11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 31/20. k 72 Inventor/es: Horrobin, David Frederick

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 6 : A61K 31/ 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Medicamento para el tratamiento de la distrofia vulvar o la sequedad vaginal. Prioridad: GB Titular/es: Scotia Holdings Plc Efamol House Woodbridge Meadows Guildford Surrey GU1 1BA, GB 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Horrobin, David Frederic 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Díez de Rivera y Hoces, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION El invento se refiere al tratamiento de la distrofia vulvar y de los trastornos relacionados con ella Los trastornos Las distrofias vulvares constituyen un grupo corriente de trastornos, en que diversas partes de la vulva se atrofian o se vuelven distróficas. Las distrofias han sido el sujeto de muchos intentos de clasificación, cuyas complejidades reflejan las dificultades de clasificar con exactitud en categorías los límites de cada tipo. La más última clasificación propuesta por la Sociedad Internacional para el Estudio de Enfermedades Vulvares divide las distrofias en solamente tres grupos: 1. Hiperplasia de células escamosas 2. Liquen escleroso 3. Otras dermatosis Incluso con esta clasificación simplificada, sin embargo, se presenta un considerable solapamiento entre los síndromes. Por ejemplo, aunque el liquen escleroso es una condición predominantemente atrófica, se ha informado que un 27-3% de las mujeres que padecen de liquen escleroso manifiestan también características de hiperplasia de células escamosas, en la que algunas zonas de la vulva están engruesadas y son hiperplásicas. Desde el punto de vista de los pacientes, el problema principal es indudablemente el prurito, cuya gravedad fluctúa entre el suave y el incontrolable e incapacitador. Con frecuencia también hay pérdida de secreciones vulvares y vaginales normales, particularmente durante la actividad sexual, dando como resultado una dificultad o una incapacidad para conseguir el coito. Aunque las distrofias vulvares son indudablemente corrientes después de la menopausia, pueden presentarse en cualquier época de la vida, incluso durante la infancia. El tratamiento es con frecuencia insatisfactorio. La higiene local, así como los ungüentos y las cremas de función antiprurítica, pueden ser beneficiosos, pero usualmente se requieren preparaciones para vía tópica que contengan o bien glucocorticoides o testosterona, que es la hormona sexual masculina. Aunque estas preparaciones basadas en hormonas son con frecuencia eficaces, los glucocorticoides, cuando se utilizan durante largos períodos de tiempo, acarrean un grave riesgo de producir atrofia y adelgazamiento del epitelio, mientras que las preparaciones de testosterona pueden producir ensanchamiento del clítoris u otro tipo de masculinización. Generalmente, se conocen también tratamientos que implican la administración de sales de litio para trastornos cutáneos. Por ejemplo, el documento de patente europea EP-A describe una composición que está limitada a la administración por vía tópica para el tratamiento de pruritos o lesiones de la piel o de las membranas mucosas, inclusive las membranas genitales. La composición comprende una sal de litio juntamente con al menos una sustancia, tal como AGL o ADGL, que es capaz de aumentar el nivel in vivo de prostaglandinas de la serie E. Acidos grasos esenciales Es desconocida la causa de las distrofias vulvares. Sin embargo, los autores del presente invento hemos hecho observaciones que sugieren que está implicado el metabolismo anormal de los ácidos grasos esenciales. El ácido graso esencial principal en la dieta es el ácido linoleico. Una deficiencia de ácido linoleico en animales produce atrofia e hiperqueratosis de la piel aunque no hay informes en la bibliografía acerca de los efectos de los ácidos grasos esenciales (AGE) sobre la vulva. Sin embargo, en los países occidentales es sobradamente improbable cualquier deficiencia dietética amplia de tales AGE. La necesidad diaria de ácido linoleico asciende a alrededor de 1% de la ingestión total de calorías o del orden de 2-3 g para un adulto. De hecho, las ingestiones/día están usualmente en el margen de - g y la deficiencia nutricional en cuanto a los AGE se presentará solamente en situaciones anormales, por ejemplo en individuos que hayan perdido la mayor parte de su función intestinal, o que están siendo alimentados mediante nutrición parenteral total sin adecuada suplementación con los AGE. Las rutas de conversión de la serie principal de ácidos grasos poliinsaturados en el cuerpo son como en la Tabla 1 siguiente: 2

