A. Lladó-Plarrumaní y J.L. Molinuevo-Guix Servicio de Neurologia. Hospital Clínic. Barcelona. España.

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1 Nuestra mente A. Lladó-Plarrumaní y J.L. Molinuevo-Guix Servicio de Neurologia. Hospital Clínic. Barcelona. España. Demencias Los cambios en la distribución en la pirámide de edades están generando un aumento importante del número de personas mayores de 65 años. Esta nueva situación demográfica convierte a las demencias en un problema de gran importancia, no sólo sanitario, sino de graves implicaciones sociales y económicas, que obligará a las Administraciones futuras a replantear las políticas sanitarias actuales para hacer frente al nuevo reto. La demencia es un síndrome caracterizado por el deterioro adquirido y persistente de la función cognitiva con repercusión en las actividades de la vida diaria del individuo (tabla I). Hoy día la demencia es una de las causas más importantes de discapacidad del anciano, y cerca del 60% de las personas con incapacidad padece una demencia. La prevalencia de la demencia se ha calculado en Europa en torno al 6,4% en las personas mayores de 65 años 1. Sin embargo, estas cifras difieren significativamente según el tramo de edad, y pasan de poco más del 1% de las personas afectadas entre los 65 y 70 años a un 13% de los sujetos entre 80 y 85 años y a 1 de cada 3 mayores de 90 años. Esta elevada prevalencia convierte a las demencias en un importante problema de salud pública, lo que conlleva unas elevadas necesidades sanitarias, sociales y económicas, y constituye uno de los retos a los que tendrán que enfrentarse las sociedades futuras. En este capítulo comentaremos las 4 demencias más frecuentes en nuestra sociedad, la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (DV), la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la demencia frontotemporal (DFT). Finalizaremos el artículo con algunos aspectos relacionados con la ética y las demencias, dado el creciente interés de este tema en la actualidad. Enfermedad de Alzheimer Epidemiología y concepto La EA es la causa más frecuente de demencia en Europa, y representa un porcentaje superior al 50% de las demencias; su prevalencia se calcula en los mayores de 65 años en un 4,4% 1. Si atendemos al envejecimiento progresivo de nuestra población, estas cifras sufrirán un fuerte incremento en los próximos años. Así, un estudio reciente realizado en Estados Unidos muestra cómo la prevalencia de la EA se triplicará en los próximos 50 años. Anatomopatólogicamente, la EA se caracteriza por la pérdida neuronal y la presencia de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares. La EA es una entidad clínica caracterizada por un cuadro de demencia lentamente progresivo de etiología compleja. La podemos clasificar según la edad de inicio en EA de inicio temprano (antes de los años) y en la EA de inicio tardío. Otra posible división es entre EA familiar y esporádica. La mayoría de los casos de EA son esporádicos, a pesar de que aproximadamente un 30% de pacientes tienen una historia familiar positiva. Sin embargo, sólo entre el 1 y el 6% de los casos presentan un patrón de herencia autosómico dominante de inicio temprana 2. En este grupo de pacientes se han detectado di- Tabla I. Criterios diagnósticos de demencia DMS-IV A. Alteración de la memoria a corto y largo plazo B. Al menos 1 de los siguientes síntomas: Deterioro en la capacidad de juicio Deterioro en el pensamiento abstracto Otros trastornos en las funciones corticales superiores como afasia, apraxia, agnosia o dificultades en la capacidad constructiva Modificaciones en la personalidad C. Las alteraciones en A y B interfieren de forma significativa con las actividades sociales o laborales habituales o en su relación con los demás D. No aparecen exclusivamente durante el curso de un cuadro confusional E. Además 1 y 2: Demostración de una causa o factor orgánico específico que se estima etiológicamente relacionado con la alteración En ausencia de tal evidencia, puede presuponerse un factor etiológico orgánico si la alteración no puede atribuirse a ningún trastorno mental no orgánico 34 JANO EXTRA NOVIEMBRE N.º

2 La loca, de Théodore Géricault versas mutaciones en 3 genes causantes de la enfermedad (gen de la proteína precursora del amiloide, gen de la presenilina 1 y gen de la presenilina 2), que explicarían entre el 30 y el 70% de estos casos 3. La carga genética en la EA de inicio tardío no es tan importante y únicamente se ha establecido claramente un factor de riesgo genético que es el alelo ε 4 del gen de la apoproteína E (ApoE) en el cromosoma Éste y probablemente otros polimorfismos podrían actuar como genes de susceptibilidad y tendrían importantes interacciones entre ellos y con los factores ambientales. En este sentido, cada vez parece más demostrada la influencia de la enfermedad cerebrovascular sobre el fenotipo clínico de la EA. Diagnóstico y presentación clínica El diagnóstico de la EA es clínico, dada la inexistencia de pruebas biológicas diagnósticas específicas. Se han propuesto varios criterios clínicos; los más utilizados son los elaborados por el grupo de trabajo del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDS) 5. Según estos criterios se puede realizar clínicamente un diagnóstico de EA probable y posible, mientras que el diagnóstico definido requiere la confirmación histopatológica. Si bien la presentación clínica de la EA puede ser variable la mayoría de los pacientes siguen un patrón evolutivo típico. Habitualmente la enfermedad se inicia con una pérdida insidiosa de la memoria episódica, de manera que el paciente es incapaz de recordar hechos recientes. Posteriormente aparecen déficit cada vez más marcados en otros dominios cognitivos, como la orientación, el lenguaje, las praxias, las gnosias o la función ejecutiva. Además de los síntomas cognitivos también aparecen síntomas conductuales (apatía, agresividad, agitación psicomotriz, irritabilidad, desinhibición, alucinaciones e ideas delirantes) y afectivos (depresión). Todo ello conlleva a una afección progresiva de las actividades de la vida diaria. Primero se afectan las actividades avanzadas como las relaciones sociales o la actividad laboral y le siguen las actividades instrumentales como el manejo de objetos domésticos, el dinero, la cocina o el cuidado del hogar. Finalmente, se alteran las actividades básicas de la vida diaria como la higiene, el vestir, la alimentación o el control de los esfínteres. El paciente acaba evolucionando a un estado vegetativo y suele fallecer por una enfermedad intercurrente. Ante la presencia de estas manifestaciones clínicas se puede realizar el diagnóstico clínico de sospecha de EA, si bien deben realizarse una exploración neurológica y sistémica, así como distintas pruebas complementarias para ayudar a objeti- JANO EXTRA NOVIEMBRE N.º

3 Tabla II. Causas potencialmente reversibles de demencia Neuroquirúrgicas: hidrocefalia normotensiva, hidrocefalia obstructiva, hematoma subdural, tumor cerebral Nutricionales: déficit de vitamina B 12, déficit de folato Endocrinas: hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipoglucemia crónica Metabólicas: hiponatremia, encefalopatía hepática, encefalopatía urémica Toxicas: alcoholismo, fármacos (anticolinérgicos, sedantes...), metales pesados Vasculitis Psiquiátricas: depresión mayor, psicosis Infecciones var el deterioro cognitivo y para descartar causas de demencia potencialmente tratables (tabla II). En este sentido llevaremos a cabo una analítica sanguínea, una evaluación neuropsicológica y una prueba de neuroimagen, que puede ser una tomografía axial computarizada (TAC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) craneal. Estas últimas además de descartar otras causas de demencia permiten objetivar patrones de atrofia típicos de la EA, como la atrofia del lóbulo temporal, especialmente del hipocampo. El estudio genético se reserva para pacientes que presentan una EA de inicio temprano y un patrón de herencia autosómica dominante. El tratamiento de la EA se abordará más adelante, junto con el de otras causas de demencias. Demencia vascular Epidemiología y concepto La DV se considera la segunda causa más frecuente de demencia, y representa aproximadamente un 20-30% de los casos. Además, la enfermedad cerebrovascular (ECV) puede empeorar otras causas de demencia, como la EA. En este sentido, diversos estudios apuntan a que la ECV desempeña un papel en la fisiopatología del deterioro cognitivo, por lo que los factores de riesgo vascular (hipertensión arterial, diabetes, dislipemias, cardiopatías, etc.) deben considerarse como de riesgo para la demencia. Así, diversos estudios neuropatológicos han descrito que hasta un 30% de los pacientes con EA tienen lesiones vasculares. La definición y el diagnóstico de DV son difíciles, ya que se trata de un síndrome heterogéneo causado por diferentes lesiones cerebrales, incluidas las lesiones isquémicas y hemorrágicas. En términos generales, la demencia vascular se define como la demencia con evidencia de ECV por historia clínica, exploración física o neuroimagen; la demencia y la enfermedad vascular están razonablemente relacionadas. Hay diversos criterios clínicos para su diagnóstico, y los mas utilizados en la actualidad son los de NINDS-AIREN 6. Presentación clínica La DV se manifiesta a través de diferentes presentaciones clínicas; en este sentido, se puede clasificar en demencia multiinfarto (lesiones causadas por infartos habitualmente en el territorio de los grandes vasos cerebrales), demencia por infarto estratégico (infartos pequeños pero situados en áreas críticas para la cognición como el tálamo), demencia por enfermedad de pequeño vaso (sinónimo de la enfermedad de Binswanger) o demencia secundaria a hemorragias cerebrales (hematomas cerebrales, hematoma subdural crónico, secuela de hemorragias subaracnoideas). Figura 1. Imagen de resonancia potenciada en Flair donde se observa área de porencefalia en la zona occipital derecha y grave leucoaraiosis en un paciente afecto de demencia vascular. Manifestaciones clínicas Las principales características clínicas que apoyan el diagnóstico de DV son un inicio agudo o subagudo en los 3 meses posteriores a un accidente cerebrovascular y un curso típicamente progresivo con fluctuaciones u oscilaciones en forma escalonada. Sin embargo, en la enfermedad de pequeño vaso el cuadro puede ser de inicio gradual y lenta progresión, sin oscilaciones. Es frecuente la alteración de la marcha con caídas e incontinencia urinaria en estadios tempranos de la enfermedad. En la exploración física suelen estar presentes diversas focalidades neurológicas como hemiparesia, déficit sensitivo, síndrome seudobulbar o signos extrapiramidales. Los síntomas neuropsiquiátricos son comunes. El deterioro cognitivo de la DV se caracteriza por déficit de memoria, síndrome disejecutivo, enlentecimiento en el procesamiento de la información y cambios en la personalidad y el humor. El déficit de memoria en la DV suele ser menos grave que en la EA; sin embargo, la función ejecutiva (que consiste en formulación, iniciación, planificación, organización, secuenciación, ejecución y mantenimiento de tareas, así como la abstracción) suele estar más alterada en la DV que en la EA. Técnicas diagnósticas Las exploraciones complementarias de neuroimagen cerebral son esenciales en el diagnóstico de DV; la RMN craneal es mejor que la TAC craneal para identificar los infartos y las lesiones isquémicas subcorticales (fig. 1). Los criterios NINDS-AI- REN requieren la neuroimagen para el diagnóstico de DV. Demencia por cuerpos de Lewy La DCL es la segunda causa más frecuente de demencia neurodegenerativa en ancianos de países desarrollados. Su prevalencia se calcula en un 0,7%, lo que significa un 10% del total de las demencias. La DCL es una enfermedad que predomina en varones, de inicio subagudo, habitualmente entre los 70 y los 80 años, con un curso evolutivo fluctuante y, en general, 36 JANO EXTRA NOVIEMBRE N.º

4 presenta un pronóstico vital peor que la EA 7. Sus características histopatológicas son la presencia intraneuronal de unas inclusiones llamadas cuerpos de Lewy, cuyo componente principal es la proteína sináptica α-sinucleína. El diagnóstico de la DCL es clínico y es aconsejable seguir, para ello, los criterios de consenso que incluyen la presencia de deterioro cognitivo, las fluctuaciones con variaciones de la atención, las alucinaciones visuales recurrentes y el parkinsonismo 8. Así, clínicamente, se caracteriza por un deterioro cognitivo que combina alteraciones corticales y subcorticales con importantes déficit atencionales de predominio frontosubcortical, así como disfunciones visuoespaciales y visuoconstructivas. Además, presenta episodios confusionales recurrentes. Los síntomas extrapiramidales predominantes son la rigidez, la bradicinesia y una gran inestabilidad postural, y el temblor es menos característico. Los trastornos psicóticos, especialmente las alucinaciones visuales y los delirios de carácter vívido, son muy comunes (80%) y muchas veces ya están presentes en el curso temprano de la enfermedad. Además, son frecuentes los síntomas afectivos, el trastorno de conducta del sueño REM, y los síntomas disautonómicos como la hipotensión ortostática y la incontinencia urinaria. Todos estos síntomas son secundarios a una alteración del sistema dopaminérgico (los síntomas extrapiramidales) y colinérgico (los defectos atencionales y cognitivos). Existe, además, una reducción considerable de los receptores D 2 postsinápticos, que puede ser la causa de los importantes efectos adversos observados ante la administración de antagonistas dopaminérgicos (hipersensibilidad a neurolépticos). Demencia frontotemporal Se estima que el 10-15% de los casos de demencia degenerativa primaria corresponden a la DFT; así, es la tercera causa más común de demencia neurodegenerativa en ancianos, después de la EA y la DCL, y la segunda en pacientes menores de 65 años. Sus criterios clínicos también se han establecido en los últimos años 9. En la actualidad, se diferencian 3 subtipos: la variante frontal, la afasia progresiva no fluente y la variante temporal o demencia semántica. Alrededor de un 40% de los pacientes con DFT presentan una historia familiar, aunque sólo en un 10% de los casos es posible identificar una mutación causal, situada en el gen de la proteína tau en el cromosoma 17. Macroscópicamente, la DFT se caracteriza por una atrofia frontotemporal, si bien su sustrato microscópico es heterogéneo (depósito de tau, cuerpos de Pick, inclusiones ubiquinadas y en algunos casos no se encuentran características histológicas distintivas) 10. Manifestaciones clínicas La DFT se caracteriza clínicamente por una alteración conductual y del lenguaje de inicio en la sexta década de la vida, con relativa preservación de la memoria y capacidades visuoespaciales en los estadios iniciales, a diferencia de la EA. En la variante frontal predomina el trastorno conductual y un cambio progresivo en la personalidad que conllevan dificultades en modular el comportamiento, así como respuestas o actividades inapropiadas. Cuando predomina el trastorno del lenguaje, podemos encontrarnos ante la afasia progresiva no fluente en la que destaca la dificultad de generar un lenguaje gramaticalmente correcto y una fluencia disminuida, con preservación inicial de la comprensión, o ante la demencia semántica en la que predomina la pérdida de comprensión verbal con pérdida del significado de las palabras, de la comprensión de órdenes y anomia con relativa preservación de los aspectos fonológicos y sintácticos del lenguaje. A la DFT a menudo se le añaden síntomas parkinsonianos o de enfermedad de motoneurona. La duración de la enfermedad oscila entre 3 y 15 años. Técnicas diagnósticas En las pruebas de neuroimagen se puede poner de manifiesto una atrofia focal frontal o temporal, y las pruebas funcionales, como la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) cerebral, muestran hipoperfusión focal frontotemporal. El estudio genético no se realiza de forma sistemática y se reserva para los casos con historia familiar autosómica dominante. Otras causas de demencia Existen muchas otras causas de demencia, mucho menos frecuentes, que el clínico debe conocer para establecer un diagnóstico diferencial con las entidades comentadas, pero que escapan de las perspectivas de esta revisión. Entre ellas se encuentran la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, las enfermedades por priones (la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Gerstman- Straüssler-Scheinken, el insomnio familiar letal y el kuru), la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos argirófilos, así como todas las demencias de causa secundaria. Tratamiento de las demencias Antes de abordar el tratamiento de las demencias, cabe hacer referencia a uno de los pilares claves del cuidado del paciente demente: los cuidadores, una pieza fundamental en el día a día del paciente, por lo que merecen toda la ayuda sanitaria, económica y social necesaria. Como hemos visto en los apartados anteriores, los síntomas de las demencias son diversos, y cada uno de ellos es susceptible de tratamiento tanto no farmacológico como farmacológico. Tratamiento no farmacológico El tratamiento no farmacológico es sin duda de gran utilidad. Así, por ejemplo, la adecuación de la vivienda (buena iluminación, buenos accesos, evitar objetos que puedan ser fuente de caídas), los calendarios y los defectos sensoriales que presentan los pacientes (déficit visual, auditivo...) permiten reducir las caídas, la desorientación y las alucinaciones. También serán de utilidad el ejercicio físico y la estimulación cognitiva. Tratamiento farmacológico En cuanto al tratamiento farmacológico, como normas generales hay que evitar la politerapia, utilizar fármacos con buena tolerancia y seguridad (evitar el uso de medicamentos con efectos anticolinérgicos), precisar el síntoma que merece una atención prioritaria e informar que el tratamiento puede mejorar en algún aspecto clínico a costa del empeoramiento de otros. El déficit colinérgico, como se ha visto, es causa de trastorno cognitivo, por lo que los inhibidores de la acetilcolinestera JANO EXTRA NOVIEMBRE N.º

5 (donepezilo, rivastigmina y galantamina) tienen gran utilidad. Estos fármacos proporcionan un beneficio estadísticamente significativo comparado con el tratamiento placebo en la cognición, actividades de la vida diaria y globalmente sobre la evolución de la enfermedad. Además pueden mejorar los trastornos conductuales como agitación, delirios o alucinaciones. Estos fármacos están aprobados para casos de EA en fase leve-moderada, si bien también han mostrado su eficacia en DCL y DV 11. Los efectos secundarios suelen ser de tipo colinérgico como vómitos, dolor abdominal, diarrea y calambres musculares. En fases avanzadas de la EA está aprobado el tratamiento con memantina, un antagonista no competitivo de moderada-baja afinidad de los receptores N-metil-D-aspartato del glutamato. Diversos estudios han demostrado que la memantina produce beneficios cognitivos y funcionales al paciente, junto a un retraso de la transición al estado de dependencia, que se asocia probablemente a una reducción en el número de pacientes institucionalizados. Además, tiene un efecto beneficioso sobre el cuidador, lo que indirectamente se traduce en un beneficio social 12. Tratamiento de los trastornos conductuales Otro punto importante en el tratamiento de las demencias es el tratamiento de los trastornos conductuales y afectivos, los cuales pueden mermar de forma significativa la calidad de vida del enfermo y del cuidador. Así, deberíamos tratar la depresión (evitar antidepresivos tricíclicos), las alucinaciones, la agresividad, la agitación y los delirios. El tratamiento para controlar estos últimos síntomas consiste en neurolépticos, preferiblemente los atípicos (especialmente relevante en DCL) dado que el uso de neurolépticos tradicionales pueden exacerbar de forma significativa los síntomas extrapiramidales. No obstante, dado que los fármacos inhibidores de la acetilcolinestera son efectivos en el tratamiento de los trastornos conductuales, una práctica común es iniciar tratamiento con estos fármacos y administrar neurolépticos y antidepresivos sólo si los síntomas afectivos o conductuales persisten tras unas semanas de tratamiento. La memantina también ha demostrado utilidad en la reducción de la agresividad. Tratamiento de los factores de riesgo Por otro lado, el control de los diversos factores de riesgo cerebrovascular son importantes en la demencia vascular, si bien cada vez es más evidente que también es de vital importancia en otras causas de demencia, por lo que deben ser controlados en todo paciente con deterioro cognitivo 13. El uso de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes para la prevención secundaria de infartos cerebrales es una práctica habitual basada en la evidencia. Ética y demencia Cualquier acto médico debe respetar los principios fundamentales de la bioética: autonomía, beneficiencia, no maleficiencia y justicia 14. En las últimas décadas se han producido diversos cambios sociales y avances científicos que han cambiado el énfasis de los principios éticos que rigen las decisiones médicas. Así, se ha pasado de una actitud médica muy paternalista, en que el acto médico era gobernado por el principio de beneficiencia a una práctica médica actual, donde cada vez más prevalece el derecho fundamental del individuo a tomar decisiones, es decir, una práctica médica regida por el principio de autonomía. Preservar este principio en pacientes con deterioro cognitivo es de gran dificultad, especialmente en fases avanzadas de la enfermedad. Por este motivo, en los últimos años han aparecido diferentes posibilidades legales, que nos permiten a través de un documento escrito tomar las decisiones y voluntades concernientes a nuestra salud futura previniendo situaciones que deseamos se resuelvan según nuestra voluntad, convicción y creencias en plena lucidez y autonomía. Estos documentos son el documento de voluntades anticipadas o testamento vital 15 y la autotutela, documento legal que nos permite en la actualidad escoger nuestro tutor legal en caso de una incapacidad futura. Por último, es importante enfatizar en que la dignidad y el respeto tienen que estar presentes en toda la evolución de la enfermedad y especialmente en los últimos instantes de la vida, mereciendo los pacientes afectados de demencia, al igual que todo ser humano, una muerte digna, que de forma sencilla podríamos definir como la generada a través de una actitud ecuánime que, respetando la voluntad del afectado, permite una muerte plácida sin encarnizamiento terapéutico, sin dolor y junto a los seres queridos. J Bibliografía 1. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, Di Carlo A, Breteler MM, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology. 2000;54:S Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S, Puel M, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. 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