11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C07D 501/46

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C07D 01/46 A61K 31/4 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Solvatos del diclorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico. k Prioridad: GB k 73 Titular/es: Glaxo Group Limited Clarges House 6-12 Clarges Street London W1Y 8DH, GB k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Robinson, Colin k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La presente invención trata de un producto intermedio de valor en la síntesis del antibiótico cefalosporínico ceftazidima. Más particularmente la invención trata del solvato con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima en forma cristalina y de procedimientos de preparación de este solvato y de un procedimiento de preparación para convertir el solvato en ceftazidima, por ej. en forma de pentahidrato. La ceftazidima, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2 -(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(1- piridiniometil) -cef-3-em-4-carboxilato se describe en la memoria descriptiva de la patente del RU N 2398 y tiene la fórmula siguiente: La ceftazidima es un agente antibiótico efectivo con alta actividad frente a un amplio espectro de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y el compuesto posee una alta estabilidad en un amplio intervalo de β-lactamasas bacterianas. Se discuten también en general solvatos y sales no tóxicas de ceftazidima, por ejemplo sales de bases y sales de adición con ácidos en la memoria descriptiva de la patente del RU N que incluye el diclorhidrato en forma amorfa. El diclorhidrato, es decir, el bisdiclorhidrato de ceftazidima en forma cristalina se describe específicamente en la memoria descriptiva de la patente del RU N La memoria descriptiva de la patente del RU N describe la preparación y aislamiento de la ceftazidima en forma de un pentahidrato cristalino. El pentahidrato tiene una estructura cristalina bien definida y es estable a elevadas temperaturas durante un período prolongado de tiempo. Tiene un valor particular por este motivo en el uso farmacéutico. El pentahidrato de ceftazidima puede prepararse convenientemente por la conversión del diclorhidrato de ceftazidima en el pentahidrato de ceftazidima cristalina como se describe en la memoria descriptiva N Con el fin de mejorar de la eficacia del procedimiento de preparación de la ceftazidima resulta ventajoso tener productos intermedios que se preparen fácilmente y se obtengan en un alto grado de pureza. La presente invención proporciona dicho producto intermedio, a saber el solvato con ácido fórmico de diclorhidrato de ceftazidima en forma cristalina. Así pues de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona el diclorhidrato de (6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido] -3-(1-piridiniometil)cef-3- em-4-carboxilato en forma de un solvato cristalino con ácido fórmico. Este nuevo solvato cristalino de diclorhidrato de ceftazidima puede prepararse con un alto grado de pureza, sustancialmente libre de sales amorfas y/o solvatos amorfos de ceftazidima, y el producto tiene ventajas operacionales en el tratamiento sobre el material no solvatado. El uso de la forma no solvatada implica un proceso de desecación bastante difícil. Este factor se obvia sustancialmente usando el solvato cristalino de la presente invención. La nueva forma solvatada que se obtiene consistentemente con alto 2

3 rendimiento en forma cristalina se filtra rápidamente y puede lavarse y secarse con facilidad. Estas propiedades del solvato cristalino con ácido fórmico le da un valor particular como producto intermedio en la síntesis de ceftazidima. 1 El solvato cristalino con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima se ha caracterizado por sus modelos de infrarrojos y/o de difracción de polvos por rayos X (para detalles de los procedimientos usados, véase la sección de Ejemplos). Espectro IR: v max (Nujol) , 317, 177, 1731, 1680, 141, 0, 1411, 13, 1190, 1, 1134, 14, 997, 73, 671 y 97 cm 1. Modelo de difracción por rayos X (dado como distancias d en unidades Angstrom e intensidades porcentuales I) d I d I d I ,49 3,4 4,08 21,4 2,42 3,0,2 4,2 3,92 6,2 2,3, 9,4,1 3,67 23,0 2,31 3,1 8,47 38,2 3,7 13,0 2,2,2 7,64 3, 3,47 7, 2, 2,0 7,3 6,3 3,36 6,6 2,12 6, 6,91 6,1 3,27 2,8 2,09 4,0 6,29 22,8 3,22 16,6 2,03 4,9,93 2,3 3,1 3,4,77 8,4 3,12 4,2,1 13,4 3,0 13,3,37 12,8 2,88 2,9, 4,7 2,81 6,6 4,93 78,9 2,73 7,3 4,86 2,2 2,68,4 4,68 6, 