Enfermedad tromboembólica venosa en cirugía general

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1 Enfermedad tromboembólica venosa en cirugía general Juan I. Arcelus Martínez Departamento de Cirugía. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Universidad de Granada. Granada. España. Aproximadamente en 1 de cada 4 pacientes que se someten a cirugía general y no reciben profilaxis antitrombótica se desarrolla enfermedad tromboembólica venosa (ETV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) localizada en los miembros inferiores en más del 90% de los casos y la embolia pulmonar (EP). Además de la EP fatal, que llega a afectar al 0,8% de los pacientes operados, hasta en un tercio de los pacientes que sufren una TVP sintomática pueden desarrollarse complicaciones a largo plazo, como el síndrome postrombótico, o sufrir recidivas tromboembólicas. La mejor estrategia para reducir la elevada morbimortalidad asociada a la ETV postoperatoria es su prevención, y para ello se utiliza alguno de los métodos profilácticos disponibles y de demostradas eficacia y seguridad. Los métodos más investigados y más habituales en nuestro medio son los farmacológicos, entre los que destacan la heparina y sus fracciones de bajo peso molecular, y los métodos mecánicos, como las medias elásticas y la compresión neumática intermitente. Dependiendo del riesgo de potencial ETV de cada paciente, que está en función de sus características y de la intervención que se va a realizar, se instaurarán las medidas profilácticas adecuadas. Palabras clave: Trombosis venosa profunda. Embolia pulmonar. Profilaxis. Heparina. Heparinas de bajo peso molecular. Compresión neumática intermitente. Medias elásticas. Venous thromboembolic disease in general surgery About one-fourth of patients undergoing general surgery and not receiving antithrombotic prophylaxis will suffer postoperative venous thromboembolism (VTE), which includes deep vein thrombosis (DVT) of the legs and pulmonary embolism (PE). Apart from fatal PE, which affects 0.8% of general surgical patients, about one-third of patients with DVT will develop long-term complications, such as posthrombotic syndrome and recurrent VTE. The best strategy to reduce the high morbidity and mortality associated with postoperative VTE, is to use some of the available prophylactic methods which have been shown to be effective and safe for VTE prevention. The most widely investigated and implemented methods in western countries are the pharmacological agents, namely heparin and their low molecular weight fractions, as well as mechanical methods, such as elastic stockings and intermittent pneumatic compression of the legs. Appropriate prophylaxis measures should be implemented according to the characteristics of each patient and the surgical operation to be done. Key words: Deep vein thrombosis. Pulmonary embolism. Prophylaxis. Heparin. Low molecular weight heparins. Intermittent pneumatic compression. Elastic stockings. Incidencia de la enfermedad tromboembólica venosa postoperatoria en cirugía general La mayoría de los estudios sobre la epidemiología de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) postoperatoria en cirugía general se llevaron a cabo en los años setenta y ochenta, y para detectar la trombosis venosa profunda Correspondencia: Dr. J.I. Arcelus Martínez. Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. Avda. Madrid, s/n, Granada. España. Correo elecrónico: j.arcelus@telefonica.net (TVP) se utilizaron pruebas diagnósticas objetivas de elevada sensibilidad, como la prueba de captación de fibrinógeno marcado con 125 I o la flebografía ascendente con contraste. La incidencia de TVP postoperatoria en cirugía general detectada por estas técnicas se encuentra entre el 15 y el 25%. La mayoría de estas trombosis detectadas mediante técnicas de cribado se originan en las venas de las pantorrillas, donde suelen permanecer localizadas sin causar síntomas. Sin embargo, en el 20% de estos pacientes el trombo se extiende a la vena poplítea o al sector iliofemoral; estas trombosis que llegan al nivel de la vena poplítea se denominan trombosis proximales y son las que presentan mayor riesgo de causar síntomas y secuelas graves. Por lo que se refiere a la embolia pulmonar (EP), la complicación más temible a corto plazo de la ETV, se estima que un 0,5-2% de los pacientes quirúrgicos generales sufrirán EP sintomática y el 0,2-1%, EP mortal durante el periodo postoperatorio 1. Los pacientes que fallecen en el hospital y en cuya autopsia se atribuye la causa de la muerte a EP son el 10% 2, y alcanzan el 29% en las muertes postoperatorias 3. Por otra parte, un estudio llevado a cabo por Stein et al 4 en Detroit demostró que en tan sólo el 30% de los pacientes fallecidos en el hospital cuya muerte se atribuyó a EP en la autopsia se había sospechado su presencia ante mórtem. Por otra parte, más de 3/4 de los que fallecieron por este motivo murieron en aproximadamente 1 h 4. El riesgo trombótico aumenta más de 2 veces en los operados por cáncer con respecto a los intervenidos por afección benigna, puesto que este tipo de cirugía comporta intervenciones más prolongadas y agresivas en pacientes de edad más avanzada y con una inmovilización postoperatoria más prolongada, a lo que habría que añadir la quimioterapia, que representa otro factor de riesgo añadido 5,6. En este sentido, un reciente estudio italiano revela que la ETV fue la principal causa de mortalidad durante el primer mes tras cirugía oncológica 7. Los tumores más frecuentemente asociados al desarrollo de ETV en esta serie fueron los de pulmón, páncreas, colon y estómago. A largo plazo, hasta 1/3 pacientes con ETV sintomática puede presentar recidivas en 5-10 años y en una proporción similar se desarrollará un síndrome postrombótico, de muy difícil tratamiento y con muy importantes consecuencias económicas 8, y hasta un 4% puede sufrir una hipertensión pulmonar a los 4 años de la EP 9. De acuerdo con los datos del Registro Informatizado sobre la Enfermedad Tromboembólica (RIETE), que incluye a cerca de pacientes consecutivos con ETV sintomática confirmada (la mayor parte de ellos en España), algo menos del 13% de los casos de ETV se presentaron en las primeras 8 semanas tras una intervención quirúrgica 10. En la actualidad, casi la mitad de todos los casos con ETV sintomática postoperatoria incluidos en el registro se habían sometido a cirugía abdominal o por cáncer, lo que supera el número de pacientes con ETV tras artroplastia total de cadera o rodilla ( Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):

