Ventajas de la radiocirugía. Radiodrngía de las malformaciones arteriovenosas

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1 Ventajas de la radiocirugía. Radiodrngía de las malformaciones arteriovenosas José A. Gutiérrez Díaz Unidad de y Radiocirugía. Sanatorio San Francisco de Asís. Madrid. Ventajas de la radiocirugía La radiocirugía no se ha entendido correctamente o ha sido ignorada como una alternativa terapéutica por muchos grupos durante largo tiempo. A lo largo de los diez últimos años ha sido aceptada progresivamente por los neurocirujanos y hoy su utilidad es manifiesta pero el empleo generalizado junto a una serie de éxitos iniciales han dado lugar a una cierta euforia que puede llevar a indicaciones incorrectas basadas en expectativas no reales. A la hora de enumerar y describir las posibles ventajas de la radiocirugía, debemos hacer la salvedad de que aún no ha transcurrido el tiempo suficiente para valorar a muy largo plazo los resultados de grandes series de pacientes tratados con esta técnica. C::on la excepción de las malformaciones vasculares y en parte los neurinomas del nervio acústico, es necesario que transcurra un período de tiempo muy largo para confirmar los resultados observados en tumores benignos, como meningiomas, con una evolución natural ocasionalmente muy prolongada y para descartar posibles recidivas tardías de las diferentes lesiones cuyo volumen se ha mantenido sin progresar o se ha reducido gracias a esta técnica. Se pueden valorar las posibles ventajas de la radiocirugía desde el punto de vista clínico, humano y financiero. Clínicamente, el desarrollo de la radiocirugía depende de las posiblidades que ofrezcan las técnicas microquirúrgicas para poder extirpar lesiones cerebrales con mínima morbilidad y mortalidad. Al comparar grandes series de malformaciones arteria-venosas, neurinomas del nervio acústico y meningiomas intervenidos en los 20 últimos años, la mortalidad perioperatoria respectivamente es de 4,67%,2,1% Y 8% frente a la mortalidad nula de la radiocirugía. La morbilidad, comparada por todos los conceptos, es respectivamente del 14,65%, 80% (en esta cifra está incluida la disminución de audición en los neurinomas), y 19,75% en las series quirúrgicas frente a un 3,5%, 61,3% (también considerando la disminución de la audición) y 11,2% en las series de pacientes tratados con radiocirugía. Junto a estas cifras, se observa un 94,2% de pacientes con malformaciones arteria-venosas cerebrales extirpadas y un 75,7% de casos tratados con radiocirugía 352 y cuya malformación se ha cerrado transcurridos uno o dos años. Un 98,7% de los neurinomas se extirparon total o parcialmente frente a un 89,57% de neurinomas tratados mediante radiocirugía que no progresaron o se redujeron a los dos años del tratamiento. Y un 79,9% de meningiomas considerados totalmente extirpados frente a un 87,5% de meningiomas que no progresaron o se redujeron a los dos años de la Radiocirugía. En los casos de pacientes con metástasis, intervenidos y sometidos a radioterapia externa fraccionada, la recurrencia de lesiones es del 29%, la mortalidad el 12,27% y la supervivencia media 8,9 meses, frente a unos porcentajes del 10% y 0% respectivamente y una supervivencia media de 8,2 meses en los pacientes tratados mediante radiocirugía con o sin radioterapia holocraneal asociada. Todas estas cifras indican que la radiocirugía es una opción válida para plantearle a los enfermos en el tratamiento de estas lesiones, especialmente en aquellas que presentan una gran dificultad quirúrgica ya que entonces existiría una ventaja mayor a favor de la radiocirugía. En otros grupos de lesiones, los resultados no son tan concluyentes, pero se debe destacar que en el caso de los adenomas de hipófisis intervenidos y con restos que han sido tratados mediante radiocirugía, la tasa de panhipopituitarismo es menor que en los grupos de enfermos en las mismas circunstancias y tratados con radioterapia externa fraccionada, con una tasa de recidivas menor en el caso de la radiocirugía. En la población infantil, el tratamiento mediante radiocirugía no implica lesiones posteriores sobre una serie de centros cerebrales que alteran funciones tales como el crecimiento y el desarrollo intelectual del niño, como ocurre con frecuencia en los tratamientos con radioterapia externa fraccionada. Por esta razón, es posible plantear tratamientos mediante radiocirugía en la población infantil con mayor frecuencia y mejores resultados que con otras técnicas. No existe evidencia de que la radiocirugía ejerza un efecto carcinogénico; en más de enfermos tratados a lo largo de 25 años por el Profesor Steiner no se ha encontrado un solo caso de tumor inducido. No obstante, a medida que se tratan más enfermos, no es extraño que ocurra

