MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS DE COAGULACION

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1 MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS DE COAGULACION Elaborado por: Priscilla Bermúdez Meneses Asistente-CIMED Revisado por: Dr. José Miguel Chaverri Farmacéutico Centro Nacional de Información de Medicamentos Junio, 2003

2 Serie de Actualización Profesional MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS PROCESOS DE COAGULACION Elaborado por: Priscilla Bermúdez Meneses Asistente CIMED Revisado por: Dr. José Miguel Chaverri Farmacéutico Centro Nacional de Información de Medicamentos Instituto de Investigaciones Farmacéuticas Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Junio, 2003

3 INDICE INTRODUCCIÓN... i CAPITULO I Hemostasis sanguínea y coagulación Vasoconstricción Agregación plaquetaria Coagulación sanguínea Mecanismos anticoagulantes normales CAPITULO II Anticoagulantes Heparina Anticoagulantes orales CAPITULO III Heparinas de bajo peso molecular Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Tinzaparina Bemiparina sódica Fondaparinux sódico CAPITULO IV Fribinolíticos. 32 Alteplasa Anistreplasa Reteplasa Estreptoquinasa Urokinasa CAPITULO V Antiplaquetarios Aspirina (ácido acetil salicílico AAS) Diflusal Dipiramadol Ticlopidina Clopidrogel

4 CAPITULO VI Antagonistas del receptor de la glicoproteína IIB/IIIA Abciximab Tirofiban Eptifibatide REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

5 Introducción La sangre circulante, principal actor de esta revisión, no solo se encarga de transportar oxígeno y nutrientes a los tejidos, retirar el dióxido de carbono y los productos de desecho, sino que también transporta otras sustancias desde sus lugares de formación hasta sus puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias. Contribuye de manera trascendental en la hemostasia corporal la cual es el proceso de protección vascular de nuestro organismo. Con el transcurrir de los años los conocimientos en las diversas ramas de medicina y farmacología avanzan a pasos agigantados, es por tal razón que la educación continua se ha convertido en un aspecto de primera necesidad para los profesionales en ciencias de la salud. En este folleto tratamos de señalar los aspectos más importantes de los últimos años relacionados con las afecciones o procesos que intervienen en la coagulación y los detalles más importantes a recordar a la hora de evaluar pacientes y la terapéutica a la cual estos se vean sometidos. Citaremos aspectos importantes como la sangre, sus funciones, componentes y demás alteraciones que esta puede sufrir a la hora de regular de manera efectiva la hemostasis en presencia de algún proceso patológico o no, aparte de las nuevas tendencias en el abordaje farmacológico así como los fármacos más utilizados en la terapéutica tradicional en los últimos años.. i

6 CAPITULO I HEMOSTASIS SANGUÍNEA Y COAGULACIÓN La principal función de la sangre circulante es transportar oxígeno y nutrientes a los tejidos y retirar el dióxido de carbono y los productos de desecho. Sin embargo, la sangre también transporta otras sustancias (p. ej. hormonas) desde sus lugares de formación hasta sus puntos de acción, así como células blancas y plaquetas hasta donde sean necesarias. Además la sangre ayuda en la distribución del agua, los solutos, el calor y, por tanto, contribuye a la hemostasia, el equilibrio del medio interno corporal (1). La hemostasia, interrupción de la hemorragia de un vaso sanguíneo lesionado, requiere la actividad combinada de factores vasculares, plaquetarios y plasmáticos, contrarrestada por mecanismos reguladores que limitan la acumulación de las plaquetas y fibrina en el área de la lesión. Las anomalías de la hemostasia pueden desencadenar hemorragias excesivas o trombosis (2). Los trastornos de la hemostasia se pueden deber a defectos en la cifra o función de las plaquetas o a problemas en la formación de un coágulo de fibrina (coagulación secundaria). La hemorragia por trastornos plaquetarios es, por lo general, de mucosas o de piel. Los problemas comunes incluyen epistaxis, hemorragia gingival, menorragia, hemorragia gastrointestinal, púrpura y petequias. Estas últimas se observan casi de manera exclusiva en estados de trombocitopenia y no de disfunción plaquetaria (6). Las hemorragias por coagulopatías se manifiestan como hematomas musculares profundos y también hemorragias en piel. Sólo en la hemofilia grave se observa hemartrosis espontánea (6). Cuando se lesionan los vasos sanguíneos, se activan 3 procesos para mantener el flujo sanguíneo: vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea (1). Vasoconstricción La agresión física a un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil del músculo liso vascular y se produce por tanto un estrechamiento del vaso. Las vasoconstricción en las arteriolas o en las arterias pequeñas lesionadas puede llegar a obstruir totalmente la luz del vaso y a detener el flujo sanguíneo. La contracción del músculo liso vascular está causada probablemente por un estímulo mecánico directo producido por el objeto penetrante, así como por la estimulación mecánica de los nervios perivasculares (1). Agregación plaquetaria Las plaquetas se adhieren al área lesionada de la pared vascular y forman agregados, denominados tapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierre hemostático estimulados por la liberacion a nivel del endotelio del Factor de Von Willenbrand. Las plaquetas también liberan factores que aumentan la vasoconstricción (p. ej. serotonina, tromboxano A 2 ), inician la reparación de la pared vascular (factor de 1

