoa dyuvante o adyuvante) mejora realmente la supervivencia o el control local de los cánceres profundos. Se emplean habitualmente cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, paclitaxel, gemcitabina, ifosfamida o citrato de galio, entre otros. Parece que la combinación de varios agentes incrementa la probabilidad de respuesta inicial; en este sentido, el porcentaje de respuesta general a un protocolo M-VAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) se sitúa en torno al 40%. Solo en algunos pacientes con tumores profundos de vejiga se puede conservar ésta, procediéndose a una resección transuretral del tumor, acompañado de quimioterapia sistémica y radioterapia. En estos casos, cerca del 50% conserva la vejiga en 5 años y la supervivencia del grupo no es menor a la que podría esperarse con tratamiento convencional. En este sentido, la supervivencia global de los tumores profundos es del 40-60% en 5 años, dependiendo del estadio evolutivo en el momento del diagnóstico (50% para T2, 30-40% T3, 20% T4), la presencia de ganglios afectados (supervivencia del 10-20% en 5 años) y las características histológicas del tumor, grado e infiltración vascular intratumoral. ACCIÓN Y MECANISMO La vinflunina es un agente antineoplásico análogo de los alcaloides citotóxicos de la vinca rosada, que ha sido autorizada como monoterapia de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastático de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino. Los alcaloides de la vinca y análogos penetran en las células eurocariotas a través de un mecanismo transportador, actuando sobre del ciclo celular, al inhibir la síntesis de microtúbulos celulares, que participan en la formación del huso mitótico y están implicados activamente en el mantenimiento de la forma de las células y en su movilidad, adhesión e integridad intracelular. La vinflunina, como el resto de alcaloides citotóxicos de la vinca y sus derivados y análogos, interacciona selectivamente con la tubulina, proteína constituyente de los microtúbulos, ligándose de forma selectiva con los dímeros proteicos e impidiendo su polimerización para formar los microtúbulos. La acción de los alcaloides citotóxicos de la vinca supone la detención del ciclo celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular mediante la inducción de apoptosis. ASPECTOS MOLECULARES La vinflunina es un análogo de los alcaloides citotóxicos de la vinca rosada o de Madagascar (Catharanthus roseus o Vinca rosea). Está especialmente relacionada con la vinorelbina, aunque la sustitución de un grupo etilo (-CH 2 CH 3 ) por otro de difluoroetilo (-CF 2 CH 3 ) parece aportarle algunas

3 propiedades farmacológicas específicas, especialmente en cuanto a una mayor capacidad de ligazón a la tubulina y de los efectos inhibitorios sobre la dinámica de los microtúbulos celulares. En este sentido, datos in vivo han demostrado una actividad superior a la de la vinorelbina sobre diferentes tipos tumorales, tanto murinos como humanos. Como esta última, la vinflunina presentan algunas diferencias cuali y cuantitativas con respecto a los derivados más antiguos, como la vincristina o la vinblastina, especialmente sobre la dinámica de la producción de microtúbulos y el denominado treadmilling, un fenómeno que ocurre cuando un extremo de un filamento proteico crece en longitud mientras que el otro extremo va menguando, dando la sensación como si el filamento se moviese. Esto es debido a que las subunidades de un extremo del filamento son eliminadas mientras que las del otro extremo se van agregando. Vinflunina y vinorelbina suprimen menos intensamente el treadmilling que la vinblastina y la vincristina. Las células normales toleran relativamente mejor los efectos sobre el treadmilling y la dinámica tubular de vinorelbina y vinflunina, menos marcados que los de vinblastina, lo cual ayuda a explicar el mejor margen terapéutico de los derivados más modernos de los alcaloides citotóxicos de la vinca. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la vinflunina han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada, mediante un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional, realizado sobre 370 pacientes con carcinoma localmente avanzado o metastático de células transicionales del tracto urotelial, histológicamente confirmado, que habían experimentado progresión tumoral tras quimioterapia. Se comparó la realización del mejor tratamiento de soporte solo o junto con administración en de seis ciclos de tres semanas con una infusión IV de vinflunina 1 de 320 mg/m 2. Como criterio primario de eficacia se empleó el parámetro de supervivencia global media, expresada en meses. Como criterios secundarios se emplearon los de supervivencia libre de progresión tumoral, definida como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de evidencia de progresión tumoral o muerte por cualquier causa, las tasas de respuesta completa (RC) 2, de respuesta parcial (RP) 3 o de enfermedad estable (EE) 4. También se emplea la tasa de respuesta objetiva (ORR, Objetive Response Rate), como suma de RC y RP, y la tasa de control de la enfermedad (DE, Disease Control), definida por la suma de RC, RP y EE. La edad promedio de