11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/70 C07H 1/00 C07H 17/08 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimiento para la preparación de polimorfos de claritromicina. Prioridad: US P 73 Titular/es: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES Ltd. Basel Street, P.O. Box Petah Tiqva, IL 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Lifshitz, Igor; Avrutov, Ilya; Schwartz, Edi y Masarwa, Basem 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Procedimiento para la preparación de polimorfos de claritromicina. Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de la Forma polimórfica II de la claritromicina mediante la suspensión de la Forma polimórfica I de la claritromicina en agua. Mediante la suspensión en agua, la Forma I de la claritromicina se puede convertir en la Forma II de la claritromicina. Antecedentes de la presente invención 1 La 6-O-metileritromicina A (claritromicina) es un antibiótico macrólido semisintético relacionado con la eritromicina A. La claritromicina presenta una actividad antibactericida excelente contra las bacterias grampositivas, contra algunas bacterias gramnegativas, bacterias anaeróbicas, Mycoplasma, y Chlamydia. Resulta estable bajo condiciones ácidas y resulta eficaz cuando se administra oralmente. La claritromicina es una terapia útil para infecciones del tracto respiratorio superior en niños y en adultos. La claritromicina es estable bajo condiciones ácidas y es eficaz cuando se administra oralmente. La estructura química de la claritromicina es la siguiente: Se han identificado diversas formas cristalinas de la claritromicina y/o solvatos de la claritromicina, Forma 0, Forma I, y Forma II según se indica en la patente U.S. nº.94.. La forma cristalina de la claritromicina se identifica típicamente mediante los espectros de difracción de rayos X en polvo. Las diferentes formas cristalinas de la claritromicina pueden presentar diferente estabilidad térmica, coste de preparación, características de disolución y biodisponibilidad. Se ha publicado que diversos procedimientos de preparación de la claritromicina descritos en la literatura de patentes resultan en formas diferentes de claritromicina. Se ha publicado que la purificación de la claritromicina cruda convierte una forma de claritromicina en otra forma. Por ejemplo, los procedimientos en los que el compuesto se purifica mediante recristalización de etanol, se han publicado que resultan en la formación inicial del solvato de la Forma 0 (ver patente U.S. nº.94.) o en la formación inicial de la Forma I (ver patente U.S. nº ). El solvato de la Forma 0 se puede utilizar como agente terapéutico, según se da a conocer en la patente U.S. nº.94.. La patente US nº.94. da a conocer que el solvato de la Forma 0 se puede convertir en la Forma I no solvatada mediante la eliminación del disolvente por secado a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 0ºC. Otra forma, la Forma II, se ha publicado que es relativamente estable de forma termodinámica comparada con la Forma I. La claritromicina comercializada actualmente en los Estados Unidos bajo la denominación comercial Biaxin se formula utilizando la Forma II. Se han descrito diversos procedimientos para convertir la Forma 0 o la Forma I de la claritromicina en la Forma II. Uno de dichos procedimientos, según se da a conocer en la patente U.S. nº y en la patente U.S. nº , es calentar la Forma 0 bajo vacío a una temperatura de entre aproximadamente 70ºC y 1ºC. Según esta patente, el solvato de Forma 0 se convierte primero en la Forma I de la claritromicina y a continuación en la Forma II. Este procedimiento se da a conocer en la patente U.S. nº y en la patente U.S. nº Sin embargo, la etapa de secado bajo vacío de convertir la Forma 0 en la Forma II resultará costosa tanto en energía como en la manipulación de material. La Forma II de la claritromicina se ha publicado que se forma cuando la Forma I se cristaliza a partir de varios disolventes, incluyendo etanol y agua (patente U.S. nº.844.). 2