7 crecimiento derivado de las plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la membrana y componentes para la formación de complejos enzima-cofactor en las reacciones de coagulación de la sangre (2). Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal ni entre sí hasta que se rompe el revestimiento endotelial de un vaso y queda expuesta una superficie subendotelial. La adhesión plaquetaria requiere la secreción por parte de las células endoteliales de una proteína denominada factor von Willebrand (FVW), que se encuentra tanto en la pared vascular como en el plasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptor glucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria (glucoproteína Ib) (2). A continuación, el colágeno y la primera trombina que se forma en el área lesionada produce una activación de las plaquetas. Estas reacciones activan la fosfolipasa C, una enzima que hidroliza los fosfolípidos de inositol. Los productos de esta reacción activan la proteíncinasa C e incrementan la concentración de Ca 2+ en el citosol plaquetario, lo que provoca una serie de acontecimientos superpuestos (2) : 1) Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largos pseudópodos. 2) Se forma un receptor sobre la membrana de la superficie plaquetaria a partir de las glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno y otras proteínas adhesivas se unen a este receptor causando la agregación de las plaquetas. 3) El ácido araquidónico liberado desde los fosfolípidos de membrana se oxida hasta formar prostaglandina H 2, un importante cofactor para la activación de las plaquetas inducida por el colágeno, y tromboxano A 2, el cual también puede activar las plaquetas. 4) Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que también puede producir activación de las plaquetas adherentes y reclutar nuevas plaquetas para el tapón hemostático en formación. 5) En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hasta exponer los fosfolípidos necesarios antes de que puedan llegar a formarse los complejos enzimacofactor de la coagulación. La secreción del factor V plaquetario por los gránulos alfa de las plaquetas proporciona otro componente clave para uno de los complejos enzima-cofactor. En consecuencia, se genera un aumento de trombina, que provoca la coagulación del fibrinógeno y se forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregados plaquetarios y contribuyen a fijar el tapón hemostático. 6) En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo que produce la contracción de la actomiosina plaquetaria. De esta manera se comprime y consolida el tapón hemostático, fijándose aún más al área lesionada. Los trastornos hemorrágicos caracterizados por tiempos de sangrado prolongados a pesar de una cuenta normal de plaquetas, se denominan trastornos cualitativos de las plaquetas. Los pacientes tienen antecedentes familiares o personales de toda la vida del defecto. Los trastornos se pueden clasificar como: 1) enfermedad de von Willebrand, trastorno congénito de una proteína plasmática necesaria para la adherencia plaquetaria, y 2) trastornos 2

8 congénitos intrínsecos a la plaqueta. Cuando se sospecha un trastorno cualitativo intrínseco de las plaquetas, deben valorarse los estudios de agregación plaquetaria para establecer un diagnóstico específico (6). Coagulación sanguínea Las reacciones de coagulación sanguínea constituyen el segundo elemento clave del cierre hemostático: el coágulo de fibrina. Éste irradiando desde el tapón hemostático y anclándolo a al vez, añade el volumen preciso para el cierre. La nomenclatura de los componentes de estas reacciones se muestra en la tabla No 1 (2). La coagulación tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias de reacciones, en al menos, dos vías (intrínseca y extrínseca), activan las proenzimas proteasas del suero y forman un activador de la protrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, el factor Xa y dos cofactores, el factor Va y el fosfolípido procoagulante) presente en la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos, 2) el activador de la protrombina escinde ésta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzima trombina y 3) la trombina, al escindir pequeños péptidos de las cadenas α y β (fibrinopéptido A y B) del fibrinógeno, origina una molécula alterada (monómero de fibrina) que se polimeriza formando fibrina insoluble (polímero de fibrina). La trombina también activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina, entrecruzándolas hasta que aparece un coágulo resistente a la disolución (2). La presencia de iones calcio es necesaria en la mayoría de las reacciones que conducen a la producción de trombina; por este motivo los agentes quelantes del Ca 2+ (p.ej., citrato o ácido edético) se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimas proteasas del suero contienen residuos de ácido γ-carboxiglutámico, el cual posee dos grupos carboxilo unidos al carbono γ del ácido glutámico. El grupo carboxilo adicional origina sitios de fijación para el Ca 2+. Estas proteínas que contienen residuos del ácido γ-carboxiglutámico se denominan factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, porque se requiere ésta para unir el grupo carboxilo adicional al ácido glutámico. Cuando se sintetizan en ausencia de dicha vitamina, estas proteínas no pueden fijar el Ca 2+ ni actuar en el proceso de coagulación sanguínea con normalidad (2). Las reacciones que conducen a la generación del complejo activador de la protrombina pueden iniciarse in vitro mediante la exposición del plasma a una superficie de carga negativa (p. ej., cristal o determinados polvos de tierra de diatomáceas) o la adición de factor tisular (una lipoproteína de origen hístico) al plasma (2, 3). En el primer caso, el factor XII, el cimógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI reaccionan con una superficie de carga negativa (reacciones de activación por contacto) y originan el factor XIa, que a continuación activa el factor IX. Seguidamente se forma un activador del factor X como un complejo del factor IXa y dos cofactores, el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante, que se encuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de las células de los tejidos (2). 3

