Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica. Salamanca, 4 a 8 de Junio de 2018

Transcripción

1 Salamanca, 4 a 8 de Junio de 2018 Monitorización de antiepilépticos Dolores Santos Buelga Farmacia y Tecnología Farmacéutica Universidad de Salamanca

2 CBZ. Farmacocinética 5-carbamoil-5-H-dibenzo[b,f]azepina - Compuesto neutro y lipófilo. - Solubilidad en agua: prácticamente nula Absorción y distribución Lugar de absorción Sangre Órganos y tejidos F > 70 % F = % Hígado Riñón Atr. BHE C/S 1 Atr. placenta 50 fu 0,7-0,8 Vd 1,2 L/kg (0,8-2,0 L/kg) C (mg/l) t (h)

3 CBZ. Farmacocinética Lugar de absorción CBZ sangre Órganos tejidos Eliminación Excreción renal Biotransformación Actividad antiepiléptica Efectos adversos CYP3A4 Epóxido hidrolasa O- y N- glucurónido

4 Eliminación CBZ. Farmacocinética Autoinducción: Tiempo-dependiente: 3-4 sem.; 4-5 días n

5 Eliminación: autoinducción CBZ. Farmacocinética Concentración Valores experimentales Predichas a partir de dosis única Predichas con modelo autoinducción Tiempo (días) CL (t 1/2 ). Dosis única: 0,028 ± 0,005 L/h kg h Dosis múltiples: 0,06 (0,05-0,08) L/h kg 15 h (10-19 h

6 CBZ. Farmacocinética en situaciones especiales Absorción Distribución Eliminación favorecida entre 5 y 10 años Unión a proteínas % Vd 1,5 (1,2-1,9) L/kg Buena capacidad metabólica vía transplacenteria Más rápida que adultos 4-6 años CL = 0,1 (L/h)/kg 7-11 años CL = 0,09 (L/h)/kg años CL = 0,08 (L/h)/kg CL, por deterioro de función hepática

7 CBZ. Farmacocinética en situaciones especiales velocidad de tránsito F Distribución: Eliminación: Vd 60 % Moderada disminución de CL Hipoalbuminemia sin trascendencia clínica? Gestación CC total ( 25 % C) C libre ( 20 % C) Lactancia Escasa excreción en leche materna No diferencias clínicamente relevantes Variabilidad expresión CYP3A5*3 40 % CL

8 CBZ. Interacciones farmacocinéticas Absorción F Malhotra S et al Distribución DFH y FB no desplazan a CBZ VAL y trimetropin-sulfametoxazol desplazan a CBZ ( f l ) Eliminación Numerosos inductores e inhibidores del metabolismo de CBZ

9 CBZ. Interacciones: efecto sobre CBZ Fenómeno Fármaco Consecuencias Inducción FB, PRI CL % Felbamato CL % Inhibición [epóxido] Estiripentol Isoniazida Verapamilo Diltiazem Cimetidina Inhibidores recaptación de serotonina Propoxifeno Macrólidos CL 75 % (eritromicina) VAL Lamotrigina Inhibe hidroxilación epóxido efectos adversos

10 CBZ. Interacciones. Efecto sobre otros fármacos Induce el metabolismo de Fenitoína, Felbamato, Lamotrigina, PRI y Topiramato Benzodiazepinas Antagonistas del Ca Haloperidol niveles:40-60 % Anticoagulantes orales Doxiciclina Tenipósido CL hasta 150 % Ondasentrón ABC: % Antifúngicos azólicos Antidepresivos tricíclicos Anticonceptivos orales y corticosteroides Inhibidores de la proteasa Teofilina, Ciclosporina, Metadona, Tramadol...