3 Sumario de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para producir formas polimórficas de la claritromicina mediante la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. Mediante la suspensión en agua, la Forma I de la claritromicina se puede convertir en la Forma II de la claritromicina. La presente invención se refiere a un procedimiento para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la claritromicina, que incluye suspender la Forma I de la claritromicina en agua. La presente invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de la Forma II de la claritromicina mediante la conversión de la eritromicina A en claritromicina y a continuación, convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la claritromicina por suspensión. Descripción detallada de la invención Se ha encontrado que la Forma I de la claritromicina experimenta la transformación a la Forma II mediante la simple suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. El presente procedimiento para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II es más simple y menos caro que los procedimientos descritos anteriormente de conversión de la Forma I en la Forma II, que requieren por ejemplo, la utilización de disolventes orgánicos tales como el etanol. La Forma II preparada mediante este procedimiento se puede formular en las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma II de la claritromicina y uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar como un antibiótico terapéuticamente eficaz. Los términos 6-O-metiletiromicina A y claritromicina se utilizan de forma indistinta en la presente memoria y quieren significar la inclusión de claritromicina en cualquier forma cristalina o mezclas de las mismas, además de sólidos amorfos, jarabes, o semisólidos que comprenden 6-O-metileritromicina A en cualquier estado de pureza, a menos que se especifique lo contrario, o según requiera el contexto. El término Forma I se utiliza en la presente memoria para significar la Forma I cristalina de la claritromicina. La Forma I se ha caracterizado por las posiciones del ángulo 2-theta en el espectro de difracción de rayos X en polvo de,2±0,2, 6,7±0,2,,2º±0,2, 12,3±0,2, 14,2º±0,2, 1,4º±0,2, 1,7º±0,2 y 16,4±0,2. La Forma I se ha caracterizado asimismo por una transición exotérmica a 132,2ºC mediante calorimetría de exploración diferencial, y mediante picos endotérmicos a 223,4ºC y 283,3ºC, seguidos de un pico exotérmico a 6,9ºC. El término Forma II se utiliza en la presente memoria para referirse a la Forma II cristalina de la claritromicina. La Forma II se ha caracterizado mediante posiciones del ángulo 2-theta en el espectro de difracción de rayos X en polvo de 8,º±0,2, 9,±0,2,,8º±0,2, 11,±0,2, 11,9±0,2, 12,4±0,2, 13,7º±0,2, 14,1º±0,2, 1,2±0,2, 16,±0,2, 16,9º±0,2, 17,3º±0,2, 18,1±0,2, 18,4º±0,2, 19,0º±0,2, 19,9±0,2, y,±0,2. La Forma II se ha caracterizado asimismo por la fusión a 223,4ºC, y mediante un pico endotérmico a 283,3ºC por calorimetría de exploración diferencial. El término Forma 0 se utiliza en la presente memoria para significar la Forma 0 cristalina o la Forma 0 solvatada de la 6-O-metileritromicina A. La Forma 0 solvatada se caracteriza por las posiciones del ángulo 2-theta en el espectro de difracción de rayos X en polvo de 4,6º±0,2, 6,º±0,2, 7,6º±0,2, 9,2º±0,2,,2º±0,2, 11,0º±0,2, 11,6º±0,2, 12,º±0,2, 13,8º±0,2, 14,8º±0,2, 17,0º±0,2, 18,2º±0,2, 18,9º±0,2, y 19,º±0,2. Este espectro puede variar algo dependiendo del disolvente. Por ejemplo una Forma 0 de etanolato se puede caracterizar por las posiciones del ángulo 2-theta de 4,7º±0,2, 6,6º±0,2, 7,7º±0,2, 9,3º±0,2,,4º±0,2, 11,1º±0,2, 11,9º±0,2, 12,7º±0,2, 13,9º±0,2, 1,0º±0,2, 17,2º±0,2, 18,º±0,2, 19,1º±0,2, 19,7º±0,2, 23,1º±0,2 y 24,0º±0,2. Formación de la forma II de la claritromicina 6 La presente invención se refiere a procedimientos para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la claritromicina, que incluyen la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de la Forma II de la claritromicina a partir de la eritromicina A, que incluye la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. En una forma de realización, este procedimiento comprende primero convertir la eritromicina A en claritromicina y a continuación suspender la Forma I de la claritromicina en agua para formar la Forma II de la claritromicina. Existen diversos procedimientos mediante los cuales la claritromicina se puede formar a partir de eritromicina A, según se describe a continuación. En algunos de estos procedimientos, la forma inicial de la claritromicina que se forma es la Forma I. En otros procedimientos, la forma inicial de la claritromicina que se forma no es la Forma I, sino más bien otra forma que se convierte posteriormente en la Forma I. Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos suspensión y suspendido intentan incluir las partículas de agitación en un líquido, preferentemente agua. En la presente invención, se obtiene un sólido húmedo de claritromicina, por ejemplo, mediante tratamiento de 3