2 Ventajas de la radiocirugía. Radiocirugía de las malformaciones arteriovenosas algún caso de tumor maligno ya que la posiblidad qtie tiene este grupo de enfermos sería la misma que la de la población general. Esta información suele salir a relucir a la hora de discutir el tratamiento con los enfermos ya que es una idea ampliamente extendida en la población la relación entre un posible cáncer y un tratamiento con radiaciones ionizantes y existe la suficiente evidencia en la actualidad para ser concluyentes en este punto. Desde el punto de vista del enfermo, las ventajas que ofrece la radiocirugía son evidentes: No se trata de un procedimiento doloroso ni sumamente molesto. No requiere anestesia general, excepto en el caso de la primera infancia y alguna rara excepción (caso de algún enfermo psiquiátrico). No conlleva complicaciones en la población de alto riesgo (personas de la tercera edad o con problemas sistémicos intercurrentes). El tiempo de hospitalización es corto e incluso se puede hacer el tratamiento en régimen ambulatorio. Los pacientes pueden reasumir su vida normal al cabo de uno o dos días después del tratamiento. Por último, la ausencia de transtornos superficiales unidos a la radiación externa fraccionada, como son la caída del pelo y ciertas dermitis influye positivamente en los enfermos. Económicamente, los gastos generales de hospitalización y anestesia son mínimos. El impacto sobre la actividad habitual de los pacientes también es mínimo con las ventajas económicas que esto genera. El ahorro obtenido de esta forma puede compensar la inversión realizada en equipos y los costos generados por las pruebas diagnósticas, el trabajo del equipo de expertos, y el mantenimiento de las instalaciones de tratamiento. Como colofón, sin considerar a la radiocirugía una forma de terapia capaz de sustituir a las técnicas neuroquirúrgicas en general, sí existe la suficiente evidencia para considerarla un instrumento eficaz en manos de los equipos de neurocirugía y una alternativa válida en ciertos.casos cuyo número puede ir en aumento a medida que se pueda disponer con mayor facilidad de esta tecnología. Bibliografía 1. Current worldwide role of gamma knife stereotactic radiosurgery. En L.D. Lunsford Ed. «Stereotactic Radiosurgery Update». Elsevier, Nueva York, Stereotactic Radiosurgery. E. Alexander, J. Loeffler, L. Lunsford Eds. Mc Graw-HilI, Nueva York, Radiosurgery. L. Steiner, C. Lindquist, M. Steiner Eds. Adv Tech Stand in Neurosurg. Springer-Verlag, Viena, Radiocirugía de las malformaciones arterio-venosas: resultados y complicaciones Desde la primera descripción registrada de una malformación vascular cerebral, por los egipcios hacia el año 1500 antes de Cristo, ha existido unagran controversia sobre sus características y posibles tratamientos que aún continua. La clasificación más generalizada (de Mc. Cormick) divide a las malformaciones vasculares cerebrales en: 1.- Malformaciones arterio-venosas: Se trata de comunicaciones aberrantes entr~ arterias y venas cerebrales formadas por un conglomerado de arterias, venas, venas arterializadas en diversos grados con distintos grosores de pared e irregularidades en la organización y disposición de estas paredes, con frecuencia se encuentran signos de arterioesclerosis, calcificaciones, trombosis y degeneración amiloide. Se suelen encontrar signos de hemorragias antiguas. Entre este conjunto de vasos se encuentra un parénquima cerebral desorganizado con focos de necrosis y gliosis. Representan aproximadamente la mitad de todas las malformaciones vasculares cerebrales tanto infra como supratentoriales Telangiectasias: Son acúmulos de capilares, de paredes finas, y siempre de pequeño tamaño Cavernomas: Son lesiones formadas por canales con paredes gruesas y hialinizadas, sin lámina elástica, y ocasionalmente trombosados. Se encuentra gliosis a su alrededor y no es extraño encontrar acúmulos venosos en su periferia. Siempre existen signos de antiguas hemorragias dentro de la lesión. IV.