9 El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalías en las reacciones de coagulación sanguínea activadas por la exposición del plasma a una superficie de carga negativa. El TTP es sensible a deficiencias del 30-40% de todos los factores de la coagulación, salvo de los factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normal descarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y éste suele emplearse para controlar el tratamiento heparínico. Un tiempo prolongado también puede deberse al déficit de uno o más factores de la coagulación o la presencia de un inhibidor de un factor coagulante plasmático (p.ej., un anticoagulante del factor VIII) o de un inhibidor del fosfolípido procoagulante (anticoagulante lúpico) (2). Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII, cimógeno de alto peso molecular o precalicreína no sangran de forma anómala, mientras que aquellas con déficit hereditario de factor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias (el déficit de factor XI se hereda como rasgo autosómico recesivo y es especialmente frecuente en los judíos Ashkenazi). Por esta razón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado de activación del factor XI que evite el paso por el factor XII, la precalicreína y el cimógeno de alto peso molecular. Los pacientes que carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B) sangran intensamente; en consecuencia la formación del activador del factor X por el complejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existencia de una hemostasia normal (2, 3, 5). El déficit o la disfunción del factor IX (enfermedad de Christmas) aparece en uno de cada varones nacidos. Es fundamental el diagnóstico exacto de laboratorio, ya que clínicamente es imposible distinguir del déficit de factor VIII, pero requiere tratamiento con una fracción plasmática diferente. Uno de cada varones nace con defiencia o disfunción de la molécula de factor VIII. El trastorno resultante, la hemofilia A, se caracteriza por hemorragias en tejidos blandos, músculos y articulaciones de carga (5). A continuación se presentan los factores de coagulación y el mecanismo por medio del cual logran la formación de la red de fibrina entrecruzada (4) 4

10 Vía intrínseca Vía extrínseca XII XIIa Factor tisular Daño tisular XI IX XIa Ca +2 Ca +2 VIIa VII IXa VIII X Xa X XIII Protrombina (II) Trombina (IIa) XIIIa Fibrinógeno Monómero de fibrina Red de fibrina cruzada 5

11 Tabla N 1. Componentes de las reacciones de coagulación de la sangre (2). Componente Factores plasmáticos I. Fibrinógeno Precursor de la fibrina II. Protrombina Características Precursor de la proteasa sérica trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina, activa los factores V, VII y XIII y, cuando se une a la trombomodulina, activa la proteína C. Dependiente de la vitamina K. V. Proacelerina Cuando se activa a factor Va, actúa como cofactor de la enzima factor Xa en el complejo factor Xa / Va / fosfolípido, que activa la protrombina. Presente en los gránulos alfa plaquetarios inactivado por la proteína C activada. VII. Proconvertina Se une al factor tisular y, posteriormente, se activa hasta formar el componente enzimático del complejo factor VIIa/factor tisular, que activa lo factores IX y X. Dependiente de la vitamina K. VIII.Globulina antihemofílica IX. Factor Christmas Cuando se activa a factor VIIIa, actúa como cofactor del factor enzimático IXa en el complejo factor IXa / VIIIa / fosfolípido, que acitva el factor X. Inactivada por proteína activada. Tiene propiedades comunes con el factor V. Circula en el plasma unido al factor von Willebrand. Cuando se activa a factor IXa, funciona como la enzima del complejo factor IXa/Va/fosfolípido, que activa el factor X. Dependiente de la vitamina K. X. Factor Stuart Cuando se activa a factor Xa, actúa como enzima del complejo factor Xa/Va/fosfolípido, que activa la protrombina. Dependiente de la vitamina K. XI. Precursor de la tromboplastina plasmática Precalicreína, factor Fletcher Cininógeno de alto peso molecular Cuando se activa a factor XIa, activa el factor IX en una reacción que no requiere cofactor a excepción de iones Ca 2+. Circula como un complejo bimolecular con el cimógeno de alto peso molecular. Participa en una reacción recíproca de activación por contacto en la que se ativa a calicreína por el factor XIIa; la calicreína cataliza seguidamente la activación del factor XII a factor XIIa. Circula como un complejo biomolecular con el cininógeno de alto peso molecular. Circula como un complejo biomolecular con el factor XI o la precalecreína. Cuando se fija sobre una superficie de carga negativa, adsorbe al factor XI y a la precalicreína sobre la superficie. XII. Factor Hageman, factor de contacto XIII. Factor estabilizador de la fibrina Proteína C Proteína S Cuando se activa a factor XIIa por superificies de carga negativa o por la calicreína, activa la precalicreína y el factor XI en las reacciones de activación por contacto, desencadenando la coagulación sanguínea in vitro. Cuando se activa por la trombina, cataliza la formación de enlaces peptídicos entre las moléculas de fibrina, contribuyendo a estabilizar el coágulo. Cuando se activa por la trombina unida a la trombomodulina, inhibe por proteólisis la actividad del cofactor de los factores VIIIa y Va, en una reacción que requiere proteína S y fosfolípido como cofactores. Dependiente de vitamina K. Existe en el plasma como proteína S libre y proteína S unida a la proteína fijadora de C4b del sistema de complemento. La forma libre actúa como cofactor de la proteína C activada. Dependiente de la vitamina K 6