11 CBZ. Interacciones con antiepilépticos Etosuximida Felbamato Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina FB/primidona Fenitoína Tiagabina Topiramato Ácido valproico Zonisamida Muy importante Importante Poco importante Mínima No

12 CBZ. Interacciones con otros fármacos Antifúngicos Antisicóticos Tuberculostáticos Bloq. canales calcio Cimetidina Corticosteroides Ciclosporina Macrólidos Analgésicos narcóticos Bloq. neuromusculares Inhibidores TR, NN Anticonceptivos orales Propoxifeno Inh. proteasa Inh. bomba de protones Inh. recaptación serotonina Teofilina Ticlopidina Antidepresivos tricíclicos Warfarina Muy importante Importante Poco importante Probable

13 CBZ. Margen terapéutico y dosificación 4-12 mg/l Limitaciones Respuesta dependiente del tipo de crisis Presencia del 10,11-epóxido-CBZ 4-8 mg/l Con inductores que aumenten formación de epóxido Con inhibidores de eliminación de epóxido Iniciación de la terapia Dosis inicial Pacientes adultos (ILAE): mg/día Instaurar terapia de forma paulatina (3-4 semanas) 1ª semana: 1/4-1/3 de Dm (100 mg BID) 2ª semana: 1/2-2/3 de Dm 3ª semana: 3/4 - totalidad de Dm

14 CBZ. Tiempo de muestreo y corrección de la posología Tiempo de muestreo En el estado de equilibrio 3-4 semanas desde el inicio o cambio del tratamiento Final del intervalo posológico Concentraciones próximas a las mínimas Corrección de la posología: ecuaciones Dosis e intervalos regulares Dosis e intervalos irregulares

15 CBZ. Dosificación. Modelos poblacionales NIÑOS (1-14 años; N = 201) Vd/F (L) = 1,5 PCT CL/F (L/h) = (0,0122 PCT + 0,0467 Dosis) Edad 0,331 1,289 FB Delgado MF et al. Ther Drug Monitor 1997; 19: ADULTOS (17-89 años; N = 829) Vd/F (L) = 1,97 PCT CL/F (L/h) = (0,0134 PCT + 3,58) (1,42 si DFH) (1,17 si FB o FEL) (1,62 si DFH y FB o FEL) GERIÁTRICOS (65-90 años; N = 157) Graves NM et al. Pharmacotherapy 1998; 18: Vd/F (L) = 102 CL/F (L/h) = 57,9 + 3,4 Dosis + 15,7 Comedicación 0,16 Edad 0, PC Battino et al. Epilepsia. 2003; 44(7): NIÑOS, ADOLESCENTES, ADULTOS (0,7-37 años; N = 91) Vd/F (L) = 0,37 PCT CL/F (L/h) = 2,24 SC + 0,047 Dosis Reith DM et al. J Pharmacokin Pharmacodyn 2001; 28: 79-92

16 CBZ. Razones que justifican la monitorización Estrecho margen terapéutico Variabilidad interindividual en la cinética Uso clínico en tratamientos profilácticos Autoinducción tiempo- y dosis-dependiente Concentraciones ss menores de las esperadas Factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su cinética de disposición Precauciones con VAL a dosis elevadas Evitar Macrólidos (riesgo intoxicación a los 2-3 días)

17 OXCARBAZEPINA (OXC) Análogo estructural de CBZ Comparte propiedades, pero distinto perfil PK Metabolizada a derivado monohidroxilado (MHD) activo Eficacia terapéutica igual a CBZ Efectos adversos leves y transitorios Inductor enzimático débil y selectivo

18 OXC. Farmacocinética Órganos tejidos Absorción Sangre Rápida Completa No afectada por alimentos MHD % Metabolismo R(-) 20 % de MDH Excreción renal < 3 % Otros: DHD: 4 % Conjugados: 5-9 % S(+) 80 % de MDH Excreción renal Activos

19 MDH. Farmacocinética Distribución Sangre Órganos y tejidos fu 0,4 Hígado Atr. BHE C/S 0,5-0,66 Atr. placenta Vd 0,75 L/kg t max = 3-5 h [MDH] >> [OXC]

20 MDH. Farmacocinética Eliminación Excreción renal: 30 % Conjugado: 60 % Biotransformación Ceto-reductasa citosólicas Glucuroniltransferasa microsomal DHD: 7-10 % Excreción renal