2,62 12,3 4,3 0,0 2,8,6 4,26,0 2,46 2,9 4 0 Los solvatos cristalinos con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima pueden prepararse convenientemente a partir de una solución de diclorhidrato de ceftazidima que contenga ácido fórmico. Así pues, de acuerdo con una realización adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar el solvato cristalino deseado con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima con los datos anteriores de caracterización por cristalización a partir de una solución de diclorhidrato de ceftazidima que contenga ácido fórmico. En particular esto puede efectuarse por adición de, o mezcla con, un contradisolvente orgánico a la solución de ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima. El producto puede aislarse y desecarse de una manera conveniente. El contradisolvente orgánico aumenta la cristalización del solvato con ácido fórmico y puede ser un alcohol, por ejemplo etanol o isopropanol, una cetona, por ejemplo acetona, o un éter, por ejemplo éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano o tetrahidrofurano. Puede emplearse una mezcla de disolventes o pueden añadirse secuencialmente dos o más contradisolventes al medio cristalino. La cristalización puede efectuarse a una temperatura dentro del intervalo de 0 a C y convenientementede a C, por ejemplo en el intervalo de 2 a3 C, preferiblemente seguida de un paso de enfriamiento a una temperatura dentro del intervalo de 0,a C con el fin de aumentar el rendimiento. La cristalización puede ayudarse sembrando el medio de cristalización por ejemplo con cristales 3

4 del solvato con ácido fórmico deseado o del diclorhidrato de ceftazidima cristalino no solvatado El producto puede aislarse de cualquier manera conveniente, por ejemplo por filtración, decantación o centrifugación y desecarse por cualquier medio convencional, por ejemplo al vacío de 1 a C. El diclorhidrato de ceftazidima para uso en la preparación de un nuevo solvato cristalino con ácido fórmico, de acuerdo con la invención puede prepararse por procedimientos descritos en la memoria descriptiva de las patentes del RU N 6413, 2398 y El diclorhidrato puede estar en forma aislada y luego disolverse en ácido fórmico o puede, de acuerdo con un procedimiento preferido, formarse en solución de ácido fórmico sin aislamiento. De este modo, por ejemplo, como se describe en la memoria descriptiva de las patentes del RU N 6413 y 2398, puede someterse un producto intermedio protegido, el (6R,7R)-7-[(Z)- 2-(2-trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(2-t -butoxicarbonilprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(1-piridiniometil) - cef-3-em-4-carboxilato o uno de sus solvatos a una desprotección en ácido fórmico que contenga ácido clorhídrico con lo que, después de la separación del trifenilcarbinol precipitado, puede aislarse el diclorhidrato de ceftazidima en forma sólida. El procedimiento descrito en la memoria descriptiva de la patente del RU N 2398 para el aislamiento de diclorhidrato de ceftazidima no es particularmente conveniente para una producción en gran escala y además el producto así obtenido es amorfo. Un procedimiento más conveniente para el aislamiento del diclorhidrato de ceftazidima se describe en la memoria descriptiva de la patente del RU N 6413 pero cuando este procedimiento se adapta para uso en una escala industrial, el diclorhidrato de ceftazidima así producido es en general predominantemente amorfo a menos que se recristalice. Ahora se ha encontrado que sembrando la solución en ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima con el solvato cristalino del diclorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico o por ajuste de la proporción del contradisolvente, puede provocarse la cristalización del solvato del clorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico con rendimiento y pureza altos. Esto evita la necesidad de una recristalización separada, cuando sea deseable, para producir un producto cristalino intermedio que tiene las ventajas de la facilidad de filtración, tratamiento y desecación. En general, se ha encontrado que el solvato cristalino del diclorhidrato de ceftazidina con ácido fórmico es más puro en términos de impurezas indeseables que el diclorhidrato de ceftazidima amorfo producido como se describió, antes. El solvato con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima, preparado por los procedimientos descritos anteriormente, puede cristalizar en forma de un hidrato parcial y el grado de