12 Componente Inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT) Factores de la superficie Celular Factor tisular, tromboplastina tisular Fosfolípido procoagulante Trombomodulina Características Se une a las lipoproteínas (con mayor del frecuencia), las plaquetas (alrededor de un 10%) y el endotelio (en cantidad significativa). Se liga al factor Xa, inactivándolo; posteriormente, el complejo IVFT-Xa se une y neutraliza al complejo factor tisular/viia. Lipoproteína presente de forma constitutiva en la membrana de determinas células, como fibroblastos perivasculares, células epiteliales en los límites del cuerpo con el medio ambiente (p. ej., células epiteliales de la piel, amnios y tractos GI y GU) y células gliales del sistema nervioso. También puede aparecer en estados patológicos sobre monocitos y macrófagos activados, así como, posiblemente, sobre el endotelio vascular activado. Presente sobre algunas células tumorales. Su unión al factor VII constituye la reacción clave que inicia la coagulación de la sangre en la hemostasia. Fosfolípido ácido (principalmente fosfatidilserina) presente en la superficie de las plaquetas activadas y de otras células. Actúa como un componente del activador del factor X, factor IXa/VIIIa/fosfolípido, y del activador de la protrombina,xa/va/fosfolípido. Actúa como mitad lipídica del factor tisular. Receptor de la trombina en la superficie de la célula endotelial. Cuando se une a la trombomodulina, la trombina activa fácilmente la proteína C. En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica el plasma en presencia de una concentración elevada de un reactivo del factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba detecta anomalías de los factores V, VII y X, protrombina y fibringógeno. El TP normal varía entre 10 y 12 segundos, según el tipo de reactivo de factor tisular que se utilice, así como de otros detalles técnicos. Un TP superior en 2 seg o más al valor de control normal, debe considerarse anormal y requiere explicación. El TP es útil para investigar alteraciones de la coagulación en diversas enfermedades adquiridas (p.ej., déficit de vitamina K, hepatopatía, CID). También se utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos (2). Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneos pequeños hacen que la sangre entre en contacto con el factor tisular que se encuentra sobre las membranas de células localizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares. Presumiblemente, la formación del complejo factor VII/factor tisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la fijación al factor tisular posibilita que una mínima concentración del factor Xa convierta de forma rápida y preferente al factor VII fijado al cimógeno en factor VIIa y 2) el factor tisular actúa como cofactor del factor VIIa, lo cual permite que el complejo factor VIIa/factor tisular active de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX y X (2). Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste en activar el factor X, la exposición del plasma al factor tisular activa directamente el factor X por los complejos factor VIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factor VIIa/fosfolípido. Para que exista una hemostasia normal se requieren ambas vías de activación del factor X. Probablemente debido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular se inhibe, a 7

13 medida que avanza el proceso de la coagulación, por un mecanismo que depende del factor Xa. En consecuencia, el factor Xa desempeña un papel regulador dual en la coagulación dependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reacciones al convertir el factor VII fijado al factor tisular en factor VIIa. No obstante, a medida que se forma una mayor cantidad de factor Xa, las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor plasmático denominado inhibidor de la vía del factor tisular (2). Mecanismos anticoagulantes naturales En situaciones normales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren activación plaquetaria ni coagulación. Los mecanismos reguladores impiden, en condiciones normales, que las reacciones de coagulación activadas causen trombosis local o coagulación intravascular diseminada (CID) (2, 3). Estos mecanismos comprenden la neutralización intrasanguínea de las enzimas y los cofactores activados de la coagulación y la eliminación de los factores de la coagulación activados, en especial durante la circulación hepática (2). La prostaciclina (PGI 2 ), un metabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaquetarias (3). Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores de las proteasas plasmáticas (antitrombina, macroglobulina α 2, antiproteasa α 1 y cofactor II de la heparina) son capaces de neutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es la antitrombina, la cual es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de las vías intrínseca y común (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que la antitrombina pase de ser un inhibidor lento a otro de efectos instantáneos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor IXa, que es el mecanismo del efecto terapéutico de la heparina). Los proteoglucanos heparán sulfato sintetizados por células endoteliales estimulan la actividad de la antitrombina (2, 3). La proteína C es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión de Ca 2+ a residuos de Gla dentro de su dominio aminoterminal. La proteína C activada, en combinación con su cofactor no enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los cofactores Va y VIIIa, con lo que disminuyen mucho las tasas de activación de protrombina y factor X. La trombina sólo activa a la proteína C en presencia de trombomodulina, una proteína de membrana integral de las células endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de células endoteliales intactas (2, 3, 5). El factor V Leiden es una mutación genética (sustitución de arginina por glutamina en la posición 506) que disminuye la degradación del factor Va por la proteína C activada. El estado heterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones (promedio del 7% en Estados Unidos) y provoca una mayor incidencia de tromboembolias venosas. Estas observaciones clínicas confirman la importancia fisiológica del mecanismo de la proteína C/proteína S en la regulación de la coagulación (2). Existe en el mercado un analogo de 8

