11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/48. k 72 Inventor/es: Lebovitz, Shamir. k 74 Agente: Durán Moya, Carlos

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/48 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Colagenasa para inducir maduración cervical. Prioridad: ZA 9/ Titular/es: Shamir Lebovitz 27 Eme Haberacha St Tel Aviv, IL 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Lebovitz, Shamir 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Durán Moya, Carlos ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Colagenasa para inducir maduración cervical. La presente invención hace referencia a la utilización de la colagenasa en la preparación de una substancia o composición para el reblandecimiento o maduración del cuello uterino de los mamíferos hembra, incluyendo el género humano. La presente invención hace referencia al reblandecimiento o maduración del cuello uterino de los mamíferos hembra, incluyendo el género humano, mediante la administración de una cantidad efectiva de colagenasa. La presente invención puede utilizarse beneficiosamente, por ejemplo, para la inducción del parto y para la interrupción del embarazo. El colágeno es una proteína fibrosa natural que se encuentra en humanos y animales. El colágeno es una de las proteínas más abundantes en mamíferos y está formado por diversos aminoácidos naturales, por ejemplo la glicina, la alanina, la prolina y la hidroxiprolina. El cuello uterino contiene colágeno, que es degradado porel enzima colagenasa, particularmente los colágenos tipo I y tipo III. La patente EP-A da a conocer la utilización de la interleuquina-8 para inducir la maduración del cuello uterino. Este documento también menciona el método de maduración del cuello preferido en la actualidad basado en la utilización de prostaglandina E 2. La presente invención se basa en el hallazgo de que durante el trabajo de parto y hasta que finaliza el período expulsivo, la cantidad de colágeno en el cuello uterino se encuentra habitualmente disminuido de forma significativa. El colágeno presente en el cuello uterino y en el segmento inferior del mismo se degrada como resultado del aumento en la cantidad de colagenasa (peso molecular de aproximadamente dalton). La proporción de hidroxiprolina no disuelta en el colágeno respecto a la cantidad de proteína total en el colágeno es generalmente de aproximadamente 0,7 en mujeres no gestantes. Esta proporción es generalmente de aproximadamente 0,3 en mujeres durante el trabajo de parto. Este hecho es indicativo del nivel de degradación del colágeno provocado por la colagenasa presente en el segmento inferior del cuello uterino y en el útero de las mujeres durante o en fases cercanas al parto. La disminución de la cantidad de colágeno da lugar a un reblandecimiento o maduración del cuello, lo cual permite su dilatación de manera que se facilita el nacimiento. Para determinar si el cuello uterino se encuentra o no en condiciones favorables pueden emplearse diversos métodos. Uno de estos métodos es la determinación del índice de Bishop de la mujer durante el trabajo de parto, por ejemplo, determinar si el cuello uterino de la mujer ha alcanzado o no el nivel favorable de reblandecimiento o maduración antes del período expulsivo. El índice de Bishop se determina en el cuello uterino utilizando una escala de 0 a. Los parámetros del cuello uterino utilizados para determinar el índice de Bishop se enumeran a continuación: Longitud del cuello uterino: 0-3 puntos Dilatación del cuello uterino: 0-3 puntos Consistencia del cuello uterino: 0-2 puntos Posición del cuello uterino (anterior, medio y posterior): 0-2 puntos (es decir, posterior = 0, anterior = 2) Situación de la parte delantera (salida de la cabeza): 0-3 puntos Un índice de Bishop superior a 6 indica que el cuello uterino se encuentra en condiciones favorables paraladilatación, mientras que un índice de Bishop inferior a 4 indica que el cuello uterino se encuentra en condiciones desfavorables. Sin embargo, en ocasiones, es necesaria la inducción del parto cuando el cuello uterino se encuentra en condiciones desfavorables, manteniéndose en una situación no madura y más firme que impide la dilatación adecuada del mismo. Además, el acceso hacia el interior y desde el útero no se limita necesariamente al nacimiento natural. Por ejemplo, en diversas situaciones clínicas, se requiere el acceso al interior del útero para la realización de un legrado, mientras que la interrupción del embarazo requiere el paso a través del cuello uterino de un embrión de feto. Se apreciará que en estos casos, es muy poco probable que el cuello uterino se encuentre en condiciones favorables. Se apreciará que el grado de dilatación del cuello uterino necesario para un nacimiento es mayor que el que se requiere generalmente para una interrupción temprana del embarazo o un legrado. La presente invención resuelve este problema mediante la reducción del contenido de colágeno, dado que se ha observado que en el caso de condiciones desfavorables el contenido de colágeno no se reduce mediante los procesos biológicos naturales del mamífero hembra embarazada. De forma más particular, la presente invención comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición que comprende colagenasa a un mamífero hembra. De forma más detallada, la presente invención hace referencia a la utilización de colagenasa en la fabricación de un medicamento para el reblandecimiento y maduración del cuello