2 De todo lo expuesto hasta ahora, podemos concluir que la mejor estrategia para enfrentarse a la ETV postoperatoria que causa una elevada mortalidad y secuelas a largo plazo es adoptar medidas preventivas eficaces adaptadas al nivel de riesgo estimado del paciente. Además, conviene recordar que la EP es una de las principales causas de muerte potencialmente evitable en los pacientes hospitalizados, por lo que una adecuada profilaxis podría evitar muchas de estas pérdidas de vidas 1. Estimación del riesgo de ETV postoperatoria El riesgo de ETV postoperatoria de un paciente depende de sus características y de la intervención que se va a realizar. Entre los factores relacionados con el paciente, también denominados factores de predisposición o intrínsecos, destacan la edad avanzada, los antecedentes de ETV, el cáncer y la obesidad. Por otra parte, existen otros factores asociados con su ingreso en el hospital, como la inmovilización, la canalización de vías centrales, el tipo y la duración de la cirugía y la aparición de complicaciones postoperatorias, que se conocen como factores desencadenantes. El riesgo de ETV postoperatoria es proporcional al número de factores de riesgo que concurren en un determinado paciente. Con objeto de poder adoptar la mejor prevención posible, es importante estimar este riesgo con anterioridad a la cirugía. Para ello existen dos estrategias. La primera consiste en identificar los factores de riesgo y, en función de su número y su relevancia, adscribir a cada paciente a una categoría de bajo, moderado, alto o muy alto riesgo utilizando algún modelo de estratificación. La ventaja de esta estrategia es que tiene en cuenta un número importante de factores de riesgo, que se suele detallar en los diferentes modelos de estratificación y con los que se obtiene una puntuación. Entre sus desventajas se puede destacar que llevarla a cabo requiere tiempo y que la mayoría de los modelos existentes no han sido validados prospectivamente. Sin embargo, el modelo desarrollado por el Dr. Caprini y su equipo en Chicago 11 (fig. 1) y que se usa ampliamente en muchos hospitales, fundamentalmente de Estados Unidos, ha sido validado de forma prospectiva y es mejor que otros modelos 12. La segunda estrategia consiste en agrupar a los pacientes en función de que tengan algunos factores de riesgo, la edad y el tipo de cirugía y, siguiendo un modelo relativamente sencillo, determinar la categoría de riesgo. Un ejemplo de este modelo es el propuesto por la séptima Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians (ACCP) en 2004 (tabla 1) 1. Una posible crítica a este sistema, en principio más sencillo que el anterior, es que no especifica a qué factores de riesgo se refiere ni parece valorar la concomitancia de varios de ellos. A pesar de estas limitaciones, el modelo del ACCP se utiliza ampliamente en la actualidad, tanto en la práctica clínica como en estudios sobre la utilización de profilaxis. Las últimas recomendaciones del ACCP recientemente publicadas, en un intento por simplificar la estratificación de riesgo, reducen el número de categorías de riesgo de cuatro a tres: bajo, moderado y alto. Resulta un tanto sorprendente que la edad ya no se tenga en cuenta para determinar el riesgo de potencial ETV postoperatoria 13. Además, el nuevo modelo se basa fundamentalmente en el tipo de cirugía, y no incluye ningún factor de riesgo, a diferencia del sistema anterior recogido en la tabla 1 y que, en nuestra opinión, es más completo porque recoge la edad y algunos factores de riesgo. En la actualidad se recomienda instaurar profilaxis antitrombótica con alguno de los métodos que se detallan a continuación en todos los pacientes sometidos a cirugía mayor, Factores de riesgo a los que se asigna 1 punto Edad años Cirugía menor Antecedentes de cirugía (< 1 mes) Venas varicosas Enfermedad inflamatoria intestinal Obesidad (IMC > 25) Insuficiencia cardíaca congestiva Sepsis Terapia hormonal o con anticonceptivos Embarazo o posparto (< 1 mes) Factores de riesgo a los que se asigna 2 puntos Edad años Cirugía abierta mayor (> 45 min) Cirugía laparoscópica (> 45 min) Cáncer activo Inmovilización (> 72 h) Vías venosas centrales Factores de riesgo a los que se asigna 3 puntos Edad > 75 años Antecedente personal de ETV previa Antecedente familiar de ETV previa Trombofilia: factor V de Leiden, mutación protrombina 20210, hiperhomocisteinemia, anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipínicos, déficit de antitrombina o proteínas C y S Factores de riesgo a los que se asigna 5 puntos Artroplastia de cadera o rodilla Fractura de cadera, fémur, tibia o pelvis Ictus con parálisis (< 1 mes) Politraumatismo reciente Lesión medular con parálisis (< 1 mes) Puntuación total Categoría de riesgo Incidencia de TVP 0-1 Bajo < 10% 2 Moderado 10-20% 3-4 Alto 20-40% > 4 Muy alto > 40% Fig.1. Modelo de estratificación de riesgo propuesto por Caprini et al 11 para pacientes quirúrgicos Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):29-36