14 Proteina C ( Drotrecogin alfa ) Xigris la cual esta indicado para la reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis severa (APACHE II Score >25) se administra a una dosis de 24 ug/kg/hora durante 96 horas. El inhibidor de la vía del factor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipoproteínas del plasma. Cuando está unido al factor Xa, el inhibidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al complejo de factor VIIa-factor hístico. Mediante este mecanismo, el factor Xa puede regular su propia producción (3). El sistema fibrinolítico se activa por el depósito de fibrina. Este sistema, al disolver la fibrina, contribuye a mantener permeable la luz de los vasos sanguíneos lesionados. El equilibrio entre el depósito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierre hemostático durante la reparación de la pared vascular dañada. La plasmina es una potente enzima proteolítica que cataliza la fibrinólisis. La plasmina se origina a partir de un precursor plasmático inerte, el plasminógeno, mediante la escisión de un único enlace peptídico arginina-valina, catalizada por los activadores del plasminógeno (2, 3). En primer lugar, la fibrina se degrada a fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros más pequeños (D y E). Estos productos solubles de degradación de la fibrina se liberan a la circulación (2). Cuando el fibrinógeno se convierte en fibrina, quedan libres en la molécula unos residuos de lisina a los que puede unirse firmemente el plasminógeno mediante unos receptores de lisina. Existen dos tipos de activadores de plasminógeno que desencadenan la lisis de la fibrina depositada a nivel intravascular y que se libera a partir de las células del endotelio vascular. Uno es el activador tisular del plasminógeno (tpa), que provoca una escasa activación cuando está libre en una solución, pero que se convierte en un activador eficaz cuando, junto con el plasminógeno, se une a la fibrina, uno muy cerca del otro. El segundo tipo, la urocinasa, se encuentra en forma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedades funcionales. Las células endoteliales liberan el activador del plasminógeno urocinasa de cadena simple, que no puede activar el plasminógeno libre pero que, al igual que el tpa, es capaz de activar fácilmente el plasminógeno unido a la fibrina (2). 9

15 CAPITULO II ANTICOAGULANTES Heparina En 1916, un estudiante de medicina de apellido McLean, en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfolipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopolisacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abundancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el laboratorio de este último (3). El uso de la heparina in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa (3, 5). La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sintetiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero de residuos alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina (3). Es un anticoagulante extremadamente potente, capaz de reducir dramáticamente la producción de trombina y la formación de fibrina en los pacientes con trombosis o embolia venosa y arterial agudas (5). La heparina es empleada en la profilaxis y tratamiento de desórdenes tromboembólicos (12), arterioesclerosis, arteritis crónica de los miembros inferiores, ateromatosis de grandes vasos, arteritis cerebral, senil y presenil (14). La heparina potencia al acción de la antitrombina y por ello inactiva la trombina (así como inactiva los factores de la coagulación IX, X, XI, XII y la plasmina) (12, 14) y previene la conversión del fibrinógeno en fibrina; la heparina además estimula la liberación de la lipasa lipoproteína (lipasa lipoproteína que hidroliza los triglicéridos a glicerol y ácidos grasos libres) (12). En 1939, Brinkhous y colaboradores descubrieron que el efecto anticoagulante de la heparina está mediado por un componente endógeno del plasma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina III) a partir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofactor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cadena única, glucosilado, con masa de unos 58 kda, que inhibe con rapidez la trombina únicamente en presencia de heparina. La proteína es homóloga a la familia de inhibidores de la proteasa α-antitripsina, llamadas serpinas. Inhibe los factores de la coagulación activados de las vías intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa y calicreína; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra el factor VIIa. La antitrombina es un sustrato suicida para esas proteasas; ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptídico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrombina y queda atrapada como un complejo 1:1 estable (3). 10