solvatacióne hidratación puede variar dependiendo de las condiciones precisas de reacción empleadas. Esto puede conducir a una ligera variación en la estequiometría del solvato con ácido fórmico. El porcentaje de ácido fórmico en el producto cristalino puede variar por este motivo entre, por ejemplo, un 6, % y 8,0 % en peso, aunque siendo con preferencia aproximadamente del 6,9 % en peso. Por lo tanto, la presente invención incluye dentro de su alcance todos los solvatos hidratados, cristalinos con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima con los datos de caracterización aquí definidos. El solvato con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima que proporciona esta invención puede emplearse para producir ceftazidima por ejemplo en la forma de pentahidrato usando el procedimiento de cristalización a partir de su solución acuosa descrito en la memoria descriptiva de la patente del RU N Se dan los siguientes ejemplos a modo de ilustración. En los Ejemplos, las temperaturas; se expresan en grados Celsius. El contenido en agua se determinó por el método de Karl Fischer. Nujol es una marca comercial. Ejemplo 1 Diclorhidrato de ceftazidima, solvato con ácido fórmico El diclorhidrato de ceftazidima sólido cristalino (2 g), preparado como se describe en la memoria descriptiva de la patente del RU N 6413, se disolvióenácido fórmico (98-0 % p/p, 0 ml) a.a esta solución clara, bien agitada a una temperatura de a1 se añadió, durante 1 minutos, acetona ( ml). La temperatura de la solución se elevó a3, y se inició la cristalización por frotación. La 4

5 suspensión pastosa se agitó durante1horaa3. La cristalización se completó por adiciones sucesivas de acetona (2 ml) durante minutos y éter diisopropílico (2 ml) durante minutos. Se agitó la mezcla a 3, durante un hora más y luego se enfrió a. Se filtró el producto, se lavó con acetona (2 x80mldelasuspensión pastosa, 1 x ml del desplazamiento) y se desecó alvacío a 3, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino (2, g). Contenido en ácido fórmico 7,3 % p/p Contenidoenagua0,3% Pureza basada sobre una base libre de agua y disolvente 98, % Ejemplo Diclorhidrato de ceftazidima, solvato con ácido fórmico. A una suspensión pastosa agitada de solvato con DMF de (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenilmetilaminotiazol- 4-il)-2-(2-t -butoxicarbonilprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-piridiniometil) -cef-3-em-4-carboxilato (0 g) en ácido fórmico (98-0% p/p, 92 ml) mantenida por debajo de 28,seañadió ácido clorhídrico concentrado (21 ml) durante minutos. Durante la adición y el siguiente período de reacción de 1 hora 0 minutos, la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 28. El trifenilcarbinol precipitado se separó por filtración y se lavó conácido fórmico (2 x 14, ml). El filtrado combinado y lavados se enfriaron a 1 yseañadió acetona (638 ml) durante minutos a la mezcla bien agitada. La solución clara resultante se calentó a3, con una siembra (0,2 g) cristalina de solvato del diclorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico, siendo añadido el solvato cuando la temperatura de la solución había alcanzado los 2. La mezcla de cristalización se agitó durante 1 hora a 3 yluegoseañadió acetona (2 ml) durante 1 minutos seguida de éter diisopropílico (2 ml) durante minutos. La mezcla se agitó durante una hora más a 3,yluegoseenfrióa.Sefiltró el producto, se lavó con acetona (2 x 80 ml de la suspensión pastosa, 1 x ml del desplazamiento) y se desecó alvacío a 3 para dar el compuesto del título como un compuesto cristalino (,27 g). Contenido en ácido fórmico 6,7 % 3 Contenidodeagua0,7% Pureza sobre una base libre de agua y disolvente 96,8 % Ejemplo Diclorhidrato de ceftazidima solvato con ácido fórmico A una suspensión pastosa del solvato con DMF de (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenilmetilaminotiazol-4-il)- 2-(2-t -butoxicarbonilprop-2-oxiimino)acetamido]-3-(1-piridiniometil) -cef-3-em-4-carboxilato (0 g) en ácido fórmico (98-0 % p/p, 92 ml) mantenida por debajo de 28,seañadió ácido clorhídrico concentrado (21 ml) durante minutos. Durante la adición y el siguiente período de reacción de 1 hora 0 minutos, la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 28. El trifenilcarbinol precipitado se separó por filtración y se lavó conácido fórmico (2 x 14, ml) Los filtrados y lavados combinados se enfriaron a 1 yseañadió acetona ( ml) durante minutos a la mezcla bien agitada. La solución clara resultante se calentó a3, con