21 OXC. Farmacocinética Absorción tras administración oral Distribución Eliminación: Rápida y completa (t max,mhd = 3-5 h) No afectada por alimentos Vd aparente MHD: 0,75 L/kg Unión a proteínas MHD: 40 % Atraviesa barrera placentaria Excreción: urinaria <1 % inalterada; fecal: < 4 %; leche materna: moderada-considerable Biotransformación: > 95 % (UGT) MHD (10-hidroxicarbazepina, licarbazepina): 80 % ([MDH] >> [OXC]) 2 enantiómeros: Equipotentes ([(S)MDH] >> [(R)MDH]) t 1/2,MHD : 12 h (8-15 h) DHD: 3 % Conjugados: 13 %

22 OXC/MDH. Factores que afectan la farmacocinética Alteración hepática: Ligera a moderada no afecta farmacocinética de OXC y MHD Alteración renal: CLcr < 30 ml/min prolongación t 1/2 MHD (16-19 h) Edad: Niños CL MHD,niños /peso % respecto a CL MHD,adultos t 1/2 (5-9 h) Ancianos: CL 1/3 C max %

23 OXC/MDH. Factores que afectan la farmacocinética Sexo: No se han observado diferencias. Embarazo: CL MDH C MDH ( % - 50 %) Interacciones: Aumento del metabolismo de MHD en presencia de AE inductores (t 1/ h). Más pronunciado en niños Etinilestradiol induce UGT1A4 posible interacción Efecto de OXC sobre otros AE: Altas dosis OXC (>1200 mg/d) C DFH 40 % Disminuye C LTG

24 OXC/MDH. Factores que afectan la farmacocinética Horga de la Parte JF, Horga A. Rev Neurol. 2005; 42 (2):

25 OXC/MDH. Interacciones Con AE Carbamazepina Etosuximida Felbamato Gabapentina Lamotrigina Levetiracetan FB/primidona Fenitoína Tiagabina Topiramato Ácido Valproico Zonisamida Con otros fármacos Bloq. canales calcio Cimetidina Macrólidos Anticonceptivos orales Propoxifeno Warfarina

26 OXC. Dosificación Horga de la Parte JF, Horga A. Rev Neurol. 2005; 42 (2): Dosis inicial: 150 mg/día Niños: 8-10 mg/kg/día Aumento gradual hasta: mg/día Niños: 30 mg/kg/día Control de niveles: Necesario?? Determinar MHD Margen terapéutico MHD: mm (15-35 mg/l)

27 Carácter ácido, escasa solubilidad en agua Sal sódica/dietilamina ( 91 % FB) Absorción y distribución FENOBARBITAL (FB). Farmacocinética Lugar de absorción Sangre Órganos y tejidos F = 0,95 (0,9-1) Hígado Riñón Atr. BHE C/S 0,7-1 Atr. placenta fu 0,4 0,6 Vd 0,58 L/kg (0,4-1,2 L/kg)

28 FB. Farmacocinética Distribución Bicompartimental: Fase distributiva 1 h Concentr ración (mg/l) IV Oral IM t (h)

29 FB. Farmacocinética Lugar de absorción FB sangre Excreción renal ( 20 %) E. leche materna (escasa) Órganos tejidos Biotransformación Eliminación hidroxilación muy lenta glucuronidación CL = 4 (2-5) ml/h/kg t 1/2 = 101 (53-140) h

30 FB. Farmacocinética en situaciones especiales Absorción: más lenta t max 9 h t max 3 h t max = 7 h - 40 h t max = 0,5 h - 27 h t max = 0,75 h - 6 h Distribución: más amplia fu = 0,2-0,5 V d = 0,7-1,2 L/kg V d = 0,5 L/kg - 0,7 L/kg

31 FB. Farmacocinética en situaciones especiales Eliminación Menor capacidad metabólica (1ª semana: %) Excreción renal limitada t 1/2,RN > t 1/2,adultos 1 m t 1/2 < t 1/2,adultos

32 FB. Farmacocinética en situaciones especiales Eliminación Eliminación de FB en RN Semivida (h) t (días)

33 FB. Factores que afectan la eliminación Patologías Alteraciones del ph Distribución Eliminación ph concentración plasmática, tisular reabsorción tubular, t1/2 y toxicidad Insuficiencia renal Poco importante Hemodiálisis: 30 % eliminado en 4 h Insuficiencia hepática t 1/2 si FH severamente dañada