4 la claritromicina con etanol, filtrando y lavando el precipitado con etanol. El sólido húmedo se suspende en agua, preferentemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora. La etapa de suspensión puede comprender la agitación de la claritromicina y el agua. 1 Después de que la Forma I de la claritromicina se convierta en la Forma II de la claritromicina mediante suspensión, la Forma II de la claritromicina cristalina que resulta se puede aislar a continuación, preferentemente mediante filtración y secado en un horno, preferentemente en un horno de vacío, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC, preferentemente entre ºC y ºC, incluso más preferentemente 0ºC. Preferentemente, el secado tiene lugar bajo vacío. En la etapa de suspensión de cualquiera de las formas de realización que implican convertir la Forma I en la Forma II descritas en la presente memoria, la Forma I de la claritromicina se suspende en 2 a 2 ml de agua por gramo de la Forma I de la claritromicina. Más preferentemente la Forma I de la claritromicina se suspende en 3 a ml de agua por gramo de la Forma I de la claritromicina. Más preferentemente la Forma I de la claritromicina se suspende en ml de agua por gramo de la Forma I de la claritromicina. Para los objetivos de la presente especificación, la temperatura ambiente está comprendida entre aproximadamente ºC y aproximadamente 2ºC El término tratando tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la suspensión, disolución, lavado, mezclado, cristalizado o recristalizado de la claritromicina en cualquiera de los disolventes descritos anteriormente. Tal como se ha indicado anteriormente, los procedimientos para la preparación de la Forma II de la claritromicina según la presente invención pueden comprender primero la conversión de la eritromicina A en claritromicina antes de la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua para formar la Forma II de la claritromicina. Esta conversión de eritromicina A en claritromicina se puede realizar mediante cualquier procedimiento utilizado por estos en la técnica. En general, la claritromicina se prepara mediante la metilación del grupo 6-hidroxi de la eritromicina A. Sin embargo, en el procedimiento de conversión es necesario proteger diversos grupos, especialmente los grupos hidroxi en las posiciones de eritromicina A, que son potencialmente reactivos con agentes alquilantes, antes de la alquilación del grupo 6-hidroxi. Ejemplos de procedimientos de preparación de la claritromicina se describen por ejemplo, en las patentes U.S. nº , nº , nº , nº , nº , nº.844. y nº.94.. A modo de ejemplo, las patentes U.S. nº y dan a conocer un procedimiento para la preparación de la claritromicina a partir de la eritromicina A mediante la protección del grupo 9-oxo con un grupo oxima sustituido, la protección del los grupos hidroxilo C-2 y C-4, la metilación del grupo hidroxilo C-6, y la desoximación y eliminación de los grupos protectores. A continuación se lleva a cabo la eliminación de los grupos protectores y la desoximación de 6-O-metil-2, 4 -bis(trimetilsilil)-eritromicina A 9-O-(2-metoxiprop-2-il)oxima (u otra oxima protegida) mediante el tratamiento con ácido y agente desoximante para proporcionar claritromicina. Ejemplos de agentes desoximantes adecuados comprenden compuestos de óxido de azufre inorgánico tales como hidrogenosulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionato de sodio, hidrogenosulfito de potasio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. Los agentes desoximantes particularmente preferidos son el metabisulfito de sodio, el bisulfito de sodio y similares. La desprotección puede ocurrir antes de la desoximación o desprotección y la desoximación se puede llevar a cabo en una etapa única (síntesis de una etapa ) mediante tratamiento con ácido, tal como ácido fórmico, y agente desoximante. Se pueden utilizar asimismo otros procedimientos distintos para la conversión de eritromicina A en claritromicina que existen actualmente o procedimientos que se pueden contemplar en el futuro. 