- Angiomas venosos: Se trata de grupos anormales de venas formadas por paredes finas y con gliosis, el parénquima de alrededor es normal. V.- Varices: Son venas únicas dilatadas, de paredes normales. Aparte de esta clasificación de malformaciones vasculares, con objeto de aclarar conceptos básicos es conveniente definir dos grupos de malformaciones con características comunes: «Malformaciones crípticas o angiográficamente ocultas», se suele tratar de malformaciones arterio-venosas de pequeño tamaño y trombosadas en su mayor parte, también los cavernomas no suelen aparecer en las angiografías y ocasionalmente los angiomas venosos. El otro grupo a tener en cuenta son las «Fístulas arteriovenosas» que se definen como comunicaciones directas entre arterias y venas, de este grupo se tratarán exclusivamente las fístulas de alto flujo como las fístulas carótido-cavernosas post traumáticas y las fístulas sino-durales y las fístulas de bajo flujo como lo suelen ser las fístulas carótido-cavernosas espontáneas. 353

3 Ventajas de la radiocirugía. Radiocirugía de las malformaciones arteriovenosas Malformaciones aríerio-venosas cerebrales (MAVs) Ya hemos mencionado que es el conjunto de Illalformaciones más importante y revisaremos la forma de valorar su importancia y riesgo para después pasar a las indicaciones para su terapia más adecuada. La gradación de Mavs según el sistema de Spetzler y Martin es simple y permite el valorar las MAVs a través de un sistema de puntuación basado en: 1. ) el tamaño del nido (menos de 3 cm de diámetro mayor 1 punto, 3-6 cm 2 puntos, mayor de 6 cm 3 puntos); 2. ) ausencia de tejido cerebral elocuente en la MAV (O puntos) o presencia del mismo (l punto), como «tejido elocuente» se consideran zonas corticales motoras o sensitivas, tronco del encéfalo, núcleos basales, cápsula interna, pedúnculos cerebelosas y núcleos profundos del cerebelo; 3. ) presencia de drenaje venoso superficial (O puntos) o profundo (1 punto). En total, las MAVs se califican entre 1 a 5 puntos, tras sumar la puntuación de cada concepto, y queda un grupo de MAVs consideradas inoperables que se puntuan con un «6». En relación con la historia natural de estas lesiones, merece destacarse que su incidencia es aproximadamente de un 0,14% de la población, la tasa de sangrado anual es de un 4% de MAVs y el riesgo de muerte anual es del 1% de MAVs. Estos datos se han obtenido del estudio de Ondra y cols. sobre la serie de MAVs estudiada en la población de Helsinki y que es considerado como de los más fiables en la actualidad. El único factor de riesgo claramente reconocido en las MAVs es la edad, otros como el tamaño o localización no ensombrecen particularmente el pronóstico de estas lesiones. Merece la pena destacar los tres tipos de alteraciones a que dan lugar las MAVs: hemorragias intraparequimatomas, intraventriculares o subaracnoideas. Crisis epilépticas. Déficit focal neurológico progresivo por isquemia secundaria a «robo» sanguíneo por parte de la MAV. Aproximadamente el 50% de los casos han sufrido hemorragias como síntoma inicial, un 30% sufrieron sólo crisis epilépticas antes del diagnóstico y en el 20% restante los enfermos se presentaron con déficit neurológico o incluso la MAV se diagnosticó casualmente al realizar por otra razón una TAC o Resonancia magnética cerebrales. Junto a las pruebas que acabamos de mencionar, la arteriografía cerebral es esencial en el diagnóstico de las MAVs. Hoy en día se pueden tomar cuatro tipos de actitudes terapéuticas ante una MAV: Extirparla mediante microcirugía. Embolizarla. Tratarla mediante radiocirugía basada en alguno de los sistemas que vamos a revisar. O aplicar un tratamiento sintomático y seguir una actitud expectante con el enfermo. La cirugía es el procedimiento de elección ante una MAV que ha sangrado y es accesible quirúrgicamente. 