los pacientes era de 64 años, un 80% eran varones; un 22% había recibido anteriormente radiación en el área pélvica y un 89% habían sido sometidos a cirugía. El periodo medio transcurrido desde la quimioterapia primaria y el inicio del estudio fue de 5 meses. Los resultados mostraron una supervivencia global media de 6,9 meses con vinflunina más el mejor tratamiento de soporte (MTS), frente a 4,6 meses con MST solo, con una reducción del riesgo relativo de muerte del 12%, aunque esta diferencia no fue significativa con los datos iniciales. Tras excluir del análisis estadístico a un grupo de 13 pacientes que violaban el protocolo inicial 1 Los pacientes con estatus funcional 0 asociado a radiación pelvica previa o estatus funcional 1, recibieron una dosis de 280 mg/m 2 durante el primer ciclo; los posteriores fueron todos de 320 mg/m 2. 2 La respuesta completa (RC, CR en inglés) implica que el tumor primario no es detectable. 3 La respuesta parcial (RP, PR en inglés) corresponde a una disminución de al menos un 50% en el volumen total del tumor, pero con evidencia de tumor residual. 4 Estabilización del tamaño tumoral, con crecimiento o reducción inferior al 25% en el volumen tumoral.

4 del estudio por no ser candidatos adecuados a este tratamiento, los nuevos datos arrojaron una supervivencia global de 6,9 vs. 4,3 meses y una reducción, esta vez estadísticamente significativa, del 22%. En cuanto a los parámetros secundarios de eficacia, la supervivencia libre de progresión fue de 3,0 vs. 1,5 meses, siendo estadísticamente significativa la diferencia tanto globalmente como considerando el uso o no de cisplatino en la quimioterapia primaria: 2,9 vs. 1,5, y 3,3 vs. 1,8 meses, respectivamente. En cuanto a las tasas de respuesta tumoral, no se detectó ninguna respuesta completa (RC), y un 8% vs. 0% de respuestas parciales (RP), permaneciendo la enfermedad estable (EE) en el 46,5 vs. 27,1%, lo que implica la tasa de control de la enfermedad, definida por la suma de RC, RP y EE, fue del 55,1 vs. 27,1%. La duración media del control de la enfermedad en los pacientes evaluables fue de 5,7 vs. 4,2 meses, siendo esta diferencia significativa. El análisis multivariado de los resultados, considerando los factores pronósticos (estado funcional, afectación visceral, estatus enzimático hepático, niveles de hemoglobina, irradiación pélvia, etc.) confirmó la superioridad de la vinflunina vs. el mejor tratamiento de soporte (MTS), reduciendo significativamente el riesgo relativo de muerte en un 23%, siendo la reducción para cada variable también estadísticamente significativa. Desde el punto de vista de la seguridad, los datos acumulados sugieren un perfil en la misma línea observada con otros alcaloides de la vinca, con un especial énfasis hematológico y digestivo. Prácticamente la totalidad de los pacientes experimentaron algún evento adverso, siendo el porcentaje de aquellos con al menos un evento adverso grave del 61,7% con vinflunina vs. 47,0% con el MTS solo. En este sentido, los eventos adversos (total/graves) más comunes (=5%) fueron: - Hematológicos: Anemia (98,8% total/17,3% graves), leucopenia (84,5/45,2%), neutropenia (79,6/54,6%), trombocitopenia (53,5/4,9%). - Digestivos: Estreñimiento (54,9/15,3%), náusea (40,9/2,9%), vómitos (27,3/2,9%), estomatitis (26,9/2,7%), dolor abdominal (16,9/4,0%), diarrea (12,9/0,9%), dispepsia (5,6/0,2%). - Neuropsiquiátricos: Cefalea (6,2/0,7%), neuralgia (6,0/0,4%), vértigo (5,3/0,4%). - Osteomuscular: Mialgia (16,4/3,1%), artralgia (7,1/0,7%). - Otros: Fatiga (51,8/14,7%), anorexia (34,4/2,7%), alopecia (28,7/0), pérdida de peso (24,0/0,4%), dolor en el punto de inyección (17,3/0,4%), fiebre (10,9/0,4%), infecciones (10,0/6,7%), neutropenia febril (6,7/6,7%). ASPECTOS INNOVADORES La vinflunina es un antineoplásico análogo de los alcaloides citotóxicos de la vinca rosada o de Madagascar (Catharanthus roseus o Vinca rosea), especialmente relacionada con la vinorelbina, que ha sido autorizada como monoterapia de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastático de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino. La vinflunina, como el resto de alcaloides citotóxicos de la vinca y sus derivados y análogos, interacciona selectivamente con la tubulina, proteína constituyente de los microtúbulos, ligándose de forma selectiva con los dímeros proteicos e impidiendo su polimerización para formar los microtúbulos, aunque de una forma algo diferente a como lo hacen los derivados más antiguos (vinblastina y vincristina). La acción supone la detención del ciclo celular en la fase G2/M, provocando la muerte celular mediante la inducción de apoptosis. Los datos clínicos disponibles indican que la vinflunina, asociada al mejor tratamiento de soporte, produce una mejora modesta pero estadísticamente significativa de la supervivencia global (6,9 vs. 4,3 meses) en relación al menor tratamiento de soporte solo, todo ello considerando los diversos factores de pronóstico (estatus funcional, implicación visceral, estatus enzimático hepático, niveles de hemoglobina, irradiación pélvica previa o no, o uso previo o no de cisplatino en la quimioterapia primaria), reduciendo en un 23% el riesgo relativo de muerte.