0 6 Se proporciona el ejemplo siguiente para capacitar a un experto en la materia para que pueda llevar a la práctica la presente invención y es meramente ilustrativo de la presente invención. El Ejemplo no se debería interpretar como limitativo del alcance de la presente invención según se define en las reivindicaciones. Ejemplo 1 Se disolvió la claritromicina ( g, ensayo 9%) en mililitros de etanol a reflujo. A continuación se enfrió la solución a aproximadamente ºC y el precipitado se filtró y se lavó con mililitros de etanol frío. Se obtuvieron 6 gramos de sólido húmedo y a continuación se secaron a 0ºC bajo vacío para obtener el producto seco, cuyo análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD) indicó era la Forma I cristalina de la claritromicina. El producto obtenido de esta manera se suspendió mediante agitación en 2 mililitros de agua a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y a continuación se filtró la sustancia sólida. Se realizó un análisis de difracción de rayos X en polvo del producto húmedo y se determinó que el producto era polimorfo II. El producto se secó a una temperatura de aproximadamente 0ºC bajo vacío. El producto final fue 4, gramos de claritromicina pura (ensayo superior a 98%) de la Forma II polimórfica. El Ejemplo 1 muestra una forma de realización particular de la presente invención, que incluye convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II mediante suspensión. Resultaría evidente para los expertos en la materia basada en la presente descripción que se pueden utilizar procedimientos similares en los que se varían los parámetros de 4

5 procedimiento a partir de los del ejemplo, por ejemplo si se utilizan diferentes cantidades, temperaturas, técnicas de aislamiento, etc., mientras que el producto que se obtenga sea la Forma II de la claritromicina. La presente invención proporciona procedimientos para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la claritromicina mediante la suspensión en agua

6 REIVINDICACIONES Procedimiento para convertir la Forma I polimórfica de la claritromicina en la Forma II polimórfica de la claritromicina, que comprende suspender un sólido que comprende la Forma I de la claritromicina en agua. 2. Procedimiento para convertir la Forma I de la claritromicina en la Forma II de la claritromicina que comprende la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en aproximadamente 2 a aproximadamente 2 ml de agua por gramo de Forma I de la claritromicina. 4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en aproximadamente de 3 a aproximadamente ml de agua por gramo de Forma I de la claritromicina.. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suspensión tiene lugar a aproximadamente temperatura ambiente. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además el secado de la Forma II de la claritromicina que resulta de la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el secado tiene lugar bajo vacío. 8. Procedimiento para la preparación de la Forma II de la claritromicina que comprende convertir la eritromicina A en la Forma I de la claritromicina; y la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua para formar la Forma II de la claritromicina. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en aproximadamente de 2 a aproximadamente 2 ml de agua por gramo de la Forma I de la claritromicina.. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la Forma I de la claritromicina se suspende en aproximadamente de 3 a aproximadamente ml de agua por gramo de la Forma I de la claritromicina. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a, en el que la suspensión tiene lugar a aproximadamente temperatura ambiente. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además el secado de la Forma II de la claritromicina que resulta de la suspensión de la Forma I de la claritromicina en agua. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el secado tiene lugar bajo vacío