3 TABLA 1 Categorías de riesgo en cirugía de acuerdo con el modelo propuesto por la séptima Conferencia del ACCP 1 Riesgo Características TVP distal, % TVP proximal, % EP fatal, % Bajo Cirugía menor Pacientes < 40 años sin otros factores de riesgo 2 0,4 < 0,01 Moderado Cirugía menor y factores de riesgo ,1-0,4 Cirugía en pacientes años sin otros factores de riesgo Alto Cirugía en edad > 60 años ,4-1 Cirugía en edad > 40 años y factores de riesgo (ETV previa, cancer, hipercoagulabilidad) Muy alto Cirugía mayor y múltiples factores de riesgo ,2-5 (edad > 40 años, cáncer, previa ETV) Artroplastia de cadera o rodilla Cirugía por fractura de cadera Politraumatizados graves EP: embolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; TVP: trombosis venosa profunda. Cirugía menor: intervenciones extraabdominales de menos de 45 min de duración. entendiendo como tal las intervenciones de más de min de duración. Dependiendo de las características de cada paciente y del tipo de intervención que se practica, se instauran las medidas profilácticas adaptadas a su nivel estimado de riesgo de ETV. Prevención de la ETV en cirugía general Hace más de 150 años, Rudolph Virchow propuso su clásica tríada patogénica para la ETV, integrada por estasis venosa, hipercoagulabilidad y daño de la pared vascular. En la mayoría de los pacientes quirúrgicos generales sometidos a cirugía mayor, hay cierto grado de inmovilización postoperatoria, variable en función de las características del paciente y la intervención practicada. Además, la hipercoagulabilidad habitual durante el postoperatorio como una respuesta fisiológica del organismo a la agresión puede ser aún mayor en pacientes con cáncer o en caso de trombofilia hereditaria, así como si surgen complicaciones de tipo infeccioso. En la mayoría de los pacientes quirúrgicos generales no suele producirse daño en la pared venosa, con excepción de los pacientes politraumatizados o los sometidos a cirugía oncológica pelviana, en los que la linfadenectomía puede lesionar las venas ilíacas. Dado que la estasis venosa y la hipercoagulabilidad son los factores etiopatogénicos más importantes para la aparición de una ETV postoperatoria en los pacientes quirúrgicos generales, durante las últimas tres décadas se han investigado diversas modalidades profilácticas encaminadas a neutralizar estos factores en lo posible. Así, contra la estasis se han investigado una serie de métodos mecánicos, entre los que destacan las medias elásticas y la compresión neumática intermitente de los miembros inferiores. Para tratar de reducir la hipercoagulabilidad se han propuesto varios fármacos con acción anticoagulante, como la heparina no fraccionada, los anticoagulantes orales, las heparinas de bajo peso molecular y, más recientemente, los inhibidores selectivos del factor Xa. A continuación revisamos las características principales y los resultados obtenidos con estos métodos en cirugía general y digestiva. Métodos mecánicos El objetivo fundamental de estos métodos es neutralizar la estasis venosa, habitual en el enfermo quirúrgico. Algunos estudios han demostrado mediante ultrasonografía que los pacientes operados con anestesia general experimentan una dilatación significativa de las venas de las pantorrillas 14 e incluso de los miembros superiores 15. En los sectores del sistema venoso profundo en los que la sangre se estanca, se dificulta el aclaramiento de los factores de la coagulación activados y la llegada de sus inhibidores fisiológicos. Por otra parte, en zonas de estasis se acumula localmente el adenosindifosfato procedente de los hematíes y los leucocitos, lo que estimula y activa las plaquetas y genera cierto grado de disfunción endotelial. Por otra parte, la distensión de la pared venosa puede separar las células endoteliales entre sí y causar la exposición de la membrana basal y el colágeno subendotelial, sobre los que se forman trombos 15. En respuesta a estas microlesiones, se produce una reacción inflamatoria local y las células endoteliales pueden expresar en su superficie moléculas de adhesión como las selectinas P y E, que causan la adhesión entre estas células y los leucocitos y las plaquetas 16. Todos estos mecanismos de activación local de la coagulación y la inflamación causados por la dilatación y la estasis venosa, presentes en los pacientes quirúrgicos inmovilizados, justifican la utilización de métodos mecánicos para la prevención de la ETV postoperatoria. Estos métodos pueden ser pasivos o activos, dependiendo de su mecanismo de actuación. Entre los primeros, los más utilizados son las medias elásticas. Con respecto a los métodos activos, destacan la compresión neumática intermitente (CNI) de los miembros inferiores y los sistemas de compresión del pie. Medias elásticas Las medias de compresión elástica reducen el diámetro de las venas de los miembros inferiores y aceleran el flujo venoso, sobre todo las de compresión graduada decreciente, de mmhg en el tobillo a 8 mmhg en la rodilla o tercio superior del muslo. Este gradiente de presión, propuesto por Sigel et al 17 hace más de 30 años tras diversos estudios hemodinámicos, es el más utilizado en la mayoría de los modelos de medias elásticas disponibles para la prevención de la TVP postoperatoria. En un grupo de pacientes sometidos a cirugía abdominal con anestesia general, se demostró que el uso de las medias elásticas graduadas redujo la dilatación de las venas gemelares al final de la intervención, medida mediante ultrasonografía, en comparación con los pacientes en que no se utilizaron 18. Numerosos estudios han evaluado la eficacia de las medias elásticas para la prevención de la ETV postoperatoria en diferentes tipos de cirugía, entre los que destacan la cirugía general, la ortopédica y la neurocirugía. Un metaanálisis de lo publicado al respecto analizó 11 estudios en los que se incluyó a más de pacientes, en su mayoría sometidos a cirugía general, y concluyó que la incidencia de TVP pos- Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):