3 ES T3 TABLA n-6 n-3 18:2 delta-9,12 18:3 delta-9,12,1 (ácido linoleico) (ácido alfa-linolénico) delta-6-desaturasa 18:3 delta-6,9,12 18:4 delta-6,9,12,1 (ácido gamma-linolénico) (ácido estearidónico) alargamiento :3 delta-8,11,14 :4 delta-8,11,14,17 (ácido dihomo-gamma-linolénico) delta--desaturasa :4 delta-,8,11,14 : delta-,8,11,14,17 (ácido araquidónico) ( ácido eicosapentaenoico ) alargamiento 22:4 delta-7,,13,16 22: delta-7,,13,16,19 (ácido adrénico) delta-4-desaturasa 22:6 delta-4,7,,13,16,19 22: delta-4,7,,13,16 ( ácido docosahexaenoico ) Las rutas antes señaladas no son normalmente reversibles ni, en un ser humano, son interconvertibles las series n-3 y n-6. Losácidos, que por naturaleza son totalmentede configuración cis, son denominados sistemáticamente como derivados de los correspondientes ácidos octadecanoicos, eicosanoicos o docosanoicos, p. ej. el ácido delta-9,12-octadecadienoico o el ácido delta-4,7,,13,16,19-docosahexaenoico, pero son convenientes las designaciones numéricas tales como, correspondientemente, 18:2 n-6 ó 22:6 n-3. Las iniciales, por ejemplo, AEP para el ácido : n-3 (ácido eicosapentaenoico) o ADH para el ácido 22:6 n-3 (ácido docosahexaenoico), son también utilizadas pero no sirven cuando existen ácidos n-3 y n-6 con la misma longitud de cadena y el mismo grado de insaturación, como ocurre por ejemplo con los ácidos 22:. Los nombres triviales que se utilizan más o menos corrientemente en la serie n-6 son los mostrados. De la serie n-3, solamente el 18:3 n-3 tiene un nombre trivial corrientemente utilizado, el de ácido alfa-linolénico, aunque el nombre de ácido estearidónico está empezando a utilizarse para el ácido 18:4 n-3 y también se utilizan los nombres de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico como tales. El isómero alfa del ácido linolénico fue caracterizado antes que el ácido gamma-linolénico y la referencia que se hace en la bibliografía simplemente al ácido linolénico, especialmente en la bibliografía antigua, corresponde al ácido alfa. Tal como resulta evidente a partir de lo que antecede, con el fin de ser utilizado eficazmente por el cuerpo, el ácido linolénico debe de ser metabolizado primeramente para dar el ácido gamma-linolénico (AGL) y luego el ácido dihomo-gamma-linolénico (ADGL) y metabolitos adicionales. Mientras que la conversióndeaglenadglesrápidayporlotantodosácidos grasos tienen acciones similares in vivo, la conversión de ácido linoleico en AGL es relativamente lenta y limitadora de la velocidad o régimen, particularmente en cierto número de estados de enfermedad. Por ejemplo, en un eczema atópico, en la diabetes y en mujeres con dolor de pecho y síndrome premenstrual, la formación del AGL puede ser más lenta que la normal y, como resultado de ello, incluso aunque pueda ser adecuada la ingestión de ácido linoleico, ha de obtenerse un considerable beneficio de consumir el AGL directamente. Una buena fuente del AGL es el aceite de primulina vespertina, y el AGL en forma del aceite de primulina vespertina está admitido como producto farmacéutico en el Reino Unido para el tratamiento del dolor de pecho. Descripción del invento En una serie de ocho mujeres, que estaban tomando AGL para el tratamiento del síndrome premens- 3

4 ES T trual o del dolor de pecho, y que también presentaban distrofia vulvar en la forma o bien de hiperplasia de células escamosas o de liquen escleroso, hubo un espectacular efecto sobre la distrofia vulvar. El prurito fue reducido o anulado, el aspecto del epitelio se desplazó hacia uno normal, y las secreciones vaginales y vulvares aumentaron, permitiendo un coito normal. Otras mujeres que padecían de sequedad vaginal sin distrofia vulvar informaron también de un aumento en la secreción vaginal. Estos efectos enteramente inesperados del AGL sugieren que éste puede ser utilizado para el tratamiento tanto de la distrofia vulvar como de la sequedad vaginal, presentándose esta última o bien a solas o en asociación con la distrofia vulvar. Aunque no se ha ensayado el ADGL, el AGL es convertido rápidamente en ADGL y se prevé que el ADGL tendrá un efecto similar. Se pueden administrar opcionalmente otros ácidos grasos de las series n-6 y n-3 en asociación con el AGL ó ADGL. Tales AGE incluyen ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido estearidónico y ácido docosa-hexaenoico. El invento crea por lo tanto un medicamento para el tratamiento sistémico de la distrofia vulvar y/o de la sequedad vaginal, que comprende AGL y/o ADGL, opcionalmente en asociación con otros AGE de la serie n-6 ón-3. El invento crea además el uso de AGL y/o ADGL, opcionalmente en asociación con otros AGE de la serie n-6 ó n-3,en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento sistémico de la distrofia vulvar y/o de la sequedad