34 Interacciones Absorción Eliminación FB. Factores que afectan la eliminación Carbón activo, antineoplásicos: absorción Con antiepilé épticos Con otros fárm macos

35 Interacciones Ácido valproico: Aumento t 1/2 (hasta 100 %) Más acusado en niños ( 150 %) Disminuir Dm en % 20 FB. Factores que afectan la eliminación N/D de FB FB FB+VAL Adultos Niños

36 Interacciones FB. Factores que afectan la eliminación - FB induce el metabolismo de: Antiepilépticos (CBZ, VLP, OXC, FBM...) b-bloqueantes Anticoagulantes orales Broncodilatadores Antidepresivos tricíclicos Corticosteroides y anticonceptivos hormonales Antagonistas del calcio Antifúngicos azólicos Tetraciclinas Antiarrítmicos Ciclosporina, metadona, haloperidol, tiagabina, fenilbutazona

37 FB. Razones que justifican la monitorización Estrecho margen terapéutico Variabilidad interindividual en la cinética Uso clínico en tratamientos profilácticos Factores fisiopatológicos e interacciones que afectan su cinética de disposición Cuidadosa monitorización en neonatos (gran acumulación en los primeros días de vida)

38 FB. Margen terapéutico y dosificación mg/l Limitaciones Respuesta dependiente del tipo de crisis Status epiléptico refractario: 70 mg/l Iniciación de la terapia Dosis inicial Pacientes adultos (ILAE): mg OD (HS) Iniciar la terapia con 50 % de Dm mg OD (HS) Aumento progresivo según requerimientos clínicos Status epiléptico D* = mg/kg; 100 mg/min Inicio de acción más lento que DFH Ventaja: vía IM, si IV no es posible

39 FB. Dosificación. Modelos poblacionales NEONATOS/NIÑOS (0-206 días; N = 48) V (L) = 44,6 (PC/70) CL (L/h) = 0,191 (PC/70) 0,75 Marsot A et al. 2014; Fundamental & Clin Pharmacol doi: /fcp ADOLESCENTES (10-17 años; N = 79) CL/F (L/h) = 0,23 (PC/40) 0,21 0,52 CYP2C9*1/*3 0,85 DFH 0,68 VPA 0,85 RM Goto S et al. Ther Drug Monit. 2007; 29(1): GERIÁTRICOS (> 65 años; N = 224) CL/F (L/h) = 4,4-0,02 Edad 0,01 PCT + 0,6 Dosis -0,2 DFH Messina et al. Epilepsia. 2005; 46(3):

40 FB. Tiempo de muestreo y corrección de la posología Tiempo de muestreo En el estado de equilibrio 3-4 semanas desde el inicio o cambio del tratamiento Final o mitad del intervalo posológico Fluctuaciones a lo largo del intervalo muy pequeñas tiempo no factor crítico Corrección de la posología Cambios de dosis: Proporcionales a concentración deseada

41 Monitorización de antiepilépticos Anexo

42 Monitorización. Generalidades TDM: Determinación y aplicación clínica de las concentraciones de fármaco en sangre (suero/plasma) para ajustar la dosis y el esquema de dosificación a cada paciente individualmente, con objeto de conseguir concentraciones terapéuticas optimización de efectos terapéuticos, minimizando efectos adversos.

43 Monitorización. Criterios 1.- Amplia variabilidad farmacocinética interindividual escasa correlación dosis-concentración. 2.- Baja variabilidad farmacodinámica buena correlación concentración-efecto. 3.- Margen terapéutico definido y estrecho. 4.- Disponibilidad de métodos de ensayo, simples, fiables (exactos, precisos y reproducibles) y relativamente económicos. 5.- Disponibilidad de información farmacocinética fiable.

44 Monitorización de antiepilépticos Asunciones/requisitos Nivelesséricos/plasmáticosse correlacionanmejorcon la respuesta que la dosis. Requerimientosfarmacológicospara quese cumplala relación: Concentración de AE en el lugar de acción relacionada con la concentración en el lugar de muestreo. Interacción con el lugar de acción directa y reversible. No se desarrolla tolerancia. Responsable de la acción AE no es un metabolito (en caso contrario, debería determinarse).