16 La heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa. La unión de la heparina también induce un cambio de conformación en la antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa. Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera la molécula de heparina desde el complejo (3). La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía parenteral. El método de administración puede ser la vía intravenosa lenta y continua, la inyección intravenosa intermitente, o la inyección subcutánea profunda. La heparina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato. En contraste hay considerable variación de la biodisponibilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de acción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso molecular bajo se absorben de manera más uniforme (3). Existe la posibilidad que dentro de poco este disponible en el mercado heparina oral, evidentemente modificada de tal manera que su absorción no este en peligro. La heparina se encuentra contraindicada en casos de hipersensibilidad a la misma o algún componente de su formulación; trombocitopenia severa; sangrado activo incontrolado excepto cuando es debido a CID; sospecha de hemorragia intracraneal; no debe administrarse IM debido al dolor, la irritación y la formación de un hematoma; no debe emplearse cuando los parámetros de monitoreo apropiados no pueden ser obtenidos (12). Debe utilizarse con cuidado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad documentadas y sólo en situaciones que pongan en riesgo la vida. La hemorragia es la complicación más común. Deben monitorearse los signos y síntomas del sangrado. Ciertos pacientes se encuentran en un mayor riesgo de sangrado. Los factores de riesgo incluyen la endocarditis bacteriana; desórdenes sanguíneos congénitos o adquiridos; úlcera activa o enfermedades GI angiodisplásicas; hipertensión severa incontrolada; ataque hemorrágico; cuando es empleado brevemente después de cirugía cerebral, espinal u oftálmica; pacientes tratados concomitantemente con inhibidores plaquetarios; condiciones asociadas con incremento de la tendencia de sangrado (hemofilia, púrpura vascular); sangrado GI reciente; trombocitopenia o defectos plaquetarios; enfermedad hepática severa; retinopatía hipertensiva o diabética; o en pacientes que atraviesan procesos invasivos. Se ha reportado una incidencia superior de sangrado en pacientes con más de 60 años, particularmente en mujeres. Ellas son también más sensibles a esta dosis (12, 14). Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden estar en riesgo de desarrollar un nuevo trombo (Síndrome de Trombo Blanco). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad. La osteoporosis puede ocurrir después de un tratamiento de largo plazo (>6 meses). Debe monitorearse la hipercalemia (12). Es necesario descontinuar la terapia y considerar otras alternativas si el conteo plaquetario es <100000/mm 3 (12, 14). En pacientes con más de 60 años de edad se requiere de una disminución de la dosis de heparina (12). 11

17 La heparina no posee actividad fibrinolítica y por ello no puede lisar un trombo establecido. Debe descontinuarse el uso de heparina si ocurre hemorragia; una hemorragia severa o sobredosis requieren de protamina (12). Entre las reacciones adversas pueden mencionarse en el sistema cardiovascular el dolor de pecho, vasoespasmo (posiblemente relacionado con la trombosis) y shock hemorrágico; el sistema nervioso central se ve afectado por fiebre, cefalea y escalofríos; a nivel dermatológico se puede presentar contusión inexplicable, urticaria, alopecia, púrpura, eczema, disestesia pedis, necrosis (después de inyección SC profunda), placas eritematosas (casos reportados); en el sistema endocrino y metabólico puede observarse hipercalemia (supresión de la aldosterona) e hiperlipidemia de rebote al descontinuar el tratamiento; a nivel gastrointestinal se presentan náusea, vómito, constipación y hematemesis ; en el sistema respiratorio las afecciones implican hemoptosis, hemorragia pulmonar, asma, rinitis, broncoespasmo (casos reportados) (12). El principal síntoma de sobredosis es el sangrado. El antídoto es la protamina: 1 mg por 100 unidades de heparina. Debe descontinuarse la heparina si hay evidencia de trombocitopenia inmune progresiva (12, 14). El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en el transcurso de horas después de suspender el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fármaco por lo general puede controlarse sin administración antagonista. Si surgiera una hemorragia que pusiera en peligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto mediante administración de sulfato de protamina por vía intravenosa lenta. La protamina se utiliza de manera sistemática para revertir el efecto anticoagulante de la heparina después de cirugía cardiaca y otros procedimientos vasculares. Sobrevienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de los diabéticos que han recibido insulina que contiene protamina (insulina NPH o insulina protamina zinc), pero no se limitan a este grupo. Después de la administración de protamina también puede ocurrir una reacción menos frecuente que consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ventrículo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia transitoria (3). El riesgo de hemorragia asociado con la heparina puede verse aumentado por anticoagulantes orales (warfarina), trombolíticos, dextrano y drogas que afectan la función plaquetaria (p. ej., aspirina, AINEs, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de la glicoproteina IIb/IIIa) (12, 14). Sin embargo, la heparina es frecuentemente utilizada en conjunto con la terapia trombolítica o durante el inicio de la terapia con warfarina para asegurar la anticoagulación y para proteger contra hipercoagulabilidad transitoria. Las cefalosporinas que contienen una cadena lateral de MTT y las penicilinas parenterales (pueden inhibir la agregación plaquetaria) pueden incrementar el riesgo de hemorragia. Otras drogas reportan incrementar el efecto anticoagulante de la heparina, incluyendo los antihistamínicos, tetraciclina, quinina, nicotina y glicósidos cardiacos (digoxina) (12). 12