4 toperatoria se redujo en un 68% en los pacientes con medias respecto a los controles (odds ratio [OR] = 0,28; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,23-0,48; p < 0,0001) 19. Posteriormente, una revisión de la Colaboración Cochrane ha analizado 7 ensayos clínicos en los que las medias elásticas redujeron la incidencia de TVP en pacientes quirúrgicos del 29 al 15% (OR = 0,33; IC del 95%, 0,26-0,49; p < 0,0001) 20. Por último, una reciente revisión sistemática de la bibliografía llevada a cabo por Roderick et al 21 ha evaluado los resultados de 17 ensayos clínicos en los que se incluyó a más de pacientes. En 9 ensayos en los que las medias se utilizaron de forma aislada como única profilaxis, la reducción en la incidencia de TVP fue del 66%: del 21% en los controles al 8,6% en los que usaron las medias elásticas. Estos resultados demuestran que las medias elásticas por sí mismas reducen significativamente la incidencia de TVP detectada mediante flebografía, pruebas isotópicas o ultrasonografía en pacientes quirúrgicos generales de riesgo moderado. Sin embargo, no hay evidencia de que las medias sean capaces de reducir significativamente la incidencia de TVP en pacientes ortopédicos de alto riesgo o en la cirugía oncológica. Tampoco se ha demostrado que las medias reduzcan la incidencia de EP sintomática o fatal. Con respecto al uso de medias elásticas hasta la rodilla o hasta el muslo, no se han encontrado diferencias significativas en su eficacia antitrombótica 21. En cambio, sí parece haberse demostrado que las medias hasta la rodilla los pacientes las toleran mejor que las medias más largas, y además es más fácil su aplicación por el personal de enfermería y se reducen los costes 22,23. Aunque las medias elásticas son un método muy seguro que apenas se acompaña de efectos secundarios, no deberían utilizarse en pacientes con arteriopatía periférica con ausencia de pulsos distales o con un índice tobillo-brazo < 0,8. Tampoco es recomendable utilizarlas en pacientes con dermatitis, celulitis infecciosa o atrofia cutánea. Compresión neumática intermitente (CNI) La CNI es el método mecánico más investigado para la prevención de la ETV postoperatoria y está considerado como el más eficaz de ellos. Básicamente, la mayoría de los modelos de CNI consisten en unas botas o polainas que se aplican alrededor de los miembros inferiores y que están conectadas a un compresor eléctrico que insufla aire intermitentemente. Dependiendo del modelo, la compresión puede ser aplicada de manera uniforme a una bota de una sola cámara o puede tratarse de una compresión secuencial, en la que se insufla primero las polainas distales y después las proximales, con lo que el bombeo de la pierna es más eficaz 24. Las presiones máximas alcanzadas por la mayoría de los dispositivos se sitúan entre 35 y 55 mmhg, y los ciclos de los modelos más utilizados suelen consistir en una fase de s de insuflación, seguida de una fase de 1 min de reposo en la que se vacían las polainas de aire con objeto de permitir que la sangre rellene las venas. Una reciente modificación de uno de los modelos más utilizados incorpora un sensor en las polainas que detecta los cambios de volumen de la pantorrilla mediante un pletismógrafo de aire. Esto posibilita que se active el ciclo de compresión una vez que las venas se han rellenado adecuadamente, con lo que se incrementa de forma significativa el volumen de sangre impulsada 25. Además de mejorar la hemodinámica venosa de los miembros inferiores y evitar que se remanse la sangre con las consecuencias antes comentadas, la CNI también estimula en cierto grado la actividad fibrinolítica. Algunos autores han detectado una elevación de la concentración plasmática de activador tisular del plasminógeno (t-pa) 26,27. Otros, en cambio, cuestionan este efecto activador de la fibrinólisis 28. Los resultados de la IPC para la prevención de la TVP han sido variables, dependiendo del modelo utilizado, el tipo de cirugía y, sobre todo, el método empleado para diagnosticar la trombosis. En general, la mayoría de los estudios muestran que este método es eficaz en pacientes sometidos a diferentes tipos de cirugía. Así, un metaanálisis de la bibliografía ha analizado 19 ensayos clínicos que incluyeron a pacientes y en los que se comparó la CNI usada como única profilaxis con controles sin profilaxis 21. Los resultados revelan una reducción del 66% en la incidencia de TVP, del 23% de los controles al 10% de los que recibieron CNI (p < 0,00001). No se observaron diferencias significativas entre el modelo de compresión secuencial y el uniforme ni entre los modelos con botas hasta la rodilla y las que van hasta el muslo. Otro metaanálisis de 15 estudios con pacientes sometidos a varios tipos de cirugía confirma los resultados del otro análisis, puesto que demuestra una reducción del riesgo de TVP postoperatoria del 60% (p < 0,001) 29. La mayoría de los pacientes toleran bien la aplicación de la CNI y excepcionalmente se han comunicado efectos secundarios como irritación cutánea, úlceras de presión o parálisis nerviosas, debidas a una utilización incorrecta de los dispositivos. En este sentido, no parece razonable usar la CNI en pacientes con infecciones cutáneas ni en los que presentan edema importante de las extremidades inferiores, puesto que la movilización relativamente rápida de dicho edema puede aumentar la precarga y causar insuficiencia cardíaca. Otra contraindicación absoluta es la TVP establecida, por el riesgo potencial de que la compresión fragmente el trombo y desencadene una EP. Sin embargo, la limitación más importante de la IPC tiene que ver con su correcta utilización por enfermeros y personal auxiliar, puesto que se ha demostrado que, hasta en un 50% de las veces, no se aplican las polainas tras asear al paciente o el compresor no ha sido reconectado después de trasladar al paciente de un servicio a otro 23. Así pues, resulta imprescindible el entrenamiento y la supervisión adecuados respecto del uso óptimo de la CNI 1. La CNI está indicada para complementar la profilaxis farmacológica en pacientes quirúrgicos de muy alto riesgo y es la única alternativa en los casos que presentan contraindicaciones para la utilización de fármacos anticoagulantes por su alto riesgo hemorrágico (pacientes politraumatizados y neuroquirúrgicos) o porque se ha presentado una complicación hemorrágica. En este sentido, la recientemente publicada octava edición de las recomendaciones del ACCP recomienda, para estos casos, sustituir la profilaxis mecánica por métodos farmacológicos una vez haya remitido el alto riesgo hemorrágico 13. De acuerdo con los resultados de un reciente estudio epidemiológico internacional que ha analizado la profilaxis recibida por más de pacientes, el 9% de los pacientes con alto riesgo trombótico presentaban alguna contraindicación para utilizar fármacos anticoagulantes y, por lo tanto, eran candidatos idóneos para el uso de métodos mecánicos 30. Métodos farmacológicos Con objeto de contrarrestar la hipercoagulabilidad en el paciente quirúrgico y evitar así la ETV postoperatoria, se han investigado en los últimos 30 años fármacos con diferente acción anticoagulante, entre los que destacan la heparina no fraccionada, los dextranos, los antagonistas de la vitamina K y las heparinas fraccionadas. En el campo de la cirugía 32 Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):29-36

