Triglicéridos triglicéridos combustible triglicéridos 12 semanas convierten en triglicéridos y se almacenan en el tejido adiposo 38 kj/g

Transcripción

1 Triglicéridos Los animales pueden sintetizar y almacenar grandes cantidades de triglicéridos para usarse después como combustible. La cantidad total de triglicéridos almacenados en un hombre de 70 kg. de peso es de 15 kg. suficiente para suplir sus necesidades de energía por 12 semanas. Cuando se ingieren carbohidratos en exceso a su capacidad de almacenar glucógeno, se convierten en triglicéridos y se almacenan en el tejido adiposo. Tienen el contenido energético mas alto de todos los nutrimentos almacenados (38 kj/g)

2 Biosíntesis de triglicéridos Formación de L-glicerol 3-fosfato Ausente en tejido adiposo Tejido adiposo Hígado

3 Fosfatidato o diacil glicerol 3 fosfato Biosíntesis de ácido fosfatídico Lisofosfatidato lisofosfatidato En la mayoría de los fosfatidatos, la cadena acilo graso unida a C1 está saturada, mientras que la unida a C2 está insaturada

4

5 El ácido fosfatídico en la biosíntesis de lípidos Fosfatidato fosfatasa Diacil glicerol acil transferasa Las enzimas de la síntesis de triglicéridos forman el complejo de la sintasa de triglicéridos que está unido a la membrana del retículo endoplásmico

6 Regulación de la síntesis de triacilglicerol por insulina

7 El ciclo de triacilglicerol durante el ayuno prolongado 75% 75%

8 1. La función del ciclo del triacilglicerol aparentemente inútil no está muy clara. Los ácidos grasos en circulación pueden representar una reserva energética disponible mas rápidamente que la de los triglicéridos en casos de emergencia. 2. El constate reciclamiento de los triglicéridos en el tejido adiposo, aún durante del ayuno, plantea una pregunta: Cuál es la fuente de carbono para la síntesis de glicerol-3-fosfato? Glicólisis inhibida Ausencia de glicerol cinasa

9 Gliceroneogénesis (GNG)

10 Papel de la gliceroneogénesis (GNG) En el tejido adiposo, la GNG acoplada con la reesterificación de los AG libres, controla la velocidad de la liberación de los AG a la sangre. En el tejido adiposo café, la GNG puede controlar la velocidad a la cual los AG son enviados a la mitocondria para termogénesis. En los humanos en ayuno, la GNG en el hígado contribuye a la síntesis de suficiente G3P para la reesterificación del 65% de los ácidos grasos a triglicéridos.

11 Regulación de la gliceroneogénesis

12 Hormonas glucocorticoides -Regulan la PEP carboxicinasa. Esta enzima regula la velocidad de GNG y de GN. Disminuyen la expresión en tejido adiposo y la aumentan en hígado.

13 Reducen los niveles de ácidos grasos circulantes y mejoran la sensibilidad a la insulina

14 Regulación de la gliceroneogénesis

15 Síntesis de fosfolípidos de membrana (Glicerofosfolípidos y esfingolípidos) 1. Síntesis de la molécula esqueleto (glicerol o esfingosina). 2. Adición de ácidos grasos a este esqueleto, en enlace éster o amida. 3. Adición de una cabeza hidrofílica unida al esqueleto a través de un enlace fosfodiéster, y en algunos casos, 4. Alteración o intercambio de la cabeza polar para producir el fosfolípido final. 5. En las células eucarióticas, la síntesis de fosfolípidos se lleva a cabo principalmente en la superficie del retículo endoplásmico liso.

16 Lípidos de almacenamiento y de membrana

17

18 Unión del grupo cabeza

19 El ácido fosfatídico en la biosíntesis de lípidos Fosfatidato fosfatasa Diacil glicerol acil transferasa Las enzimas de la síntesis de triglicéridos forman el complejo de la sintasa de triglicéridos que está unido a la membrana del retículo endoplásmico

20 Dos estrategias generales para formar el enlace fosfodiéster en los fosfolípidos Bacterias Eucariontes Eucariontes Fosfatidato + CTP à CDP-diacilglicerol + PPi

21 Origen de las cabeza polares de fosfolípidos en E. coli

22 Origen de las cabeza polares de fosfolípidos en E. coli

23 Origen de las cabezas polares de fosfolípidos en E. coli

24 Fosfolípidos en E. coli

25 Fosfolípidos ácidos en eucariontes La síntesis de fosfatidilglicerol ocurre de la misma manera que en bacterias. La síntesis de cardiolipina difiere ligeramente de la realizada en bacterias. El fosfatidilglicerol se condensa con CDP-diacilglicerol, no con otra molécula de fosfatidilglicerol como en E. coli. Síntesis de fosfatidilinositol. Condensación de CDP-diacilglicerol con inositol

26 Fosfolípidos ácidos en eucariontes

27 Síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina en todos los eucariontes. adomet = S-adenosil metionina adohcy = S-adenosil homocisteína.