45 Monitorización de antiepilépticos. Justificación Consideraciones 1.- Tratamiento profiláctico y crisis no predecibles 2.- Síntomas y signos clínicos de toxicidad pueden ser díficiles de detectar e interpretar 3.- No se dispone de marcadores fisiológicos intermedios de efectos clínicos o toxicidad de los AE 4.- Unión a proteínas puede ser condicionante importante de la respuesta 5.- Diferentes tipos de crisis responden de forma diferente a los tratamientos difícil identificar la dosis óptima individual TDM de FAE importante complemento al tratamiento

46 Monitorización de antiepilépticos. Ventajas Optimización del resultado clínico: Identificación de concentraciones óptimas para un paciente. Identificación de fallos terapéuticos: Por infradosificación. Por selección inadecuada del fármaco. Por incumplimiento. Determinación del agente responsable de una intoxicación. Detección de interacciones farmacocinéticas.

47 Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión Determinación de concentraciones sólo una parte de TDM Diagnóstico correcto? SÍ Es adecuado el AE al tipo de crisis SÍ Es el margen poblacional útil para predecir la respuesta individual? NO NO NO Esencial buen diagnóstico Escoger otro AE Monitorizar terapia y ajustar dosis según respuesta clínica y toxicidad Dependiente del clínico

48 Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión Es el margen poblacional útil para predecir la respuesta individual? SÍ Planificar la determinación de la concentración EVALUAR Concentración dentro del margen terapéutico? NO NO Sin control de crisis o efectos adversos, ajuste de dosis Buen control de crisis y no efectos adversos, ajuste de la dosis innecesario

49 Monitorización de antiepilépticos. Pautas de decisión Concentración dentro del margen terapéutico? SÍ Monitorizar terapia y ajustar dosis según respuesta clínica o toxicidad Control satisfactorio Planificar control periódico No control o toxicidad Seleccionar nuevo AE o asociar otro Planificar la determinación de la concentración

50 Monitorización de antiepilépticos. Tiempo de muestreo TDM eficaz y costo-efectiva: exige muestreo adecuado Recomendable: Muestrear mínima, en el estado de equilibrio (> 5 t 1/2 de eliminación). DFH, VLP, CBZ, GP, LV, TG, VG: programar tiempo de muestreo de acuerdo con la dosis CBZ y VLP (GB, LV, TG): variación circadiana crítico tiempo de muestro en relación con la dosis.

51 Monitorización de antiepilépticos. Situaciones INDICACIONES TRADICIONALES Al inicio de la terapia. Cuando el control se consigue sin efectos adversos. Cuando las crisis recurren. Periódicamente en el curso de la terapia. Cuando existen sospechas de toxicidad. Cuando se producen cambios en estado fisiopatológico. Cuando se adicionan o retiran fármacos a la terapia. Cuando se decide retirar el tratamiento antiepiléptico.

52 Monitorización de antiepilépticos. Indicaciones Papel de TDM de FAE (ILAE) No recomendada de forma rutinaria; solo cuando está clínicamente indicada Indicaciones Detecciónde no cumplimientoen casode crisis no controladas. Documentaciónde sospecha de toxicidad. Ajustede dosisen casode interaccioneso cambiode FF. Situacionesclínicasespecíficas(status, enfermedadhepáticao renal, embarazo ). Frecuencia Depende de situación clínica que originó la primera determinación y respuesta al tratamiento inicial.

53 Monitorización de antiepilépticos. Observaciones Mayor tasa de éxitos: TDM aplicada dentro de los 6 primeros meses del diagnóstico (más fácil controlar el proceso epileptógeno cuando aparece) TDM clásica desplazada en los últimos años para centrarse en el concepto de concentración terapéutica individual(concentración o intervalo de concentraciones que produce respuesta óptima en el paciente) TDM particularmente útil en situaciones en las que se ve alterada la farmacocinética en un paciente individual.

54 Monitorización de antiepilépticos. Observaciones Monitorización de concentraciones requiere conocimiento de características farmacocinéticas y farmacodinámicas. No se tratanlos nivelesde fármaco, se trataal paciente TDM, algomás que la determinación de una concentración de fármaco, requiere interpretación del resultado en su contexto. No sustituye al criterio clínico. Asesora y complementa