una siembra cristalina (0,2 g) de diclorhidrato de ceftazidima que se añadió cuando la temperatura de la solución había alcanzado los 2. La mezcla de cristalización se agitó durante 1 hora 3,yluegoseañadió acetona (2 ml) durante 1 minutos seguida de éter diisopropílico (2 ml) durante minutos. La mezcla se agitó durante una hora más a 3 yluegoseenfrióa.se filtró elproducto,selavó con acetona (2 x 80 ml de la suspensión pastosa, 1 x ml del desplazamiento) y se desecó alvacío a 3 para dar el compuesto del título como un sólido cristalino (29,3 g). Contenido en ácido fórmico 7,7 % Contenidoenagua0,3% Pureza basada sobre una base libre de agua y disolvente 97,4 % Los espectros típicos de infrarrojo y de difracción de rayos X para el solvato con ácido fórmico del

6 diclorhidrato de ceftazidima preparado como en los Ejemplos 1 a 3 son como sigue: Espectro IR v max (Nujol) 3368,317, 177, 1731, 1680, 141, 0, 1411, 13, 1190, 1, 1134, 14, 997, 73, 671 y 97 cm 1 Los modelos de difracción por rayos X (dados como distancias d en unidades Angstrom e intensidades porcentuales I) d I d I d I ,49 3,4 4,08 21,4 2,42 3,0,2 4,2 3,92 6,2 2,3, 9,4,1 3,67 23,0 2,31 3,1 8,47 38,2 3,7 13,0 2,2,2 7,64 3, 3,47 7, 2, 2,0 7,3 6,3 3,36 6,6 2,12 6, 6,91 6,1 3,27 2,8 2,09 4,0 6,29 22,8 3,22 16,6 2,03 4,9,93 2,3 3,1 3,4,77 8,4 3,12 4,2,1 13,4 3,0 13,3,37 12,8 2,88, 2,9, 4,7 2,81 6,6 4,93 78,9 2,73 7,3 4,86 2,2 2,68,4 4,68 6, 2,62 12,3 4,3 0,0 2,8,6 4,26,0 2,46 2,9 La mezcla cristalina se cargó en un capilar de vidrio de 0,3 mm de diámetro y se fotografió por el método de Devye -Scherrer en una cámara de 114,6 mm de diámetro por exposición durante 3 horas a radiación CuKα. Ejemplo Se disolvió el solvato con ácido fórmico del diclorhidrato de ceftazidima ( g) en agua ( ml) y la solución se ajusto a ph 6 con solución de hidróxido de sodio ( ml). La solución se trató con carbón (0, g) durante minutos y se separó elcarbón por filtración, se lavó con agua ( ml) y se combinaron los lavados con el filtrado. El ph de la solución agrupada se ajustó a 4,2 con ácido sulfúrico 3 N(8 ml) y la mezcla se sembró con el pentahidrato de ceftazidima. La mezcla de ajustó luego de nuevo a ph 3,7 con ácido sulfúrico 3N, se enfrió a ysefiltró. El producto se lavó con agua, luego acetona y se desecó a temperatura ambiente en una estufa de aire para dar el compuesto del títulocomounsólido cristalino (1,93 g). Contenido en agua 13,8% Contenido en ácido fórmico 0,02 % Pureza basada sobre una base libre de agua y disolvente 98,0 % 6

7 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación del diclorhidrato de (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- (2-carboxiprop-2 - oximino)acetamido]-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato (diclorhidrato de ceftazidima) en la forma de solvato cristalino con ácido fórmico que exhibe el siguiente el espectro infrarrojo en Nujol: v max , 317, 177, 1731, , 0, 1411, 13, 1190, 1134, 14, 997, 73, 671 y 97 cm 1, procedimiento que comprende la cristalización de dicho solvato a partir de una solución de diclorhidrato de ceftazidima que contiene ácido fórmico. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la cristalización se efectúa mezclando una solución en ácido fórmico de diclorhidrato de ceftazidima con un contradisolvente orgánico. 3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en el que la cristalización se efectúa por adición de un cristal de siembra del solvato de diclorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el solvato cristalino del diclorhidrato de ceftazidima con ácido fórmico exhibe el siguiente modelo de difracción de rayos X, expresado como distancias d e intensidades relativas: d I d I d I ,49 3,4 4,08 21,4 2,42 3,0,2 4,2 3,92 6,2 2,3, 9,4,1 3,67 23,0 2,31 3,1 8,47 38,2 3,7 13,0 2,2,2 7,64 3, 3,47 7, 2, 2,0 7,3 6,3 3,36 6,6 2,12 6, 6,91 6,1 3,27 2,8 2,09 4,0 6,29 22,8 3,22 16,6 2,03 4,9,93 2,3 3,1 3,4,77 8,4 3,12 4,2,1 13,4 3,0 13,3,37 12,8 2,88 2,9, 4,7 2,81 6,6 4,93 78,9 2,73 7,3 4,86 2,2 2,68,4 4,68 6, 2,62 12,3 4,3 0,0 2,8,6 4,26,0 2,46 2,9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la solucion de diclorhidrato de ceftazidima en ácido fórmico se prepara por desprotección del (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(2-t -butoxicarbonilprop-2-oximino)acetamido]-3-(1-piridiniometil) -cef-3- em-4-carboxilato o uno de sus solvatos en solución de ácido fórmico que contiene suficiente ácido clorhídrico para formar dicho diclorhidrato. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 7