18 La nitroglicerina (IV) puede disminuir el efecto anticoagulante de la heparina. Esta interacción no ha sido validada en algunos estudios, y puede ocurrir solamente a altas dosis de nitroglicerina (12). El efecto anticoagulante de la heparina también puede verse disminuido por la eritropoyetina (14). La heparina puede potenciar la acción de determinadas benzodiazepinas (diazepam, oxacepam y clordiazepóxido) (14). Cuando la heparina es tomada por más de 6 meses puede interferir con la absorción de calcio (12). La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen células cebadas. Se desconoce su función dentro de los gránulos secretores de éstas. Cuando se libera de las células cebadas, los macrófagos las ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no es detectable en el plasma en circunstancias normales. No obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que sufren desgranulación masiva de células cebadas tienen prolongación leve del aptt, quizá a consecuencia de liberación de heparina en la circulación (3). La heparina no cruza la placenta y no se excreta en la leche materna (12, 14). Sin embargo hay casos descritos de desarrollo rápido (2-4 semanas) de osteoporosis grave y alteraciones vertebrales en mujeres lactantes tratadas con heparina (14). Presenta un metabolismo hepático; se cree que es parcialmente metabolizada en el sistema de retículo endotelial. Su vida media de eliminación promedio es de 1,5 horas con un rango de 1-2 horas (12) ; la misma se ve afectada por la obesidad, función renal, función hepática, malignidad, presencia de embolismo pulmonar e infección (3, 12). Presenta excreción urinaria, pequeñas cantidades de la droga son excretadas en forma intacta (12). Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas medias biológicas más largas que los preparados estándar del compuesto (3). La heparina en dosis altas puede interferir con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de sangrado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La heparina limpia el plasma lipémico in vivo al causar la liberación de lipoproteínlipasa hacia la circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de rebote después de que se suspende la administración de heparina (3). El heparán sulfato es un glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuentra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor disacárido repetitivo (ácido D-glucurónico enlazado a N-acetil-D-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo cual contiene proporciones más altas de 13

19 ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de la heparina (3). El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L-idurónico y N-acetil-Dgalactosamina. Ocurre a un grado variable O-sulfatación de residuos de ácido idurónico en la posición C2, y de residuos galactosamina en C4 y C6. Al igual que el heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la superficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato también muestra efecto anticoagulante in vitro (3). Anticoagulantes orales Los anticoagulantes orales son antagonistas orales de la vitamina K (3). La vitamina K tiene una función en la coagulación al actuar como cofactor para la carboxilación gamma postraslación de los cimógenos II, VII, IX y X (6).Los factores de la coagulación II, VII, IX y X, así como las proteínas anticoagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el hígado y no tienen actividad biológica a menos que 9 a 12 de los residuos de ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados. Los residuos γ-carboxiglutamato (Gla) confieren propiedades de unión a Ca 2+ a esas proteínas, que son esenciales para el armado de un complejo catalítico eficiente (3, 6). Esta reacción requiere dióxido de carbono, oxígeno molecular, vitamina K reducida y una forma precursora de la proteína blanco que contiene un sitio de reconocimiento propeptídico. Se cataliza en el retículo endoplásmico rugoso mediante una proteína de 758 residuos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y caracterizado. La carboxilación se acopla de manera directa con la oxidación de vitamina K en epóxido (3). La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epóxido para la carboxilación y síntesis sostenidas de proteínas competentes desde el punto de vista biológico. Aún cuando se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o reductasas específicas comprendidas en el reciclaje de la vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción. La carboxilasa también puede inhibirse con carácter irreversible, pero no a las concentraciones terapéuticas que se alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pueden catalizar la reacción, pero requieren concentraciones más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede explicar por qué la administración de suficiente vitamina K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagulantes orales (3). La dosis habitual de warfarina en adultos es de 5 a 10 mg/día durante 2 a 4 días, seguidos de 2 a 10 mg/día según lo indiquen las mediciones del TP o, en fecha más reciente, de la INR (razón normalizada internacional). Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen en 30 a 50% la cantidad total de cada factor de la coagulación dependiente de vitamina K sintetizado en el hígado; además las moléculas que se secretan están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremento de la actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las 14

20 deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves (3). Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico después de que se inicia o ajusta el tratamiento, depende de su tasa de depuración individual. Debido a la vida media prolongada de algunos de los factores de coagulación, en particular el factor II, el efecto antitrombótico completo después del inicio del tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días, aún cuando el tiempo de protrombina puede estar prolongado poco después de la administración, debido a la reducción más rápida de factores de vida media más breve, en particular el factor VII (3). No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre ningún factor particular de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina y, en menor grado, de factor X (3). La biodisponibilidad de las soluciones de warfarina sódica racémica es casi completa cuando el fármaco se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. Ha sobrevenido hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas como raticidas. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes de una hora despues de su administración oral, y las concentraciones alcanzan un máximo en dos a ocho horas (3). La lista de fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión. Cualquier sustancia o padecimiento es potencialmente peligroso si altera: 1) la captación o el metabolismo del anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o depuración de cualquier factor o célula comprendido en la hemostasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier superficie epitelial (3). Es necesario pedir a los pacientes que informen la adición o eliminación de cualquier medicamento, incluso fármacos no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los factores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto disminuido de los anticoagulantes orales comprenden absorción reducida del fármaco causada por unión a colestiramina en el tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y vida media breve, a consecuencia de la hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del medicamento por inducción de enzimas hepáticas por barbitúricos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol; ingestión de grandes cantidades de alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de factores de coagulación durante el embarazo. Por tanto, el TP estará acortado en casi todas esas situaciones (3). 15