5 El perfil toxicológico es similar al de otros alcaloides de la vinca, con un especial énfasis hematológico y digestivo. Aunque muy frecuentes, los efectos adversos son generalmente manejables y transitorios, sin toxicidad acumulativa. Los resultados clínicos obtenidos, modestos pero consistentes, junto con un perfil toxicológico aceptable parecen sugerir un nivel significativo de utilidad terapéutica para la vinflunina, considerando el tipo de pacientes hacia el que se dirige, con una corta esperanza de vida y sin alternativas contrastadas. La magnitud de esta eficacia es, al menos, comparable a la observada con protocolos antineoplásicos complejos, en esta misma indicación y tipo de pacientes. Actualmente no existe una terapia estándar para pacientes con cáncer avanzado o metastático de células transicionales del tracto urotelial. Tienen una supervivencia global media de alrededor de 4 meses, a los que vinflunina incrementa algo más de dos, con una toxicidad manejable. Ciertamente, no puede valorarse como una novedad sustancial, habida cuenta de la modestia de sus efectos clínicos y de que forma parte de una familia ya muy consolidada de agentes antineoplásicos, pero en cualquier caso, un incremento de dos meses de vida en pacientes con muy mal pronóstico supone una aportación no desdeñable. Por otro lado, la vinflunina está siendo objeto de una intensa investigación clínica en otras indicaciones aún no autorizadas: cáncer metastático de mama, cáncer macro y microcítico de pulmón, y cáncer avanzado de próstata. BIBLIOGRAFÍA - Bachner M, De Santis M. Second-line therapy in bladder cancer. Curr Opin Urol. 2009; 19(5): Bellmunt J, Théodore C, Demkov T, Komyakov B, Sengelov L, Daugaard G, Caty A, Carles J, Jagiello-Gruszfeld A, Karyakin O, Delgado FM, Hurteloup P, Winquist E, Morsli N, Salhi Y, Culine S, von der Maase H. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009; 27(27): Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Javlor. EMEA/H/C/983. European Medicines Agency. (visitada el 14 de enero de 2011). - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 14 de enero de 2011). - Frampton JE, Moen MD. Vinflunine. Drugs. 2010; 70(10): Sonpavde G, Sternberg CN, Rosenberg JE, Hahn NM, Galsky MD, Vogelzang NJ. Second-line systemic therapy and emerging drugs for metastatic transitional-cell carcinoma of the urothelium. Lancet Oncol. 2010; 11(9): VALORACIÓN VINFLUNINA JAVLOR (Pierre Fabre) Grupo Terapéutico (ATC): L01CA. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. Citostáticos: alcaloides de la vinca y análogos. Indicaciones autorizadas: Monoterapia de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastático de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios?? sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar: Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos? actuales. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio 5 Año Vinblastina Vinblastina Stada 1962 Vincristina Vincrisul Stada 1968 Vindesina Enison Lilly 1981 Vinorelbina Navelbine Pierre Fabre 1993 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis y coste Vinflunina Dosis 320 mg/m 2 /21 días Coste ciclo ,3 5 Comercializador actual

6 Coste 6 ciclos ,8 6 Para un paciente de 160 cm de altura y 55 kg de peso (1,56 m 2 de superficie corporal): 500 mg/ciclo (21 días).