uterino de un mamífero hembra; a la utilización de colagenasa en la fabricación de un medicamento para la inducción del parto en un mamíferohembrayala utilización de la colagenasa en la fabricación de un medicamento para interrumpir el embarazo en un mamífero hembra. Además, la presente invención hace referencia al tratamiento de mamíferos hembra para el reblandecimiento o maduración del cuello uterino mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición que comprende colagenasa a dicho mamífero hembra. En otras palabras, la colagenasa se utiliza en un método que comprende incluir una cantidad efectiva de colagenasa en la preparación de una composición adecuada para reblandecer o madurar el cuello uterino de los mamíferos hembra, para la inducción del parto y también para interrumpir el embarazo de los mismos. El término cantidad efectiva de colagenasa o de la substancia o composición debe entenderse como la cantidad suficiente para proporcionar el resultado deseado sin ser tóxica para el mamífero

3 3 ES T3 4 hembra. Por otra parte, reblandecimiento o maduración del cuello uterino debe entenderse que representa aquél cambio en el contenido de colágeno del cuello uterino que permitirá la dilatación deseada del mismo. Mediante la estimulación, incremento o aumento de la actividad colagenasa o de la cantidad de colagenasa en el cuello uterino de las hembras embarazadas, de acuerdo con el método de la presente invención, el cuello uterino puede reblandecerse o madurarse cuando se desee, por ejemplo, antes de la interrupción del embarazo o de la inducción del parto. En otras palabras, la substancia o composición puede ser administrada amamíferos hembra para proporcionar al menos parte de la colagenasa necesaria para degradar el colágeno del cuello uterino y de este modo madurar o reblandecer el mismo. La colagenasa administrada puede aumentar cualquier colagenasa producida de forma natural presente en el cuello uterino y/o estimular la producción de colagenasa natural en el mismo. Evidentemente, puede utilizarse la experimentación convencional para optimizar la cantidad efectiva de colagenasa necesaria para ser utilizada en una substancia o composición de acuerdo con la presente invención. La substancia o composición que comprende la colagenasa puede administrarse en varias presentaciones y por diversas vías, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular, endovenosa, intracervical etc., y por tanto, la substancia o composición puede presentarse en forma de formulación sólida o líquida, por ejemplo comprimidos, geles o cápsulas. El método preferente de administración es mediante inyección en el interior de uno de los labios del cuello uterino en forma de líquido, y preferentemente mediante inyección en ambos labios. El transportador farmacéutico particular utilizado cambiará dependiendo de la presentación de la substancia o composición y el método de administración que se desee. La substancia o composición puede administrarse mediante inyección en el interior del cuello uterino de una cantidad tal que consiga una concentración de colagenasa en el cuello uterino que oscile entre y 1 U.I. por gramo de tejido cervical, por ejemplo 12 U.I. por gramo de tejido cervical y que preferentemente proporcione un nivel sérico de colagenasa de entre y 80 nanogramos por mililitro aproximadamente. La substancia o composición y el método de acuerdo con la presente invención pueden administrarse conjuntamente o en combinación con otros agentes o métodos utilizados hasta la actualidad con el objetivo de reblandecer o madurar el cuello uterino. Entre ellos se incluyen la utilización del material orgánico hidrofílico obtenido de la xylaria (Laminaria japonicum); materiales hidrofílicos sintéticos, como por ejemplo el comercializado bajo el nombre comercial de Lamicel; prostaglandinas en forma de geles o comprimidos; y la oxitocina administrada por vía endovenosa. Además, la colagenasa puede utilizarse en combinación con al menos otro enzima tal como la hialuronidasa, la elastasa heparin sulfatasa, la dermatin sulfatasa o similares, facilitando este o estos otros enzimas la degradación de los mucopolisacáridos presentes en el cuello uterino, mientras que la colagenasa degrada el colágeno. El enzima colagenasa para su utilización en la presente invención es fácilmente obtenible. Se sintetiza a nivel comercial utilizando la bacteria Clostridium hystoliticum. A continuación se describe la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes propuestos de un método para el tratamiento de mujeres utilizando una substancia o composición de acuerdo con la presente invención. Ejemplo 1 Interrupción del embarazo en el primer trimestre Para este estudio se reclutaron treinta mujeres a las que se iba a realizar un legrado durante el primer trimestre del embarazo. El estudio se realizó a doble ciego y aleatorizado administrando el enzima colagenasa a una concentración de -1 U.I. por gramo de tejido cervical a quince mujeres y suero salino a una concentración de 0,9 % en peso a las quince restantes. Se prepararon ampollas para inyectable de 2 ml, de manera que ni el personal médico ni el de enfermería ni los pacientes fueran capaces de identificar si las ampollas contenían suero salino o colagenasa. Las ampollas no se identificaron con un código de manera que el personal que realizaba o controlaba el test fuera incapaz de identificar a qué pacientessehabía administrado suero salino ycuáles habían recibido tratamiento con colagenasa (estudio a doble ciego) Doce horas antes de la dilatación y legrado, se inyectaron 2 ml de colagenasa o suero salino en los labios anterior y posterior del cuello uterino, inyectando 1 ml en las posiciones correspondientes a las seis y las doce horas de cada labio. Se determinaron los niveles séricos de prostaglandina F 2 α (es decir pgf 2 α) y prostaglandina Eα (es decir pgeα) previamente a la inyección en el cuello uterino y de nuevo tras la interrupción del embarazo utilizando una preparación magnética Amerlex que se puede obtener de la organización Weil de Sudáfrica. En el momento del legrado se midiólapresión necesaria para insertar los instrumentos de dilatación Hegar de dimensiones 6-12 utilizando el instrumento de medición de la presión utilizado por N.D. Goldstruc según Goldstruc N.D., Holloway Effects of recent childbirth and lactation , En cada caso se registraron la duración de la inducción o del intervalo expulsivo del parto así como las pérdidas hemáticas estimadas El método de la presente invención mostró mejores resultados. Ejemplo 2 Interrupción del embarazo en el segundo trimestre Para este estudio se reclutaron treinta mujeres a las que se iba a realizar una interrupción del embarazo en el segundo trimestre. Se inyectaron en el cuello uterino las mismas dosificaciones de colagenasa o suero salino descritas en el anterior Ejemplo 1. Se determinó y registró la puntuación del índice de Bishop previamente a la inyección y doce horas después. Se realizó una interrupción del embarazo según el método habitual inyectando pgeα intracervicalmente o pgf 2 α anivel extra-amniótico. Se registró el intervalo entre la 3

4 ES T3 6 inducción y la expulsión. La interrupción del embarazo progresó de forma significativamente menos abrupta cuando se utilizó la preparación de acuerdo con la invención. Ejemplo 3 Mujeres antes de realizar una inducción del parto en el tercer trimestre Este supuesto puede ser necesario en algunas situaciones de causa materna (por ejemplo hipertensión, diabetes, etc.) o para inducir el parto post-término (42 semanas completas) o a término debido a causas fetales (retraso del crecimiento intrauterino (R.C.I.U.) o un test no estresante (N.S.T.) no reactivo, etc.). Para este estudio se evaluaron treinta mujeres a las que se realizó una inducción del parto en el tercer trimestre. Se aplicó elmismométodo utilizado en los Ejemplos 1 y 2 anteriores, obteniéndose un comportamiento del parto más similar al parto natural cuando se utilizó colagenasa. Ejemplo 4 Mujeres antes de la realización de una histerectomía Para este estudio se evaluaron treinta mujeres a las que se realizó una histerectomía. Se inyectaron la colagenasa y el suero salino 21 horas antes de la histerectomía de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 anterior. A continuación se determinó la resistencia cervical tal como describe Goldstruc. Se analizó el contenido de colágeno histológicamente mediante un método semicuantitativo en una muestra de histerectomía de cada una de las mujeres y se comparó con el grupo control tratado con suero salino para garantizar que no se producían efectos adversos y para determinar la concentración de colagenasa sanguínea. La concentración de colagenasa fue superior en las mujeres tratadas con colagenasa mientras que su resistencia cervical fue inferior. Por tanto, la presente invención da a conocer la utilización de colagenasa en el campo de la obstetricia y la ginecología para reblandecer y madurar el cuello uterino antes de la interrupción del embarazo o de la inducción del parto en situaciones en las que el cuello uterino no se encuentra en condiciones favorables. Los procedimientos convencionales en los que la dilatación mecánica del cuello uterino se realiza utilizando dilatadores de diámetros progresivamente mayores pueden provocar desgarros o lesiones del mismo. La inducción del parto utilizando prostaglandinas aplicadas localmente y oxitocina endovenosa puede fracasar si el cuello uterino no se encuentra en condiciones favorables y también puede ser peligrosa o tóxicaparalahembrasise necesitan dosis elevadas. Una ventaja de la utilización de colagenasa es que comprende un enzima existente de forma natural que es compatible fisiológicamente con la bioquímica de la hembra y generalmente no tóxica si se utiliza a las dosificaciones indicadas. La utilización de colagenasa facilitará lainducción del parto y la interrupción del embarazo y otros procedimientos como el legrado, y se espera que minimice la incidencia de cesáreas que ha sido necesaria hasta la actualidad. La utilización de colagenasa también se espera que minimice o reduzca las lesiones del cuello uterino provocadas durante los abortos realizados con los dilatadores de Hegar, y que reduzca la incompetencia cervical provocada por cualquier tipo de lesión del cuello uterino provocada durante dichas operaciones

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Utilización de colagenasa en la fabricación de un medicamento para el reblandecimiento y maduración del cuello uterino de un mamífero hembra. 2. Utilización de colagenasa en la fabricación de un medicamento para inducir el parto en un mamífero hembra. 3. Utilización de colagenasa en la fabricación de un medicamento para interrumpir el embarazo en un mamífero hembra. 4. Utilización, de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el mamífero hembra es del género humano NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.