Fisiopatología de la Anemia del cáncer. Agustí Barnadas Servicio de Oncología Médica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

Transcripción

1 Fisiopatología de la Anemia del cáncer Agustí Barnadas Servicio de Oncología Médica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

2 Anemia y cáncer Fisiología de la eritropoyesis Causas de la anemia Fisiopatología Papel del TNF Papel de la Hipoxia Papel del Receptor de Eritropoyetina Diagnóstico clínico

3 Eritropoyesis Célula madre mieloide Célula madre pluripotente Célula madre linfoide CFU-GEMM BFU E CFU-E Proeritroblasto Reticulocito Eritrocito

4 Eritropoyesis Célula madre mieloide Célula madre pluripotente Célula madre linfoide CFU-GEMM BFU E CFU-E Proeritroblasto Reticulocito ERITROPOYETINA Eritrocito

5 Anemia y cáncer Incidencia del 20-75% de los pacientes con cáncer, dependiendo de localización y evolución Causas: Pérdidas hemáticas Déficit nutricional Déficit de aporte de hierro Insuficiencia renal Hemólisis Infiltración de la médula ósea Síndromes mielodisplásicos Secundaria a tratamientos de quimioterapia y radioterapia

6 Frecuencia de la anemia inducida por el tratamiento durante el estudio ECAS * Globalmente, el 67% de los pacientes fueron alguna vez anémicos durante el estudio % pacientes alguna vez anémicos durante el estudio 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 75% 72% 62% 40% 38% QT Combinación Concomitante No tratamiento RT QT/RT QT/RT n= Datos no disponibles n=216 *Población analizada: : n = 14,912 Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2004;40:

7 Incidencia de la anemia Existen diferencias en función del número de ciclos de Qt analizado: Ciclo 1: 19 7% Ciclo 4: 43,1% Global < 8 % pacs

8 Fisiopatología de la anemia

9 Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer Célula tumoral hematies Eritrofagocitosis diseritropoyesis Supervivencia acortada TNF Activación Sist Inmune Anemia QT RDT

10 Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer Célula tumoral hematies eritrofagocitosis Supervivencia acortada TNF Activación Sist Inmune macrófagos Anemia IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF QT RDT

11 Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer Célula tumoral hematies eritrofagocitosis Supervivencia acortada TNF Activación Sist Inmune macrófagos Anemia IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF QT RDT Reducción Supresión Disminución Producción BFU-E utilización EPO CFU-E hierro Modificado de Engert A. Ann Oncol 2005; 16:1584

12 Anemia Papel de la Hipoxia

13 ANEMIA Hipoxia intratumoral Radiorresistencia Inestabilidad Genómica Inhibición de apoptosis Angiogénesis Progresión tumoral, diseminación a distancia, resistencia a QT/RDT Impacto negativo en el curso evolutivo

14 ODD HIF-1α CITOPLASMA hipoxia HIF-1α NÚCLEO HIF-1β CACGTG HRE p300 Incremento de la expresión génica

15 ODD HIF-1α Prolil-hidroxilasa Asn-hidroxilasa Ub pvlh Degradación Inactivación normoxia CITOPLASMA HIF-1α NÚCLEO HIF-1β CACGTG HRE p300 Incremento de la expresión génica

16 Inhibidores HIF-α prolil y asparraginil-hidroxilasa Competidores oxo-glutarato Quelantes de Fe Competidores Fe HIF-α y la unión HIF al DNA Transcripción gen EPO ERITROPOYESIS Ligandos exógenos Rc EPO Inhibidores Fosfatasa cel hematop

17 Receptor de la Eritropoyetina

18 Receptor de la Eritropoyetina

19 Dimerización de los monómeros de Receptor Syed et al. Nature 1998: 395,

20 Receptor de Citoquina I EPO -S-S- JAK2 JAK2 P- -P

21 Receptor de Citoquina I EPO -S-S- STAT 5 P- JAK2 JAK2 P P STAT 5 P- -P Transcripción

22 Receptor de Citoquina I EPO -S-S- STAT 5 P P STAT 5 P- JAK2 JAK2 P- P- SHC GRB2 SOS Ras RAF P- -P PI3K MEK Transcripción MAPK