vaginal. El invento crea también un medicamento destinado a utilizarse en el tratamiento sistémico de la distrofia vulvar y/o de la sequedad vaginal, cuyo medicamento comprende AGL y/o ADGL, opcionalmente en asociación con otros AGE de la serie n-6 ó n-3. Preferiblemente, el AGL y/o el ADGL es presentado para la administración sistémica de 1 mg hasta g/día, más preferiblemente de 0 mg hasta g/día, y lo más preferiblemente de 0 mg hasta 2 g/día del ácido o de cada uno de los ácidos. Composiciones dietéticas El invento se describe principalmente en términos de medicamentos y composiciones farmacéuticas, pero se entenderá que el ácido gamma-linolénico y otros AGE, que son de la naturaleza de suplementos dietéticos, pueden ser incorporados en una margarina dietética u otro alimento y se ha de entender que éstos se encuentran dentro del término composición farmacéutica o medicamento en el presente contexto (inclusive en las reivindicaciones) cuando están destinados para las finalidades expuestas. Derivados de AGE 4 0 Los ácidos se pueden utilizar como tales o como derivados farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente equivalentes tal como, por ejemplo, se detalla a continuación para los AGL y ADGL, y una referencia a cualquiera de los ácidos ha de ser considerada como que incluye la referencia a los ácidos cuando están en la forma de tales derivados. La equivalencia es demostrada por la entrada en la ruta aquí citada, tal como se evidencia por los efectos correspondientes a los de los ácidos propiamente dichos o de sus ésteres de glicéridos naturales. Por lo tanto, la identificación indirecta de derivados útiles se realiza porque éstos tienen el valioso efecto en el cuerpo del ácido propiamente dicho, pero se puede mostrar una conversión directamente mediante análisis por cromatografía de gases de las concentraciones en sangre, de la grasa corporal, u otros tejidos por técnicas clásicas, por ejemplo las de Pelic y colaboradores, página 23, Analysis of Lipids and Lipoproteins compilador Perins, American Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, EE.UU. Formas y fuentes de ácido Gamma-Linolénico y otros ácidos Los derivados fisiológicamente equivalentes y convenientes de los AGL y ADGL para utilizarse de acuerdo con el invento igual a como con los otros ácidos, incluyen sales, amidas, ésteres inclusive ésteres de glicéridos y ésteres de alquilo (p. ej. de C 1 hasta C 4 ), ésteres de colesterol y fosfolípidos, y cualesquiera otras formas apropiadas. Si se desea, se pueden producir composiciones farmacéuticas para utilizarse en el invento asociando los ácidos naturales o sintéticos, como tales o como derivados, con un vehículo farmacéutico aceptable. Sin embargo, en el momento actual es conveniente proporcionar al menos el AGL en la forma de un aceite disponible que tenga un alto contenido de AGL y de ello se infiere la referencia a los aceites en el presente contexto. 4

5 ES T Una fuente de aceites actualmente disponibles es la semilla de la especie de primulina vespertina, por ejemplo de Oenothera biennis L. y Oenothera lamarciana, conteniendo el extracto oleoso de éstas aproximadamente 8% de AGL y aproximadamente 72% de ácido linoleico en la forma de sus glicéridos, conjuntamente con otros glicéridos (estando los porcentajes basados en los ácidos grasos totales). Otras fuentes de AGL son especies de borraja, tales como Borago officinalis que, aunque es bajo el rendimiento general por hectárea, proporciona una fuente más rica que el aceite de Oenothera. Los aceites procedentes de las semillas de miembros de la familia Ribes son también con frecuencia ricos en AGL. Los recientes estudios acerca de hongos, que pueden ser cultivados por fermentación, prometen una fuente de aceites fúngicos. El aceite es extraído de las semillas por uno de los métodos convencionales de extracción tales como los realizados a presión en frío, a presión en tornillo sinfín después de haber cocido parcialmente la semilla, o el de extracción con disolventes. El fraccionamiento de una muestra típica de este aceite en la forma de los ésteres metílicos presenta las siguientes proporciones relativas: palmitato 6,1 estearato 1,6 oleato,1 linoleato 72,6 gamma-linolenato 8,9. Los extractos de aceites de semillas antes citados se pueden utilizar como tales o, si se desea, pueden ser, por ejemplo, fraccionados para proporcionar una composición oleosa que contenga los triglicéridos de los ácidos gamma-linolénico y linoleico como los principales componentes ácidos grasos, siendo el contenido de ácido gamma-linolénico, si se desea, una proporción mayoritaria. Parece ser que los extractos de aceites de semillas tienen un efecto estabilizador sobre el ADGL si están presentes. Fuentes de