21 Se ha informado resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales, y se han descrito defectos de las reductasas de vitamina K microsómicas. Esto también puede causar incremento del requerimiento diario de la vitamina, quizá porque las reductasas alternativas no inhibidas por los anticoagulantes orales son menos eficaces en el reciclaje de vitamina K (3). Las principales interacciones que suelen citarse como agravantes del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anticoagulantes orales son el decremento del metabolismo y el desplazamiento desde sitios de unión a proteína, causados por fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, disulfiram, alopurinol, cimetidina, amiodarona o ingestión aguda de etanol (3). La deficiencia relativa de vitamina K puede deberse a una dieta inadecuada (p.ej., pacientes recién operados que reciben líquidos por vía parenteral), en especial cuando está aunada a la eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino sintetizan la vitamina K, de modo que son fuente importante de esta vitamina; de ahí que los antibióticos puedan generar prolongación excesiva del tiempo de protrombina en pacientes bien controlados que reciben warfarina (3). Las concentraciones bajas de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones de la función hepática, insuficiencia cardíaca congestiva o estados hipermetabólicos, como hipertiroidismo. Por lo general, esos factores incrementan la prolongación del TP. Las interacciones graves que no alteran el TP incluyen inhibición de la función de las plaquetas por fármacos como aspirina, y gastritis o ulceración manifiesta inducida por antiinflamatorios. Los fármacos pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el clofibrato aumenta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhibe la función plaquetaria. La edad se correlaciona con incremento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales (3). La hemorragia es el principal efecto tóxico de los anticoagulantes orales. Los episodios especialmente graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño irreversible por compresión de estructuras vitales (p.ej., intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula espinal) o por hemorragia interna abundante que no se diagnostica pronto (p.ej., gastrointestinal, intraperitoneal, rertroperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o subdural en pacientes de más de 50 años de edad que toman algún anticoagulante oral durante un período prolongado puede aumentar 10 veces (3). Los anticoagulantes orales cruzan la placenta y producen anormalidades fetales. La warfarina no debe ser utilizada durante el embarazo debido a que presenta riesgos significativos. Una dosis ajustada de heparina puede ser administrada de forma segura durante el embarazo en pacientes con tromboembolismo venoso (12, 14). La warfarina no pasa a la leche materna y puede ser administrada a madres en período de lactancia (12). 16

22 Los pacientes deben recibir información y supervisión adecuadas; cualquier actividad o procedimiento que pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cuidado, y se harán arreglos para tratar posibles episodios de hemorragia. Ante cualquier signo de hemorragia, se debe suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el TP. Si la hemorragia es menor y autolimitada, es posible continuar el tratamiento después de ajustar la dosis, o corregir la causa de la respuesta alterada (3). La vitamina K 1 (fitomenadiona) es un antídoto eficaz en casos de hemorragia continua o grave. Otros derivados sintéticos de ella revierten los efectos de los anticoagulantes orales de modo menos constante, y no deben usarse. Dado que la reversión de la anticoagulación mediante vitamina K 1 requiere síntesis de proteínas de la coagulación carboxiladas por completo, no hay mejoría importante de la hemostasia durante varias horas, independientemente de la vía de administración, y tal vez se requieran 24 horas o más para obtener efecto máximo (3). Existen en el mercado otros fármacos que eventualmente podrian ayudar a disminuir una hemorragia de moderada o severa pero su efectividad es controversial, un exponente es el etamsilato. La necrosis cutánea inducida por cumarina es una complicación rara del tratamiento con anticoagulantes orales. Este síndrome se notó por primera vez en 1943, se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas 3 a 10 días después de que se inicia el tratamiento. Esta reacción rara se ha observado con diferentes congéneres de la cumarina y la indandiona. En muchos casos, los pacientes que presentan lesiones durante un período de tratamiento pueden tratarse más tarde sin que ocurran reacciones similares. La suspensión del tratamiento, en comparación con su continuación, puede no influir en la gravedad de las lesiones cutáneas. Las lesiones son más frecuentes en las extremidades, pero puede haber afección del tejido adiposo, el pene, y las mamas femeninas. Las lesiones se caracterizan por trombosis diseminada de la microvasculatura, y pueden difundir con rapidez; a veces se hacen necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o, en ocasiones, amputación (3). Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con anticoagulantes cumarínicos puede aparecer una pigmentación reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos de los pies, que desaparece con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de dedos morados); se ha atribuido su origen a émbolos de colesterol liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea, cólicos abdominales y anorexia (3). Warfarina La warfarina se emplea en la profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa, embolismo pulmonar y desórdenes tromboembólicos; fibrilación atrial con riesgo de embolismo y adjunto en la profilaxis de embolismo sistémico después de infarto de miocardio (12). 17