28 Vía alterna en los mamíferos para la síntesis de fosfatidilcolina (lecitina) La colina se obtiene de la dieta. La fosfatidiletanolamina se sintetiza por una vía similar a partir de etanolamina. En el hígado, la PDC también es producida por metilación de PEA, pero en otros tejidos, la PDC es producida sólo por condensación de DAG con CDP-colina.

29 Vías de síntesis de fosfatidilserina en mamíferos. No se sintetiza de CDP-diacilglicerol sino de PEA o PDC por reacciones de intercambio de cabezas. PEA y PDC se sintetizan por la estrategia 2. Fosforilación y activación de la cabeza polar seguido por condensación con diacilglicerol. PEA PDC PSS1 = Fosfatidlserina sintasa 1 PSS2 = Fosfatidlserina Sintasa 2

30 Resumen de la vías de síntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina Otros tejidos de mamíferos Hígado de mamíferos

31 Resumen de vías de síntesis de los principales fosfolípidos y triglicéridos en eucariontes (levaduras)

32

33

34

35

36 Esfingolípidos

37

38

39 Biosíntesis de esfingolípidos

40

41

42

43 Síntesis de colesterol Propiedades biológicas del colesterol

44 Resumen de la vía de síntesis de colesterol C2 C6 C5 C30 C27

45 Formación de mevalonato a partir de acetil CoA Eventos citosólicos 3OH-3metil-glutaril-CoA + 2NADPH +2H + à Mevalonato + 2NADP + + CoA Proteína integral del retículo endoplásmico liso

46

47

48

49

50

51 Destinos metabólicos del colesterol Para transporte o almacenamiento

52 Estructura de la LDL Es el principal acarreador de colesterol en la sangre. Su principal papel es el de acarrear colesterol a los tejidos periféricos y regular la síntesis de colesterol de novo en dichos sitios. Diámetro de 22 nm. Masa de 3 millones. Un centro de 1,500 moléculas de colesterol esterificado

53

54

55 Algunas propiedades de las principales clases de lipoproteínas en plasma de humanos

56 Lista de apolipoproteínas del plasma de humanos

57 Lipoproteínas y transporte de lípidos C = Colesterol, CE = ésteres de colesterol, TAG = triacilgliceroles

58 Captación de colesterol por endocitosis mediada por receptor

59 Presente en la superficie de las HDL y es estimulada por la apoa-i.

60 Regulación de la síntesis de colesterol

61 Regulación de la síntesis de colesterol por proteínas de unión a los elementos regulatorios de esteroles (SREBP) HMG CoA reductasa, receptor de LDL y o- tras enzimas de la SCAP e Insig son sensores de esteroles. Síntesis de lípidos. SCAP = Proteína activadora de la ruptura de SREBP Insig = Proteína que induce el gen de insulina Sec = Proteína secretora.

62 Oxiesteroles: derivados oxigenados del colesterol

63 El receptor X de hígado (LXR) es es un factor de transcripción nuclear que es activado por ligandos oxiesteroles (lo que refleja altos niveles de colesterol) y que integra el metabolismo de ácidos grasos, esteroles y glucosa. Cuando se une a un oxiesterol, los LXRs forman heterodímeros con un segundo tipo de receptor nuclear, los receptores X de retinoides (RXR) y el dímero LXR-RXR Induce la transcripción de un conjunto de genes incluyendo los de ACC, FAS, CYP71A (requerido para la conversión de esteroles a ácidos biliares), apoproteínas Involucradas en el transporte de colesterol (apoc-i, apoc- II, apod, y apoe), los transportadores ABC: ABCA1 y ABCG1 (involucrados en el transporte reverso de colesterol), GLUT4 y SREBP1C.

