FPI. TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES Y COMORBILIDADES Elena Bollo de Miguel. Complejo Asistencial Universitario de León El tratamiento de los pacientes

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1 FPI. TRATAMIENTO DE COMPLICACIONES Y COMORBILIDADES Elena Bollo de Miguel. Complejo Asistencial Universitario de León El tratamiento de los pacientes con FPI debe incluir el de las complicaciones y comorbilidades asociadas a la misma, presentes en gran parte de los pacientes, que modifican el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad y además plantean importantes controversias. Exacerbación aguda En las guías clínicas actuales no existen claras recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la exacerbación aguda de FPI (EA-FPI), debido principalmente a la ausencia de ensayos aleatorizados específicamente diseñados para esta entidad. 1,2 Se recomienda el tratamiento de soporte con corrección de la hipoxemia, utilizando si es necesario VMNI (recomendación débil en contra del uso de ventilación mecánica) y valorar la administración de altas dosis de corticoides (bolus de metilprednisolona mg/día durante 3 días, seguidos de dosis altas de prednisona -0,5 mg/kg/día-), con recomendación débil a favor. Otros posibles tratamientos se basan en series publicadas, retrospectivas o con escaso número de pacientes, principalmente utilizando fármacos inmunosupresores (ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, tacrolimus, rituximab, inmunoglobulina intravenosa, trombomodulina humana recombinante) 3. No hay estudios controlados que avalen el uso de HBPM para el tratamiento de las exacerbaciones, excepto si se sospecha una enfermedad tromboembólica venosa asociada. En la práctica clínica habitual suelen utilizarse de forma empírica antibióticos de amplio espectro; en un estudio aleatorizado utilizando los niveles de procalcitonina como guía para el tratamiento antibiótico, no se demostraron diferencias significativas en mortalidad ni en duración de la ventilación mecánica 4. La falta de evidencia de estos tratamientos se refleja en opciones terapéuticas diferentes, como la publicada en 2015 por un grupo griego 5, que refiere una supervivencia del 50% en EA-FPI con el uso de tratamiento de soporte, antibióticos de amplio espectro y retirada de tratamiento inmunosupresor (incluidos esteroides). Con esta situación cobra gran importancia la prevención de las EA-FPI; en el estudio de Lee 6 con pacientes del grupo placebo de 3 ensayos clínicos aleatorizados (PANTHER, ACE y STEP), los pacientes que recibían tratamiento antiácido con inhibidores de la bomba de protones o antih 2 presentaban menos exacerbaciones agudas (0% frente a 8%). También los resultados de los ensayos clínicos de los fármacos antifibróticos sugieren un posible papel de los mismos en la prevención de agudizaciones. En el ensayo fase II TOMORROW, los pacientes tratados con nintedanib presentaron menos exacerbaciones agudas que los controles 7 (HR, 0,16; 95%

2 CI, 0,04 0,70). En los ensayos INPULSIS 1 y 2 se realizó un análisis preestablecido por protocolo de los datos conjuntos, en el que nintedanib demostró su eficacia para reducir las exacerbaciones adjudicadas por un comité independiente (5,7% con placebo frente a 1,9% con nintedanib, p=0,01) 8. Así mismo, en el análisis conjunto de los estudios TOMORROW- INPULSIS, se puso de manifiesto el beneficio de nintedanib, con un hazard ratio para el tiempo hasta la primera exacerbación aguda de 0,53 (95% IC: 0,34-0,83; p=0,0047), a favor de nintedanib. 9 Respecto a pirfenidona se han publicado recientemente dos estudios en pacientes con diagnóstico de FPI y carcinoma broncogénico e indicación de tratamiento quirúrgico; uno retrospectivo, con pacientes tratados con pirfenidona en las 4 semanas anteriores y posteriores a cirugía de resección de carcinoma broncogénico 10, con una incidencia de exacerbaciones agudas en los grupos con/sin pirfenidona de 0,0%/10,5% a 30 días postcirugía (p = 0,07) y de 3,2%/21,1% a 90 días; y otro un estudio fase II de un solo grupo en que se confirma la seguridad de pirfenidona y su posible eficacia en la reducción de EA-FPI en 30 días postcirugía 11. Hipertensión pulmonar La hipertensión pulmonar (HP) en pacientes con FPI puede estar relacionada con otras comorbilidades asociadas a la FPI como enfermedad cardiaca (principalmente disfunción diastólica), enfisema pulmonar, enfermedad tromboembólica venosa y SAHS, que siempre hay que descartar antes de plantearse su tratamiento. El tratamiento de los pacientes con HP asociada a FPI debe incluir la oxigenoterapia domiciliaria si existe hipoxemia crónica y la valoración del trasplante pulmonar si no existe contraindicación por edad o comorbilidades. El tratamiento farmacológico es un tema controvertido y en el año 2015 se publicaron dos guías de práctica clínica que hacen referencia al mismo; la actualización respecto al tratamiento de la normativa ATS/ERS/JRS/ALAT de FPI 12 en la que se aplaza la recomendación sobre este tratamiento, y la guía ESC/ERS sobre diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar 13 en la que no se recomienda el uso de fármacos aprobados para hipertensión arterial pulmonar en pacientes con HP causada por enfermedad pulmonar (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo). Múltiples estudios han demostrado que los fármacos antagonistas de los receptores de la endotelina no deben usarse en el tratamiento de la HP asociada a FPI, en el caso de los antagonistas duales (bosentan, macitentan) por falta de eficacia. El antagonista selectivo ambrisentan, valorado en el ensayo clínico ARTEMIS-IPF está contraindicado por falta de eficacia y aumento en la progresión de la enfermedad y en el número de hospitalizaciones por complicaciones respiratorias (recomendación fuerte, nivel de evidencia bajo). Riociguat, un fármaco estimulador de la guanilato ciclasa soluble que actúa en la vía del óxido nítrico se ha valorado en el estudio RISE-IIP (NCT ), un