otros ácidos El ADGL puede ser preparado por síntesis química o por fermentación fúngica. Para los ácidos n-6 superiores, las fuentes naturales de los ácidos 22:4 y 22: n-6 incluyen las glándulas adrenales (22:) y los riñones (22:4) obtenidos de mataderos, que también proporcionan fuentes de aminoácidos (AA), y el 22:4 en la grasa de la Tortuga Saltarina Americana (gran tortuga voraz). Los ácidos n-3 están disponibles a partir de aceites marinos, particularmente los ácidos : n-3 y 22:6 n-3, y más recientemente procedentes de una fermentación microbiana. Pueden ser aislados a partir de estas fuentes, por ejemplo por saponificación en condiciones suaves no oxidantes, seguida por una cromatografía preparativa de líquido-gas. La síntesis es difícil pero no imposible y proporciona otra fuente. Presentación farmacéutica 4 0 Tal como se comenta anteriormente, las composiciones están convenientemente en una forma apropiada para la administración por vía oral o parenteral en un vehículo farmacéutico apropiado, como es muy bien conocido generalmente para cualquier clase particular de preparación. Así, por ejemplo, se pueden preparar, según se requiera, comprimidos, cápsulas o preparaciones líquidas o en polvo ingeribles. Las soluciones inyectables de aceite de Oenothera hidrolizado se pueden preparar utilizando albúmina para solubilizar el ácido libre. Ventajosamente, se incorpora en la preparación un conservante. Se ha encontrado que el alfa-tocoferol en una concentración de aproximadamente 0,1% en peso es apropiado para esta finalidad y constituye uno de un cierto número de los posibles estabilizadores bien conocidos en el sector y que incluyen también por ejemplo el palmitato y el estearato de ascorbilo. Se entenderá que la cantidad absoluta de materiales activos presentes en cualquier unidad de dosificación no deberá superar el apropiado para el régimen y la manera de administración que se haya de emplear, pero por otra parte deberá ser deseablemente adecuada para permitir que se consiga el deseado régimen de administración mediante un pequeño número de dosis. El régimen de administración dependerá además de la acción farmacológica exacta que se desee.

6 ES T3 El AGL ó ADGL se puede administrar por cualquier vía apropiada, oral o parenteral. El invento es ilustrado adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos 1. Administración por vía oral de AGL y/o ADGL, de 1 mg a mg/día, preferiblemente de 0 mg hasta g, muy preferiblemente de 0 mg hasta 2 g en cualquier forma apropiada, tal como: 1 2 a. Cápsulas de gelatina blanda que contienen 0 mg o 0 mg de AGL óadglenlaforma de aceite de primulina vespertina, aceite de borraja, aceite de semillas de grosella negra u otra forma inclusive el ácido graso libre, o la sal de litio, sodio, potasio, zinc, magnesio, calcioodeotrocatión, o glicéridos, o bien fosfolípidos, o amidas o cualquier otra forma farmacológicamente aceptable de la que se pueda demostrar que aumente los niveles de AGL ó ADGL en la sangre o el epitelio. b. Cápsulas de gelatina dura con los AGE como se señalan anteriormente. c. Cápsulas de gelatina dura o blanda que contienen 00 mg de AGL ó ADGL purificado. d. Polvos producidos por cualquier método apropiado y que se puedan ingerir como tales, en forma de comprimidos, o envasados en cápsulas de gelatina dura o con cualquier otra forma apropiada. e. Líquidos en cualquier formato farmacéutico que sea apropiado, inclusive aceites, batidos, espumas, cremas; aerosoles, etc. 2. Administración por vía parenteral de AGL y/o ADGL en la dosis específicada en el apartado 1 anterior, mediante infusión o inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. 3. Preparaciones como en los apartados 1-2 en las que el AGL óadglestá asociado con otros ácidos grasos esenciales tales como ácido araquidónico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico (22: n-3) o ácido docosahexaenoico

7 ES T3 REIVINDICACIONES 1 1. Uso de los AGL y/o ADGL, opcionalmente en asociación con otros AGE de las series n-6 o n-3, en la preparación de un medicamento para administración por vía sistémica para el tratamiento de la distrofia vulvar y/o de la sequedad vaginal. 2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual, en el medicamento, el AGL y/o ADGL es presentado en cantidades de 1 mg hasta g/día, preferiblemente de 0 mg hasta g/día, más preferiblemente de 0 mg hasta 2 g/día del o de cada ácido. 3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,en el que el medicamento es presentado para la administración por vía oral. 4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,en el que el medicamento es presentado para la administración por vía parenteral mediante infusión o inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 7