23 Receptor eritropoyetina Expresión del receptor y unión EPO en células HELA EPO-R EPO 200U/ml for 30mins.

24 Receptor de EPO en el carcinoma de mama Muestras de biopsia hiperplasia ductal benigna Carcinoma ductal invasivo Acs et al. Immunohistochemical Expression of EPO and EPOR in Breast Carcinoma, Cancer 2002: 95,

25 Expresión del Receptor de EPO en el carcinoma de mama EPOR: la tinción es más intensa en los tumores de alto grado, con necrosis e invasión vascular n=184 biopsias Acs et al. 2002

26 EPO-R in breast carcinoma Hypoxia induces EPO-R expression in human breast carcinoma cell culture H = 1% O 2 for 8h viable area ductal carcinoma tissue (breast) EPO-R in transition area between necrosis and viable area where hypoxic stress is high EPOR=brown TUNEL=brown; EPOR=red tumor vasculature necrotic area Acs et al. EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research 2001; 61:

27 EPO-R in breast carcinoma Hypoxia induces EPOR expression in human breast carcinoma cell culture H = 1% O 2 for 8h EPO-R in cytoplasm and on cell surface can not be distinguished in this image, but it just shows the high expression of EPRO in the endothelial lining of vessels ductal carcinoma tissue (breast) EPOR=brown TUNEL=brown; EPOR=red tumor vasculature Acs et al. EPO and EPOR Expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61:

28 EPO-R in cancer EPOR expression corellates with histopathological grade in gastric cancer normal gastric mucosa gastric cancer tumor vessel n=40 EPOR EPOR mostly cytoplasmic staining? Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma

29 El sistema EPO/Receptor EPO es capaz de estimular el crecimiento tumoral?

30 Cultivo de células HepG2 en presencia o ausencia de EPO Línea celular Orden cultivo Media (E) 5x10 3 celulas incubadas durante 24 horas con 1000 U/ml EPO o sin EPO; BrdU ELISA EPO + ST Dev EPO - ST Dev HepG HepG2 HepG2 HepG Resultado: Ausencia de crecimiento significativo inducido por la EPO.

31 Inhibition of tumor growth by neutralizing <EPO> Abs and sepor Neutralizing anti-epo ab sepor=soluble EPO receptor rat mammary adenocarcinoma model (7 days- chamber culture) one-time administration Arcasoy et al. Lab. Invest 2002: Functional Significance of EPOR in Breast Cancer

32 En resumen: EPO no parece estimular el crecimiento de las líneas celulares tumorales analizadas, de forma independiente de la presencia del Receptor de EPO. Alguna línea celular ha demostrado tener un crecimiento dependiente de la EPO. La presencia de Receptor de EPO no significa que la proliferación celular sea mediada por las vias de señalización estimuladas por la EPO.

33 Diagnóstico de la anemia

34 Diagnóstico de la anemia Síntomas: - Cansancio - Falta de concentración - Palpitaciones - Dolor torácico - Sensación de falta de aire - Baja tolerancia al esfuerzo

35 Diagnóstico diferencial con anemia ferropénica Parámetro Reticulocitos VCM/HCM Fe sérico Ferritina sérica Ind Sat Transferrina Capac total fijación Rc Sérico transferrina Depositos medulares de Fe. Anemia Ferropénica ó /normal /normal ausentes Anemia secundaria a cáncer Normal o normal presentes /normal /normal

36 Conclusiones La hipoxia juega un papel muy importante en la vía de activación del gen de la EPO. Diversos tipos celulares y células tumorales tienen receptores de la eritropoyetina, pero no está bien establecido que ésta estimule el crecimiento tumoral. En la fisiopatogenia de la anemia intervienen diferentes mecanismos moleculares entre los que debemos destacar el papel del TNF y el HIF 1 -alfa.