5 TABLA 2 Pautas y dosificación recomendadas para la utilización de heparina, HBPM y fondaparinux en cirugía general Preparado Dosis Comienzo Heparina no fraccionada U cada 8-12 h 1-2 h antes de la cirugía Fondaparinux 2,5 mg 6 h después de cirugía Heparinas de bajo peso molecular Riesgo moderado Dalteparina (Fragmin ) U cada 24 h 1-2 h antes de cirugía Enoxaparina (Clexane ) 20 mg (2.000 U) diarios 1-2 h antes de cirugía Nadroparina (Fraxiparina ) U diarias 2-4 h antes de cirugía Tinzaparina (Innohep ) U diarias 2 h antes de cirugía Bemiparina (Hibor ) U diarias 2 h antes (6 h después) Alto o muy alto riesgo Dalteparina (Fragmin ) U cada 24 h 8-12 h antes de cirugía Enoxaparina (Clexane ) 40 mg (4.000 U) diarios h antes de cirugía Nadroparina (Fraxiparina ) U diarias* 2-4 h antes de cirugía Tinzaparina (Innohep ) 50 U/kg de peso diarias 2 h antes de cirugía Bemiparina (Hibor ) U diarias 2 h antes (6 h después) *En pacientes de alto riesgo, la dosis puede aumentar de acuerdo con el peso del paciente y a partir del cuarto día postoperatorio. general y digestiva, y debido a las características de este tipo de pacientes, los fármacos más investigados y utilizados en la práctica clínica son de administración parenteral (habitualmente por vía subcutánea), como la heparina y sus derivados obtenidos por fraccionamiento de la molécula original, conocidos como heparinas de bajo peso molecular (HBPM), así como el pentasacárido sintético o fondaparinux, que actúa selectivamente contra el factor Xa. Heparina no fraccionada La heparina a bajas dosis fue el primer método farmacológico del que se demostró eficacia para la prevención de la ETV postoperatoria en cirugía general. Administrada por vía subcutánea, empezando unas 2-4 h antes de la intervención con dosis de UI y continuando después con la misma dosis y por la misma vía de administración cada 8-12 h, la heparina redujo significativamente la incidencia de TVP y EP mortal en pacientes quirúrgicos generales en comparación con los controles, en uno de los primeros ensayos clínicos multicéntricos internacionales llevados a cabo sobre la prevención de esta complicación en cirugía 31. Posteriormente, un metaanálisis de los estudios publicados hasta finales de los ochenta confirmó que la heparina era capaz de reducir la incidencia de TVP postoperatoria, diagnosticada mediante métodos diagnósticos objetivos, de un 22% en los pacientes sin profilaxis al 9% entre los que recibían este fármaco 32. La incidencia de EP sintomática se redujo del 2 al 1,3% y la de EP mortal, del 0,8 al 0,3%, respectivamente. Una reciente revisión sistemática de la bibliografía, llevada a cabo por el National Institute for Clinical Excellence (NICE) de Reino Unido, ha analizado 75 estudios que incluyeron a pacientes en los que se comparó el tratamiento con heparina contra no aplicar profilaxis o placebo. Los resultados demuestran que la heparina reduce el riesgo de TVP en un 66% frente a los controles (riesgo relativo [RR] = 0,44; IC del 95%, 0,37-0,52) y el riesgo de EP en un 30% (RR = 0,70; IC del 95%, 0,53-0,93) sin que se presente un aumento significativo de las complicaciones hemorrágicas. ( A pesar de su probada eficacia antitrombótica y su seguridad, la heparina presenta bastantes limitaciones. En primer lugar, puede causar trombocitopenia mediada por la formación de anticuerpos antiplaquetarios en casi el 5% de los pacientes a los que se administra, y se puede acompañar de complicaciones isquémicas en su forma más grave, que afecta a casi el 20% de los pacientes que sufren trombocitopenia. Además, debido a su corta vida media (0,5-2 h), requiere de dos a tres inyecciones diarias, tiene baja biodisponibilidad por vía subcutánea y hay una gran variabilidad interindividual a una misma dosis. Por todos estos motivos, y desde que se dispone de las HBPM, que carecen de muchos de estos inconvenientes, la heparina no fraccionada ha sido paulatinamente sustituida en nuestro país por estas heparinas fraccionadas, como ponen de manifiesto los datos del ya mencionado registro RIETE 10. Heparinas de bajo peso molecular Estas heparinas fraccionadas se obtienen por diferentes métodos de despolimerización de la molécula de heparina y tienen un peso molecular medio entre y Da, mientras que el de la heparina no fraccionada está alrededor de Da, motivo por el que se denominan HBPM. A diferencia de la heparina, las HBPM ejercen un mayor efecto inhibidor del factor Xa que de la trombina, presentan mejor biodisponibilidad y mayor vida media en plasma tras su administración subcutánea (3-5 h) y tienen una respuesta más predecible, ya que se fijan menos a las células endoteliales, macrófagos y proteínas circulantes. Estas propiedades hacen posible su administración una vez al día para la prevención de la ETV, sin requerir determinaciones de laboratorio. Además, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina es menor que con la heparina convencional. La eficacia de las HBPM para la prevención de la ETV postoperatoria en cirugía general ha sido investigada en más de 70 ensayos clínicos con más de pacientes en los que se compararon estas fracciones con la heparina no fraccionada o con placebo En general, los resultados de estos estudios indican que las HBPM reducen significativamente la incidencia de ETV detectada por pruebas de imagen o isotópicas, en comparación con el placebo. Mientras que la eficacia es similar a la de la heparina no fraccionada, las HBPM causan menos complicaciones hemorrágicas. Es interesante destacar que el metaanálisis de Mismetti et al 38 demostró que las HBPM, comparadas con la heparina no fraccionada, redujeron no sólo la incidencia de TVP «instrumental» sino además la incidencia de ETV sintomática en un 30% (RR = 0,71; IC del 95%, 0,51-0,99; p = 0,04). Ese estudio también demostró que las dosis de alto riesgo de HBPM (> U) fueron significativamente más eficaces, pero se asociaron a un au- Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):