354 Las MAVs valoradas con uno o dos puntos son las más fáciles de intervenir, con una morbilidad y mortalidad mínimas. En el resto de los grupos estos índices aumentan en gran medida aunque siempre dependiendo de la experiencia en la particular cirugía de las MAVs que tengan los diferentes grupos fieuroquirúrgicos. Otra solución es la embolización endovascular mediante substancias plásticas que se solidifican con rapidez y ocasionalmente con dispositivos intravasculares que provocan embolización en aneurismas, los denominados «coils». Generalmente este tipo de tratamientos se aplican en MAVs de características que ensombrecen el pronóstico quirúrgico y con unos pedículos vasculares accesibles. Solo muy ocasionalmente se logra el cierre completo de las MAVs y en la actualidad la embolización es un procedimiento muy eficaz asociado a otros pues reduce el tamaño de las MAVs y las hace más accesibles a la cirugía o a la radiocirugía. Hasta hace poco tiempo se consideraba muy razonable el tomar una actitud expectante en MAVs consideradas de alto riesgo quirúrgico o inoperables, máxime cuando se trataba de enfermos que no habían sufrido hemorragias. Hoy esto ocurre sólo en contados casos pues aunque los medios existentes sólo permitan una «terapia paliativa» está justificado el aplicarlos si con ellos se consigue reducir el riesgo de mortalidad de estos enfermos. El primer caso de MAV tratado mediante radiocirugía se llevó a cabo por el Prof. Steiner en Abril de Previamente se habían tratado otras lesiones mediante este sistema y no se consideraron inicialmente las MAVs ya que no se habían obtenido resultados positivos en todas las series que habían empleado la radioterapia externa fraccionada para tratar MAVs. A partir de 1972 se fue tratando un número cada vez mayor de casos a la vista de los resultados esperanzadores obtenidos con la serie inicial. La secuencia de procedimientos en el tratamiento radioquirúrgico incluyen la localización, planificación y aplicación de la radiación en una unidad adecuada. En el caso de las MAVs siempre se debe realizar una localización mediante arteriografía en condiciones estereotáxicas en proyecciones antera-posterior y lateral, es aconseable mantener una isoproyección ortogonal a fin de poder reconstruir adecuadamente en ambos planos los vasos nutrientes y el nido de la MAV, en la arteriografía se van a calcular las coordenadas estereotáxicas de un punto central del nido que permite obtener las coordenadas de los distintos centros de irradiación. El paso siguiente es la realización de un estudio axial, también en condiciones estereotáxicas, que se puede efectuar mediante TAC o RM. En los sistemas de planificación que miden el contorno del cráneo y el volumen cerebral mediante la TAC este paso es esencial. En los demás sistemas, la valoración de la MAV en planos axiales suele ayudar a reconstruirla mejor.

4 Ventajas de la radiocirugía. Radiocirugía de las malformaciones arteriovenosas Una vez definida y localizada la MAV, se realiza la planificación a fin de calcular la dosis de radiación y como administrarla, utilizando uno o varios isocentros con colimadores de diferentes tamaños y las coordenadas de estos isocentros. En esta fase son imprescindibles los ordenadores de alta capacidad y los diferentes sistemas de dosimetría desarrollados en los últimos años. Es esencial definir y delimitar el objetivo que vamos a tratar, el fin del tratamiento es incluir todo el nido de la MAV dentro de la zona considerada como irradiada con «la dosis de cobertura»; para conseguir esto es esencial una arteriografía de calidad en donde se puedan localizar todas las zonas fistulosas del nido, este es un factor básico para conseguir un resultado positivo. En MAVs de gran tamaño se ha intentado la irradiación selectiva de los vasos nutrientes al nido pero este sistema sólo ha sido eficaz en contadas ocasiones, de hecho técnicamente es muy difícil localizar todos los pequeños vasos que pueden nutrir a la MAV Ypor esta razón el tratamiento no es eficaz ya que si no se cierran todos los vasos aferentes y las fístulas patológicas el nido permanecerá abierto. Otros intentos han consistido en la irradiación parcial de la MAV a fin de ir cerrando progresivamente el nido en diferentes sesiones. Hasta el momento sólo ocasionalmente se han conseguido resultados positivos, aunque se está realizando un estudio a gran escala cuyas conclusiones están por dilucidar. Con el volumen definido, se debe calcular la dosis. En las MAVs es donde más importancia