64 Acción del dímero receptor retinoide X (RXR)-receptor X de hígado (LXR) en la expresión de genes del metabolismo de lípidos y glucosa LXR alfa en hígado, tejido adiposo y macrófagos. LXR beta en todos Los tejidos.

65 Los reguladores transcripcionales LXR y SREBP trabajan juntos para lograr y mantener la homeostasis del colesterol: Los SREBPs se activan por bajos niveles celulares de colesterol y los LXR se activan por altos niveles de colesterol. Dos mecanismos regulatorios adicionales participan En los niveles celulares de colesterol: (1) las altas concentraciones intracelulares de C activan la ACAT, y así se aumenta la esterificación de C para almacenamiento, y (2) los altos niveles de C disminuyen (vía SREBP) la transcripción de los genes que codifican para el receptor de LDL lo cual reduce la producción del receptor y así la captación de C de la sangre.

66 El papel de las células espumosas en la formación de la placa aterosclerótica

67 Inhibidores de la HMGCoA reductasa

68 Transporte reverso de colesterol ABCA1 y ABCG1: Transportadores tipo cassette de unión a ATP (ABC)

69 Algunas hormonas esteroides derivadas del colesterol

70 Ruptura de la cadena lateral en la síntesis de las hormonas esteroides

71 C27 C21 Corteza adrenal C21 C21 C21 Androstendiona C19 à Estrona C19 Testículo C21 Corteza adrenal C18 Ovario

72 Bosquejo de la biosíntesis de isoprenoides

73 Ejercicio 1. Explique por qué cuando se adiciona 14 C]glucosa a una dieta balanceada de ratas adultas, no hay un incremento no hay aumento en la cantidad total de triglicéridos almacenados pero los triglicéridos se marcan con 14 C. Ejercicio 2. Escriba una ecuación neta para la Biosíntesisde tripalmitoilglicerol (tripalmitina) de glicerol y palmitato para encontrar el número de Moléculas de ATP que se requiere por molécula de tripalmitina formada.

74 Ejericio 3. Si la 2-[ 14 C] acetil-coa es adicionada a un homogenado de hígado de rata que está sintetizando colesterol Dónde aparecerá la marca de 14 C en el isopentenil pirofosfato Δ 3, la formas activada de las unidades de isopreno?

75 Ejericicio 4. Cuando las ratas jóvenes son colocadas en una dieta totalmente libre de grasas, crecen pobremente, desarrollan una dermatitis, pierden pelo, y mueren pronto. Estos síntomas se pueden prevenir si el linoleato o productos de plantas se incluyen en la dieta. Por qué el linoleato es un ácido graso esencial? Por qué las plantas pueden prevenir estos síntomas?

76 Ejericicio 5. En la biosíntesis de los lípidos complejos, los componentes son ensamblados por la transferencia del grupo apropiado de un donador activado. Por ejemplo, el donador activado de los grupos acetilo es acetil-coa. Para cada uno de los siguientes grupos, anote la forma activada del donador: (a) fosfato, (b) D-glucosil; (c) fosfoetanolamina; (d) D-galactosil; (e) graso acil; (f) metil; (g) los grupos de dos carbonos en la biosíntesis de ácidos grasos; (h) Δ 3 -isopentenil.

77 Apéndice

78 Regulación de la enzima 3-OH-3- metilglutarilcoa reductasa 1. La velocidad de síntesis del ARNm de la reductasa está controlado por un elemento regulatorio de esteroles (SRE), una secuencia corta de ADN sobre la región 5 del gen. En la presencia de esteroles, el SRE inhibe claramente la producción de ARNm. 2. La velocidad de traducción del ARNm de la reductasa es inhibido por metabolitos no esteroles derivados del mevalonato.

79 3. La degradación de la reductasa está estrictamente controlada. La enzima es bipartita: su dominio citosólico realiza la catálisis y su dominio de membrana es sensible al nivel de derivados de colesterol y mevalonato. Un alto nivel de estos productos conduce a una degradación rápida de la reductasa. En realidad, la cantidad de la enzima puede variar cerca de 200 veces por una combinación de estas tres herramientas regulatorias. 4. La fosforilación reduce la actividad de la reductasa. Esta enzima, como la acetil CoA carboxilasa, es inactivada por una cinasa de proteínas dependiente de AMP. Así, la síntesis de AMP cesa cuando el nivel de ATP es bajo. La insulina promueve la desfosforilación (activación) y, por lo tanto, la síntesis de colesterol.