6 mento significativo de las complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, este efecto de la dosis parece depender en gran medida de si se trata de cirugía por cáncer o por afección benigna. En efecto, Bergqvist et al 42 demostraron que las dosis elevadas de una HBPM eran más eficaces que las dosis de riesgo moderado en pacientes con cáncer, sin aumentar la incidencia de complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, estas altas dosis sí causaron un aumento de complicaciones hemorrágicas en los pacientes operados por enfermedad no neoplásica. En opinión de los autores, estos resultados indican que los pacientes neoplásicos podrían tolerar mejor dosis elevadas de HBPM por la importante hipercoagulabilidad existente en la cirugía del cáncer. La tabla 2 muestra las dosis y el momento de inicio recomendados para heparina, fondaparinux y las HBPM más utilizadas en España en función del riesgo de ETV. Un ensayo clínico más reciente ha comparado una HBPM (3.000 U de certoparina/24 h) con heparina no fraccionada ( U/24 h) en más de pacientes quirúrgicos, de los que el 74% eran de cirugía general y el resto, de cirugías ortopédica, ginecológica y urológica 43. La incidencia de EP mortal confirmada por autopsia en los primeros días del postoperatorio fue del 0,147% en el grupo que recibió la HBPM y el 0,156% en los que recibieron la heparina no fraccionada, sin que estas diferencias fueran significativas. Por su parte, la incidencia de complicaciones hemorrágicas fue del 0,13 y el 0,2%, respectivamente. En conclusión, las HBPM resultan algo más eficaces y seguras que la heparina convencional no fraccionada para la prevención de la ETV postoperatoria; sin embargo, no parece que haya diferencias en cuanto a la prevención de la EP mortal. Además, el hecho de que se puedan utilizar una vez al día y de que su efecto sea más predecible y con menor variabilidad de unos pacientes a otros las ha convertido en el método de elección en los pacientes quirúrgicos generales en Europa y en nuestro país, como demuestran varios estudios recientes 10,30. Debido a que las HBPM se obtienen por diferentes procesos de fraccionamiento y despolimerización, cada una de ellas presenta características diferenciadas en cuanto a sus propiedades biológicas y clínicas. En este sentido, varias agencias reguladoras, como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, advierten de que se trata de moléculas distintas y no intercambiables, y hay que utilizar para cada indicación las que hayan sido específicamente estudiadas al respecto y no hay que sustituirlas, como lamentablemente está ocurriendo en algunos hospitales de nuestro país siguiendo criterios economicistas y sin tener en cuenta la evidencia científica disponible para cada HBPM 44. Otros fármacos antitrombóticos En los últimos años se vienen desarrollando nuevos fármacos con objeto de mejorar la eficacia y la seguridad de la profilaxis antitrombótica. En cirugía general sólo se ha evaluado el fondaparinux, un pentasacárido sintético inhibidor selectivo del factor Xa. En un estudio con más de pacientes sometidos a cirugía general y digestiva, se comparó fondaparinux a dosis de 2,5 mg por vía subcutánea, comenzando la primera dosis a las 6-8 h de finalizar la intervención, con una HBPM iniciada antes de la misma. La incidencia de TVP postoperatoria detectada mediante flebografía bilateral el décimo día postoperatorio se redujo en un 27% en el grupo con fondaparinux, reducción que ascendió al 34% en los operados por cáncer 45. Recientemente se han completado varios estudios en cirugía ortopédica que evaluaron otros antitrombóticos de síntesis que se administran por vía oral y actúan selectiva y directamente contra el factor Xa (rivaroxaban y apixabán) o la trombina (dabigatrán), con resultados muy prometedores 46,47. Combinación de métodos farmacológicos y mecánicos En teoría, la combinación de métodos farmacológicos y mecánicos debería mejorar la eficacia antitrombótica de cada uno de ellos por separado, ya que así se actuaría simultáneamente contra los dos factores etiopatogénicos más importantes de la ETV: la estasis y la hipercoagulabilidad. Efectivamente, varios estudios han demostrado que la combinación de métodos es más eficaz. Una revisión de la Colaboración Cochrane concluye que la incidencia de TVP postoperatoria en pacientes con medias elásticas fue del 14%, y sólo del 3% en pacientes a los que se añadió heparina, lo que supone una reducción del 80% 20. Otra revisión Cochrane también demuestra que la combinación de medias y heparina es muy superior a la heparina sola en cirugía del cáncer colorrectal, con una reducción del 70% en la incidencia de ETV 48. Un metaanálisis confirma estos resultados, ya que concluye que las medias combinadas con heparina o HBPM reducen en un 60% el riesgo de ETV 21. La experiencia combinando heparina con CNI es menor y sólo se apreció en el análisis una reducción adicional de un 26%, que no resultó significativa. Un estudio reciente ha comparado la CNI con CNI más fondaparinux en pacientes quirúrgicos de riesgo moderado sometidos a cirugía abdominal. La incidencia de TVP detectada mediante flebografía fue del 5,3% con la CNI y el 1,7% en el grupo con la combinación (p = 0,004) 49. En la actualidad, la mayoría de las guías clínicas recomiendan combinar métodos mecánicos utilizados adecuadamente y farmacológicos en los pacientes quirúrgicos generales de muy alto riesgo de ETV, es decir, los sometidos a cirugía mayor y con varios factores de riesgo 1,13,50,51. TABLA 3 Profilaxis recomendada para cada categoría de riesgo en cirugía general Categoría Modalidad recomendada Bajo riesgo Movilización precoz y persistente Moderado riesgo HBPM cada 24 h a bajas dosis (< 3.400) Heparina no fraccionada (5.000 U) cada 12 h Medias elásticas o CNI, en pacientes con riesgo hemorrágico elevado o con hemorragia activa Alto riesgo HBPM a altas dosis (> U diarias) Heparina no fraccionada (5.000 U) cada 8 h Medias elásticas o CNI en pacientes con riesgo hemorrágico elevado o con hemorragia activa Combinación de medias elásticas y heparina o HBPM Muy alto riesgo HBPM a altas dosis (> U diarias) Heparina no fraccionada (5.000 U) cada 8 h Heparina o HBPM en combinación con métodos mecánicos En pacientes con cáncer abdominal, considérese extensión de profilaxis con HBPM durante 4 semanas tras la cirugía En pacientes con muy alto riesgo hemorrágico o que presentan hemorragia activa, CNI y medias elásticas inicialmente, añadiendo heparina o HBPM cuando cese el riesgo de sangrado CNI: compresión neumática intermitente; HBPM: heparinas de bajo peso molecular. En general, se consideran contraindicados estos fármacos en las siguientes circunstancias: hipersensibilidad conocida al producto; hemorragia activa; antecedente de trombocitopenia inducida por heparina; endocarditis bacteriana aguda; lesiones potencialmente con riesgo de hemorragia como ulcus gastroduodenal activo o ictus hemorrágico; diátesis hemorrágica. 34 Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):29-36

7 Recomendaciones En general, las medidas profilácticas utilizadas se adaptarán al nivel estimado de riesgo de ETV postoperatoria, utilizando alguno de los modelos existentes antes comentados. Como se detalla en la tabla 3, en los pacientes de bajo riesgo se recomienda deambulación lo más intensa posible. Para los pacientes de riesgo moderado lo más práctico y eficaz es recurrir a las medidas farmacológicas, en concreto las heparinas de bajo peso molecular a dosis de riesgo moderado (< U diarias). Por último, para los pacientes de riesgo alto o muy alto, la mejor opción serían las HBPM a altas dosis (> U diarias) en combinación con medias elásticas graduadas. Es importante insistir en que en los pacientes que presentan contraindicaciones para los métodos farmacológicos o en los que hay que suspenderlos por la aparición de complicaciones hemorrágicas, hay que recurrir a los métodos mecánicos y de ser posible, la compresión neumática intermitente, utilizada de forma aislada o con medias elásticas 1,13,50,51. En pacientes con antecedente de trombocitopenia inducida por la heparina, se sustituirán las HBPM por el fondaparinux o los métodos mecánicos. Con respecto al inicio de la profilaxis, la evidencia disponible en cirugía general proviene de estudios en que la heparina o las HBPM se administraron entre 2 y 12 h antes de la intervención. La recomendación actual es iniciar las HPBM a dosis elevadas (> U), unas h antes de la intervención, y con dosis de riesgo moderado (< U), 2-4 h antes. Por su parte, la duración habitual de la profilaxis farmacológica suele ser de 7 a 10 días o hasta el alta del paciente con plena deambulación. Aunque la evidencia es menor que en la cirugía ortopédica de alto riesgo, varios estudios recomiendan prolongar la administración de HBPM durante 4 semanas tras la cirugía por cáncer abdominal, ya que se ha demostrado que esta profilaxis prolongada reduce en un 50% la incidencia de TVP detectada mediante flebografía, en comparación con 7-10 días de profilaxis Declaración de conflicto de intereses El autor ha declarado no tener ningún conflicto de intereses. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126 Suppl: S Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J Roy Soc Med. 1989;82: Lindblad B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ. 1991;302: Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest. 1995;108: Agnelli G, Caprini JA. The prophylaxis of venous thrombosis in patients with cancer undergoing major abdominal surgery: emerging options. J Surg Oncol. 2007;96: Kroger K, Weiland D, Ose C, Neumann N, Weiss S, Hirsch C, et al. Risk factors for venous thromboembolic events in cancer patients. Ann Oncol. 2006;17: Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: project. Ann Surg. 2006;243: Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S,Villalta S, Carta M, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125: Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. New Engl J Med. 2004;350: Arcelus JI, Monreal M, Caprini JA, Gutierrez Guisado J, Soto MJ, Nuñez MJ, et al. Clinical presentation and time-course of postoperative venous thromboembolism: Results from the RIETE Registry. Thromb Haemost. 2008;99: Caprini JA, Arcelus JI, Reyna JJ. Effective risk stratification of surgical and nonsurgical patients for venous thromboembolic disease. Semin Hematol. 2001;38 Suppl 5: Zakai NA, Wright J, Cushman M. Risk factors for venous thrombosis in medical inpatients: validation of a thrombosis risk score. J Thromb Haemost. 2004;2: Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008;133:S Coleridge-Smith PD, Hasty JH, Scurr JH. Venous stasis and vein lumen changes during surgery. Br J Surg. 1990;77: Comerota AJ, Stewart GJ, Alburger PD, Smalley K, White JV. Operative venodilation: a previously unsuspected factor in the cause of postoperative deep vein thrombosis. Surgery. 1989;106: Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanisms of venous thrombosis and resolution. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28: Sigel B, Edelstein AL, Felix WR Jr, Memhardt CR. Compression of the deep venous system of the lower leg during inactive recumbency. Arch Surg. 1973;106: Coleridge Smith PD, Hasty JH, Scurr JH. Deep vein thrombosis: effect of graduated compression stockings on distension of the deep veins of the calf. Br J Surg. 1991;78: Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1994;154: Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database System Rev. 2000;(3): CD Roderick P, Ferris G, Wilson K, Halls H, Jackson D, Collins R, et al. Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thromboprophylaxis. Health Tech Assess (Winchester). 2005;9: Agu O, Hamilton G, Baker D. Graduated compression stockings in the prevention of venous thromboembolism. Br J Surg. 1999;86: Brady D, Raingruber B, Peterson J, Varnau W, Denman J, Resuello R, et al. The use of knee-length versus thigh-length compression stockings and sequential compression devices. Crit Care Nurs Q. 2007;30: Nicolaides AN, Fernandes e Fernandes J, Pollock AV. Intermittent sequential pneumatic compression of the legs in the prevention of venous stasis and postoperative deep venous thrombosis. Surgery. 1980;87: Kakkos SK, Szendro G, Griffin M, Daskalopoulou SS, Nicolaides AN. The efficacy of the new SCD response compression system in the prevention of venous stasis. J Vasc Surg. 2000;32: Summaria L, McMillan R, Axelrod CA, Vagher JP, Fareed J. Relationship between postsurgical fibrinolytic parameters and deep vein thrombosis in surgical patients treated with compression devices. Am Surgeon. 1988; 54: Comerota AJ, Chouhan V, Harada RN, Sun L, Hosking J, Veermansunemi R, et al. The fibrinolytic effects of intermittent pneumatic compression: mechanism of enhanced fibrinolysis. Ann Surg. 1997;226: Killewich LA, Cahan MA, Hanna DJ, Murakami M, Uchida T, Wiley LA, et al. The effect of external pneumatic compression on regional fibrinolysis in a prospective randomized trial. J Vasc Surg. 2002;36: Urbankova J, Quiroz R, Kucher N, Goldhaber SZ. Intermittent pneumatic compression and deep vein thrombosis prevention. A meta-analysis in postoperative patients. Thromb Haemost. 2005;94: Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AK, Deslandes B, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371: Kakkar VV, Corrigan TP, Fossard DP, Sutherland I, Thirwell J. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin. Reappraisal of results of international multicentre trial. Lancet. 1977;1: Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318: Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Buller HR, Dekker E, Hommes DW, Vandenbroucke JP, et al. Low-molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet. 1992; 340: Leizorovicz A, Haugh MC, Chapuis FR, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. BMJ. 1992;305: Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA, Phillips MJ, Cooper DJ, Das SK, et al. Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. The Thromboprophylaxis Collaborative Group. Lancet. 1993;341: Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P, Hauch O. Prophylaxis of postoperative thromboembolism with low molecular weight heparins. Br J Surg. 1993; 80: Koch A, Bouges S, Ziegler S, Dinkel H, Daures JP, Victor N. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophyla- Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):

8 xis after major surgical intervention: update of previous meta-analyses. Br J Surg. 1997;84: Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, Buchmuller A, Decousus H. Metaanalysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg. 2001;88: McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW, Greenwood C, Gregoire RC, Taylor BM, et al. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery: results of the canadian colorectal DVT prophylaxis trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg. 2001;233: Bergqvist D. Low molecular weight heparin for the prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery. Br J Surg. 2004;91: Simonneau G, Laporte S, Mismetti P, Derlon A, Samii K, Samama CM, et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 ml) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer. J Thromb Haemost. 2006;4: Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallböök T, Hedberg M, et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg. 1995;82: Haas S, Wolf H, Kakkar AK, Fareed J, Encke A. Prevention of fatal pulmonary embolism and mortality in surgical patients: a randomized double-blind comparison of LMWH with unfractionated heparin. Thromb Haemost. 2005;94: Fareed J, Walenga JM. Why differentiate low molecular weight heparins for venous thromboembolism? Thromb J. 2007;5: Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg. 2005;92: Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27: Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Thrombolysis. 2008;25: Wille-Jorgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L. Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery. Cochrane Database System Rev. 2003;(4):CD Turpie AG, Bauer KA, Caprini JA, Comp PC, Gent M, Muntz JE. Fondaparinux combined with intermittent pneumatic compression vs. intermittent pneumatic compression alone for prevention of venous thromboembolism after abdominal surgery: a randomized, double-blind comparison. J Thromb Haemost. 2007;5: Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol. 2006;25: Samama CM, Albaladejo P, Benhamou D, Bertin Maghit M, Bruder N, Doublet JD, et al. Venous thromboembolism prevention in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Anaesthesiol. 2006;23: Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Moigne-Amrani A, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. New Engl J Med. 2002;346: Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P, Nielsen JD, Horn A, Mohn AC, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost. 2006;4: Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M,et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol. 2007;25: Bottaro FJ, Elizondo MC, Doti C, Bruetman JE, Perez Moreno PD, Bullorsky EO, et al. Efficacy of extended thrombo-prophylaxis in major abdominal surgery: what does the evidence show? A meta-analysis. Thromb Haemost. 2008;99: Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):29-36