tiene la correlación entre la dosis-volumen, la posibilidad de oclusión de la MAV Yla aparición de complicaciones. A medida que aumenta el volumen de la MAV, la dosis de cobertura debe ser menor y también disminuye la posibilidad de que se ocluya. Aún no existen un.as tablas plenamente fiables para valorar esta dosis, la más utilizada es la «fórmula de Flickinger» que permite valorar con un 3% de probabilidad la posibilidad de necrosis periférica en una curva dosis-volumen. También se debe tener en cuenta la localización anatómica de la MAV, en las zonas consideradas «elocuentes» siempre se evitará una dosis que pueda dañar la periferia de la MAV aunque no sea la dosis óptima. Como regla general, una dosis de 25 Gy en periferia para una MAV entre 1-3 cm3 sería el tratamiento más idóneo, con volúmenes mayores la dosis debe bajar. El último paso es el tratamiento en sí en la unidad. En la gamma-knife se suelen realizar varios isocentros para conformar la dosis periférica lo más exactamente posible al contorno del nido aún a costa de una cierta inhomogeneidad de la radiación (es decir, una cobertura menor del 90% de la dosis máxima administrada). Los sistemas basados en aceleradores lineales y arcos concéntricos suelen emplear menor número de isocentros con mayor homogeneidad. Tras el tratamiento, el seguimiento consiste en la valoración clínica y realización de RMs cerebrales cada seis meses. Ante la evidencia en la RM de que la MAV se ha ocluido se debe realizar una arteriografía pues cabe la posibilidad de que aún existan pequeños vasos que podrían ser responsables de hemorragias. Si a partir de los dos años la MAV sigue patente en las RMs de control es conveniente practicar una arteriografía para valorar un nuevo tratamiento mediante radiocirugía del nido residual. Anatomopatológicamente, los cambios precoces que se observan en una MAV como consecuencia de una alta dosis de radiación en un corto espacio de tiempo consisten en edema, degeneración y focos de necrosis en las células del endotelio, lo que da lugar a hemorragias petequiales y fisuras en la pared vascular junto a trombosis en la luz de los vasos del nido. Tardiamente se observa proliferación de las células endoteliales y del tejido conjuntivo subendotelial, dando lugar al progresivo estrechamiento y oclusión de los pequeños vasos en el nido. En el último estadio se encuentran depósitos de colágeno y degeneración hialina de los vasos. Gamma knife en el tratamiento de MAVs. Hasta comienzos del presente año, se habían publicado por parte de los tres grupos que más pacientes han tratado un total de casos. Dado que la técnica de tratamiento ha sido la misma, son comparables los resultados y en conjunto se ha observado un 75.7% de casos en los que la MAV se había obliterado a lo largo de los dos primeros años desde el tratamiento. En un 10% de los casos se consideró una oclusión «subtotal» de la MAV, en otro 9% la oclusión era parcial y en un 5.3% no aparecían cambios. En relación al volumen, las MAVs hasta de 1 cm3 se ocluyeron en el 80% de casos, las de volúmenes entre 1-3 cm3 se ocluyeron en el 78% de casos, y las de 4 cm3 y mayores se cerraron en el 50% de casos. A lo largo del período de latencia de dos años, sangraron el 3.75% de casos. No se ha reportado mortalidad en relación con el procedimiento, pero la mortalidad por otra hemorragia fue del 0.8% en este tiempo. Como complicaciones también se han considerado los cambios en las TACs o RMs de control, sean o no sintomáticos, que han ocurrido en el 6.7% de casos y entre los 4 y 56 meses después del tratamiento. Estos cambios desaparecieron al cabo de 1 a 29 meses y consistieron en un refuerzo, con contraste, de mayor o menor grado alrededor de la lesión. En un 6.2% de casos tratados aparecieron complicaciones que consistieron en déficit neurológico focal de mayor o menor severidad, en el 3% de los casos tratados el déficit fue transitorio y en un 3.2% se ha considerado permanente. En los casos tratados por segunda vez, las alteraciones en la TAC o RM aparecieron en un 10% de pacientes, y tanto la morbilidad transitoria como la definitiva fueron el 5% de los casos. 355