3 estudio fase II, con el objetivo de investigar la eficacia y seguridad de riociguat en HP sintomática asociada a neumonías intersticiales idiopáticas (HP-NII). El estudio se ha interrumpido prematuramente tras haberse detectado un incremento de mortalidad y de eventos adversos graves en el grupo de pacientes que estaban siendo tratados con riociguat. Sildenafilo, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, ha sido evaluado en el estudio STEP-IPF en pacientes con FPI avanzada (DLCO <35%); en el subgrupo de pacientes con disfunción sistólica del ventrículo derecho mejora la distancia recorrida en la PM6M y la calidad de vida. 14 La guía clínica francesa de FPI 2 sugiere que podría considerarse el tratamiento individualizado en los pacientes con FPI que presentan HP o disfunción del ventrículo derecho graves en un centro con experiencia en HP (recomendación débil, calidad de la evidencia baja), preferiblemente con sildenafilo, si se considera que la hipertensión pulmonar es la causa del empeoramiento clínico. Enfisema pulmonar En la actualidad, no existe ningún tratamiento específico para la combinación de FPI y enfisema. 2 El tratamiento de estos pacientes debe incluir de forma general la deshabituación tabáquica, vacunación antigripal y antineumocócica, rehabilitación pulmonar, oxigenoterapia domiciliaria en caso de insuficiencia respiratoria y la valoración de trasplante pulmonar. En pacientes con una alteración funcional obstructiva o mixta está indicado el tratamiento con broncodilatadores, pero su beneficio en pacientes con un cociente FEV1/FVC normal no está establecido, como tampoco si existen diferencias en eficacia entre fármacos anticolinérgicos y beta-2-agonistas de acción prolongada o la utilidad de los corticoides inhalados. 15,16 Respecto a la eficacia de los nuevos fármacos antifibróticos en CPFE, tanto los ensayos clínicos de pirfenidona como los de nintedanib incluyeron pacientes con enfisema. En el caso de nintedanib, en los estudios INPULSIS un 44,8% de pacientes tienen enfisema centrolobulillar en el grupo con panalización en TCAR y/o biopsia quirúrgica con patrón de NIU frente a 28,4% en el grupo sin panalización o biopsia quirúrgica, manteniéndose la eficacia del tratamiento en ambos subgrupos. 17 Carcinoma broncogénico El tratamiento del carcinoma broncogénico en pacientes con FPI plantea múltiples problemas tanto por las alteraciones funcionales que contraindican algunos tratamientos (cirugía, radioterapia) como por la mala tolerancia a los mismos, sin que exista ninguna indicación terapéutica específica en las guías clínicas en la actualidad. Los pacientes con FPI tienen mayor mortalidad asociada al tratamiento quirúrgico 18,19 generalmente secundaria al desarrollo de una exacerbación aguda de FPI, que aparece en el 5 15% de los casos después de procedimientos quirúrgicos torácicos (biopsia quirúrgica o cirugía de resección pulmonar), y conlleva una mortalidad a corto plazo de aproximadamente el 50%. Las agudizaciones de FPI también pueden aparecer tras tratamiento con

4 radioterapia o quimioterapia (principalmente en regímenes que incluyen docetaxel). 20 Como se ha comentado previamente se está estudiando en la actualidad el efecto protector de pirfenidona administrada de forma perioperatoria en el desarrollo de EA-FPI. Otras estrategias para mejorar el pronóstico quirúrgico de estos pacientes son la realización de resecciones pulmonares sublobares 21, la reducción de sobrecarga hídrica, evitar la hiperinsuflación pulmonar y el tratamiento con oxígeno a alto flujo durante la cirugía y el tratamiento antibiótico profiláctico 22. También pueden ser útiles la radioterapia esterotáxica ablativa y el uso de nuevos fármacos quimioterápicos como nintedanib. Reflujo gastroesofágico: A pesar de la ausencia de estudios prospectivos, en la actualización respecto al tratamiento publicada en 2015 de la normativa ATS/ERS/JRS/ALAT de FPI 12 se sugiere el uso regular del tratamiento antiácido en los pacientes con FPI, siendo la recomendación condicional debido al muy bajo nivel de evidencia, basada principalmente en dos trabajos de Lee y cols. El primero se trata de un estudio retrospectivo que muestra menos fibrosis radiológica y un posible aumento de la supervivencia en pacientes que reciben tratamiento antirreflujo. 23 En el segundo 24 se realiza un análisis de los datos de 242 pacientes incluidos en el grupo placebo de 3 ensayos clínicos aleatorizados (PANTHER, ACE y STEP); los pacientes que recibían tratamiento antiácido con inhibidores de la bomba de protones o antih 2 tenían una disminución menor de la FVC y menos exacerbaciones agudas con respecto a los que no recibían terapia antiácida, pero sin beneficio en hospitalizaciones o mortalidad. En otro estudio mucho más reciente que evalúa 624 pacientes del grupo placebo de los ensayos CAPACITY y ASCEND de pirfenidona 25 el tratamiento antiácido no mostró diferencias en FVC, capacidad de ejercicio, ingresos hospitalarios ni supervivencia. Para valorar correctamente el beneficio del tratamiento antiácido en los pacientes con FPI se requieren estudios aleatorizados que lo comparen con placebo, así como estudios sobre el tratamiento quirúrgico del RGE y el tratamiento del reflujo no ácido. Respecto al tratamiento quirúrgico se ha publicado un estudio en un único centro 26 sobre tratamiento del RGE con fundoplicatura laparoscópica en pacientes con empeoramiento clínico y funcional a pesar de tratamiento antiácido, que no muestra diferencias significativas en el descenso de la FVC, pre y post cirugía en un año. Actualmente se está realizando el estudio WRAP- IPF para valorar la eficacia de cirugía laparoscópica antirreflujo en pacientes con FPI y RGE demostrado por phmetría, en la disminución del descenso de la FVC en 48 semanas (NCT ). También es importante considerar los posibles efectos secundarios del tratamiento antiácido a largo plazo, como infecciones, alteraciones hidroelectrolíticas, enfermedad renal crónica e interacciones medicamentosas.

5 Síndrome de apneas-hipoapneas del sueño (SAHS): No existe ninguna recomendación específica para el tratamiento del SAHS en los pacientes con FPI 2. Cuando se diagnostica un SAHS en pacientes con FPI el tratamiento no difiere del habitual 22,27. El tratamiento con CPAP mejora la calidad de vida y del sueño en pacientes con FPI y podría influir en la supervivencia, planteando la posibilidad de realizar screening de SAHS en todos los pacientes con FPI 28. Otras complicaciones La FPI se ha asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. El tratamiento es similar al de los pacientes sin FPI, con especial precaución en la colocación de stents que requieren doble antiagregación en pacientes candidatos a trasplante pulmonar y en las posibles precauciones en el tratamiento con nintedanib 22,27. BIBLIOGRAFÍA 1. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement. Idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: Cottin V, Crestani B, Valeyre D, et al. Diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis: French practical guidelines. Eur Respir J 2014; 23: Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. An International Working Group Report. Am J Resp Crit Care Med 2016; 194: Ding J, Chen Z, Feng K. Procalcitonin-guided antibiotic use in acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Int J Med Sci 2013; 10: Papiris SA, Kagouridis K, Kolilekas L, et al. Survival in Idiopathic pulmonary fibrosis acute exacerbations: the non-steroid approach. BMC Pulmonary Medicine (2015) 15:162. DOI /s Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, et al; IPFnet Investigators. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2013; 1: Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al.; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370:

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