5 Ventajas de la radiocirugía. Radiocirugía de las malformaciones arteriovenosas La sintomatología previa de los enfermos con AVMs mejoró tras el tratamiento en un 40% de casos por'término medio. Radiocirugía con acelerador lineal en el tratamiento de MAVs La experiencia con la utilización de aceleradores lineales es más reciente que la obtenida con la gamma knife. He podido consultar siete series con un total de 551 casos tratados. Los sistemas de planificación e irradiación con el acelerador han sido diferentes en la mayoría de las series y este es un factor difícil de evaluar al considerar en conjunto los resultados. A los dos años se ha reportado un 62% de MAVs ocluidas. Volvieron a sangrar el 6.7% de los casos a lo largo de los dos años siguientes al tratamiento y la morbilidad con déficit permanente fue del 3.5%. Radiocirugía de MAVs con acelerador de protones Aunque esta tecnología es tremendamente costosa y sólo está al alcance de pocos grupos, con fines comparativos también presento los resultados más importantes sobre casos tratados. El porcentaje de MAVs ocluidas a los dos años es del 54%, volvieron a sangrar el 10% de los casos a lo largo de los dos años siguientes al tratamiento, la morbilidad con déficit permanente fue del 10% de los casos tratados. Si se comparan los datos anteriormente expuestos con los resultados obtenidos al comparar casos intervenidos mediante microcirugía y procedentes de 18 autores a lo largo de los últimos 15 años, se observa que el porcentaje de MAVs resecadas totalmente es del 94.2% con una morbilidad del 14.65% y una mortalidad del 4.67%. Considerando que la mayoría de las MAVs intervenidas se puntuan entre 1-3 puntos, la opción de la radiocirugía se debería plantear a una gran parte de los casos con MAVs. Malformaciones vasculares angiográficamente ocultas La experiencia obtenida se basa en el tratamiento de cavernomas, ya que son localizables mediante TAC o RM. Tres grupos han tratado estas lesiones. Steiner no ha observado cambios en las lesiones tras tratarlas con gamma knife y la tasa de hemorragias a los dos años era del 6%. Levy y Fabrikant han tratado estas lesiones con el acelerador de protones y no han observado cambios con una tasa de hemorragias del 20% a los dos años. Lundsford ha tratado estas lesiones con gamma knife y ha observado reducción del tamaño en el 16% de los casos con un 13% de hemorragias a los 22 meses del tratamiento. 356 Los grupos que han empleado gamma knife han reportado un 26% de morbilidad transitoria o permanente en este tipo de tratamientos, mientras que el grupo que ha empleado acelerador de protones ha reportado un 12% de morbilidad con déficit permanente. En todos los grupos estas cifras son altas en relación con el resto de la patología tratada y quizás hay que atribuirlo a las características anatomopatológicas muy diferentes de estas lesiones en relación con las MAVs. El tratamiento mediante radiocirugía de estas lesiones aún es muy debatido y sólo se aplica ocasionalmente. Fístulas arterio-venosas La radiocirugía ha sido muy útil en las fístulas arteriovenosas de bajo flujo como las fístulas carótida cavernosas espontáneas y es una opción a tener muy en cuenta. En cambio en las fístulas de alto flujo, como las fístulas sinodurales, el papel de la radiocirugía no es relevante. Tras esta breve revisión del papel de la radiocirugía en el tratamiento de las malformaciones vasculares es importante destacar que se trata de una terapia prometedora en este campo y que con frecuencia se debe combinar a otros procedimientos para tratar con la máxima eficacia este grupo tan complejo de lesiones que son las malformaciones vasculares cerebrales. Bibliografía recomendada 1. Intracranial Vascular Malformations. D.L. Barrow Ed., «Neurosurgical Topics». American Association of Neurological Surgeons Publications, USA, «Operative Neurosurgery». Radiosurgery in vascular malformations and tumors (capítulo). W. Schmidek y W. Sweet Eds. W.B. Saunders, Nueva York, Radiosurgery. Baseline and trends. L. Steiner Ed. Raven Press, Nueva York, Radiosurgery. L. Steiner, C. Lindquist, M. Steiner Eds. En «Advances and Technical Standars in Neurosurgery, vol. 19». Springer-Verlag, Viena-Nueva York, Stereotactic Radiosurgery. E. Alexander III, J. Loeffler, L. Lunsfrd Eds. Mc Graw-Hill, Nueva York, Gutiérrez Díaz, J.A.: Ventajas de la radiocirugía. Radiocirugía de las malformaciones arteriovenosas. 1994; 5: