PROFILAXIS AMPLIADA EN PACIENTES MEDICOS Dr. F. García Bragado Dalmau.

PROFILAXIS AMPLIADA EN PACIENTES MEDICOS Dr. F. García Bragado Dalmau.

RECOMENDACIONES DE LA ACCP (8 EDICION) 6.0.1. Para los pacientes médicos agudos ingresados en el hospital con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad respiratoria severa, o que permanezcan inmovilizados en la cama y tiene uno o más factores de riesgo adicional, incluyendo cáncer activo, antecedentes de ETV, sepsis, enfermedad neurológica aguda o enfermedad inflamatoria intestinal, recomendamos tromboprofilaxis con HBPM (Grado 1 A), HNF (Grado 1 A) o fondaparinux (Grado 1 A). 6.0.2. Para aquellos pacientes médicos con factores de riesgo para la ETV y en los que hay una contraindicación para la tromboprofilaxis con anticoagulantes recomendamos el uso optimo de tromboprofilaxis mecánica (MCP o CNI) (Grado 1 A). LA DURACION OPTIMA CONTINUA SIN ACLARAR.

PROFILAXIS AMPLIADA EN PACIENTES MEDICOS. ESCASO SEGUIMIENTO RECOMENDACIONES ACCP: IMPROVE: 60% RECIBIAN TROMBOPROFILAXIS. ENDORSE: 40% RECIBIAN TROMBOPROFILAXIS. LA PROFILAXIS AMPLIADA DE 10 A 35 DIAS HA DEMOSTRADO SER EFICAZ Y SEGURA EN PACIENTES QUIRURGICOS DE ALTO RIESGO. TENDENCIAS EN LAS CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES MEDICOS ATENDIDOS EN NUESTROS HOSPITALES: MAYOR EDAD. MAYOR NIVEL DE DEPENDENCIA E INMOVILIZACION. ESTANCIAS MEDIAS MAS CORTAS. ES POSIBLE QUE LOS PACIENTES MEDICOS SE BENEFICIEN DE LA PROFILAXIS AMPLIADA COMO SUCEDE CON LOS PACIENTES QUIRURGICOS DE ALTO RIESGO?

PROFILAXIS AMPLIADA EN PACIENTES MEDICOS. ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS: 1. EXCLAIM. Ann. Intern.Med. 2010;153:8 18. 2. MAGELLAN. Congreso American College of Cardiolgy. Abril 2011. 3. ADOPT. En fase de desarrollo (reclutamiento).

ESTUDIO EXCLAIM. Multinacional (20), multicentrico (370) aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, de grupos paralelos. Febrero 2002 a Marzo de 2006. Edad 40 años. Inmovilización reciente 3 dias y una movilidad disminuida prevista de 5±2 dias Enfermedad médica aguda: Insuficiencia cardiaca, NYHA clase III/IV Insuficiencia respiratoria aguda. Otras patologias incluyendo: AVC isquemico. Infección aguda sin shock Cáncer activo. Totalmente encamados, inmovilizados. Nivel 1 o Inmovilizados pero capaces de ir WC. Nivel 2

ESTUDIO EXCLAIM :PROFILAXIS AMPLIADA EN PACIENTES MEDICOS AGUDOS. Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de un regimen de profilaxis ampliada con enoxaparina frente a una pauta estandar en pacientes médicos agudos con movilidad reducida de forma reciente. Enoxaparina/24h 28±4 dias 2,013 pacientes Dia 28 (±4 dias) Paciente 40 años con movilidad reducida reciente Enoxaparina 40 mg /24h 10±4 dias Abierto. R Doble ciego* Seguimiento periodo 142±10 dias 5,963 pacientes Placebo /24h 28±4 dias 2,027 pacientes

EXCLAIM: variables de eficacia y seguridad. Parametro principal de eficacia TVP o EP sintomatico o TVP asintomatica valorada por eco al finalizar periodo de tratamiento doble ciego. Parametros de seguridad Principal: incidencia de hemorragias mayores durante el periodo (+ 48 horas) de tratamiento doble ciego. Secundario: hemorragias mayores y menores, efectos adversos serios y trombopenia. Eventos contabilizados para el periodo de tratamiento doble ciego. Eventos durante el periodo de tratamiento abierto no contabilizados.

EXCLAIM: datos demograficos. Caracteristica Placebo (n=2,988) Profilaxis ampliada enoxaparina(n=2,975) Edad, media (DS), años 67.5 (12.5) 67.9 (12.1) Sexo, varón, n (%) 1,477 (49.4) 1,467 (49.3) IIMC 30 kg/m 2, media (DS) 1,008 (33.7) 1,018 (34.2) Diagnosticos, n (%) Infección aguda (sin shock septic o) 1,005 (33.6) 977 (32.8) Insuficiencia respiratoria aguda 900 (30.1) 905 (30.4) Insuficiencia cardiaca, NYHA clase III/IV 564 (18.9) 546 (18.4) AVC isquemico 191 (6.4) 198 (6.7) Enfermedad reumatica aguda 83 (2.8) 75 (2.5) Cáncer activo 46 (1.5) 50 (1.7) Episodio actividad de EII 8 (0.3) 7 (0.2) Factores de riesgo, n (%) Nivel 1 movilidad 1,281 (42.9) 1,292 (43.4) Nivel 2 movilidad 1,696 (56.8) 1,672 (56.2) Edad 75 años 903 (30.2) 878 (29.5) Cancer (activo o previo) 422 (14.1) 395 (13.3) Historia de ETV 202 (6.8) 200 (6.7) Obesidad 1,008 (33.7) 1,018 (34.2) Insuficiencia venosa 409 (13.7) 406 (13.6) Tratamiento hormonal 63 (2.1) 67 (2.3) Insuficiencia cardiaca crónica 770 (25.8) 754 (25.3) Insuficiencia respiratoria crónica 1,191 (39.9) 1,183 (39.8) Enfermedad inflamatoria crónica. 21 (0.7) 8 (0.3) 8

ESTUDIO EXCLAIM: analisis intermedios. Análisis intermedios con el 25%, 50% y 75% pacientes reclutados (4.044). Incidencia de ETV menor de la prevista. Datos de eficacia: no diferencias significativas entre grupos: 2.4% enoxaparina p: 0.16 3.3% placebo Datos de seguridad: diferencias significativas en hemorragias mayores: 0.64% enoxaparina p= 0.05 0.29% placebo Finalización del estudio tal como había sido diseñado. Tasa eventos pacientes con inmovilización nivel 1 consistente con el diseño. Análisis de subgrupos en pacientes con inmovilización nivel 2; análisis multivariado ciego. Enmienda al Protocolo modificando criterios de inclusión.

ESTUDIO EXCLAIM. Multinacional (20), multicentrico (370) aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, de grupos paralelos. Febrero 2002 a Marzo de 2006. Edad 40 años. Inmovilización reciente 3 dias y una movilidad disminuida prevista de 5±2 dias Enfermedad médica aguda: Insuficiencia cardiaca, NYHA clase III/IV Insuficiencia respiratoria aguda. Otras patologias incluyendo: AVC isquemico. Infección aguda sin shock Cáncer activo. Totalmente encamados, inmovilizados. Nivel 1 o Inmovilizados pero capaces de ir WC. Nivel 2 + Edad >75 años o Historia de ETV o Diagnostico de cáncer

EXCLAIM: reducción significativa de la ETV con profilaxis ampliada con enoxaparina. Parametro primario eficacia: incidencia de ETV durante el periodo de tratamiento doble ciego en la población total. Incidencia (%) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 4.0% Placebo Diferencia de riesgo absoluto: 1.53 p<0.042 2.5% Profilaxis ampliada enoxaparina 40 mg/24h.

EXCLAIM: componentes parametro primario de eficacia. Profilaxis ampliada Diferencia de riesgo Población total Placebo enoxaparina absoluto (95% CI) Dia 28 ETV sintomatica 24 (1.0) 5 (0.2) 0.75 ( 1.19 to 0.32) TVP proximal 95 (3.8) 60 (2.4) 1.37 ( 2.37 to 0.37) EP* 5 (0.2) 1 (0.0) 0.16 ( 0.34 to 0.04) Dia 90 Todos ETV 105 (4.2) 65 (2.6) 1.57 ( 2.61 to 0.53) ETV sintomatica 28 (1.1) 8 (0.3) 0.79 ( 1.28 to 0.31) TVP proximal 98 (3.9) 61 (2.5) 1.45 ( 2.46 to 0.44) EP* 7 (0.3) 4 (0.2) 0.12 ( 0.39 to 0.15) *EP incluyendo casos asintomaticos.

EXCLAIM: datos de seguridad. Población total Placebo Profilaxis ampliada enoxaparina Diferencia de riesgo absoluto (95% CI) Hemorragia mayor*, n (%) 10 (0.3) 25 (0.8) 0.51 (0.12 0.89) Hemorrágia fatal, n (%) 0 (0) 1 (<0.1) Hemorragias menores (%) 8.9 10.1 1.97 (0.91 3.02) * Análisis post hoc utilizando un umbral en el descenso de la cifra de hemoglobina de 20 g/l.

EXCLAIM: tasa de hemorragias mayores significativamente superior en el grupo de enoxaparina. Incidencia (%) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0.3% Placebo Diferencia de riesgo absoluto: 0.51 (0.12 0.89) 0.8% Profilaxis ampliada enoxaparina 40 mg/24h.

EXCLAIM: análisis de subgrupos. Tests de interacción en la población total de eficacia mostró una diferencia estadisticamente significativa por sexo (p=0.016) y edad (p=0.011) Los subgrupos de edad y sexo no mostraban solapamiento (35% de la mujeres eran > 75 años; 59% de los >75 años eran mujeres). Valoración de los parametros principales de eficacia y seguridad por subgrupos de sexo y edad y nivel de inmovilización: Reducción significativa de ETV con enoxaparina en mujeres pero no en varones con incrementos significativos de hemorragias mayores en mujeres pero no en varones. Pacientes>75 años mostraron una reducción significativa de ETV con enoxaparina en todos los niveles de inmovilización y no aumentos significativos de hemorragias mayores. Pacientes 75 años no experimentaron un claro beneficio con el tratamiento y cierto perjuicio en ambos grupos de inmovilización.

EXCLAIM: análisis de subgrupos. SEXO: Reducción significativa de ETV en mujeres pero no en varones. Mujeres diferencia riesgo absoluto: 2.71% ( 4.15 a 1.28) Varones diferencia riesgo absoluto: 0.36% ( 1.79 a 1.07) Incremento significativo de hemorragias mayores en mujeres pero no en varones (0.66% [ 0.11 a 1.21]). EDAD: Mayores de 75 años reducción significativa de ETV en todos los niveles de inmovilización (diferencia de riesgo absoluto de 4.25% [ 6.45 a 2.04]) con aumento no significativo de hemorragias mayores (0.24% [ 0.46 a 0.94]).

EXCLAIM: conclusiones. Comparada con placebo, la profilaxis ampliada con enoxaparina mostró una reducción en la incidencia combinada de ETV sintomatica y asintomatica en pacientes médicos agudos. La reducción se sumó a la asociada a la profilaxis de corta duración. La tasa de hemorragias mayores fue significativamente mayor en el brazo de profilaxis ampliada; si bien, la tasa de hemorragias en ambos brazos fue baja La reducción en ETV sintomatica (diferencia riesgo absoluto 0.75%) se asoció con aumento del riesgo de hemorragias mayores (diferencia riesgo absoluto 0.51%) Las diferencias en el riesgo absoluto obtenidas en la tasa de eventos para ETV y hemorragias mayores sugieren una relación beneficio/riesgo favorable en los subgrupos de pacientes con inmovilización de nivel 1, en mujeres y particularmente en los mayores de 75 años.

MAGELLAN. MAGELLAN: Multicentre, randomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized ill patients comparing rivaroxaban with enoxaparin Objetivos MAGELLAN: No inferioridad de la profilaxis de ETV con rivaroxaban 10 mg/24h vs. enoxaparina 40 mg/24h durante 10±4 dias. Superioridad de la profilaxis de ETV con rivaroxaban 10 mg/24h durante 35+ 4 dias vs enoxaparina 40 mg/24h durante 10 + 4 dias seguida por placebo. Comparar la seguridad de rivaroxaban 10 mg/24h administrada durante 35 + dias con enoxaparina 40 mg/24h durante 10 + 4 dias. www.clinicaltrials.gov; Cohen et al, 2010

8.101 pacientes reclutados MAGELLAN: diseño. Dia 10 (6 14) Rivaroxaban oral10 mg/24h 35±4 dias Dia 35 (31 39) Day 90 (83 97) Pacientes 40 años hospitalizados por enfermedad médica aguda with movilidad disminuida. R Placebo s.c.10±4 dias Placebo oral35±4 dias Periodo de seguimiento hata dia 90 Enoxaparina s.c. 40 mg/24h 10±4 dias Ultrasonografia dia 10±4 Evento eficacia principal (no inferioridad) Ultrasonografia dia 35±4 Evento eficacia principal (superioridad) www.clinicaltrials.gov; Cohen et al, 2010

MAGELLAN: criterios de inclusión. Pacientes edad 40 años Hospitalizados 72 horas antes randomización con Insuficiencia cardiaca (NYHA clase III o IV) Cáncer activo AVC isquemico agudo con paresia piernas. o Al menos un factor de riesgo de ETV y Insuficiencia respiratoria aguda Infección aguda Enfermedades inflamatorias o rumaticas agudas AVC sin paralisis piernas y Inmovilización completa prevista 1 day Seguida por movilidad reducida 4 days Movilidad limitada prevista posterior adicional

MAGELLAN: factores de riesgo adicionales para ETV como parte de los criterios de inclusión. Factores riesgo persistentes Edad 75 años Trombofilia Obesidad morbida (IMC 35 kg/m 2 ) Historia de cáncer, TVP o EP o insuficiencia cardiaca (NYHA clase III or IV) Varices severas o insuficiencia venosa crónica Factores de riesgo transitorios Cirugía o traumatismoseverorecientes. Tratamiento hormonal sustitutivo Enfermedad infecciosa aguda

MAGELLAN: parametros principales de eficacia y seguridad. EFICACIA: Combinación de : TVP asintomatica detectada por ultrasonografia obligatoria. TVP sintomatica (proximal o distal) EP sintomatico no fatal Muerte relacionada con ETV: En dia 10+4 (test para no inferioridad) En dia 35+4 (test para superioridad) SEGURIDAD: Combinación de: Hemorragia mayor Hemorragia no mayor pero clinicamente relevante

MAGELLAN: parametros secundarios eficacia Principal: Combinación de la variable principal de eficacia combinada con todas las causas de mortalidad (dia 10+4 y dia 35+4) Otras: ETV sintomatica posterior dia 10+4, dia 35+4 y dia 90+7 Mortalidad por todas las causas posterior al dia 90+7 Beneficio clinico neto (combinación de TVP proximal asintomatica, TVP sintomatica, EP sintomatico no fatal, muerte relacionada con ETV, hemorragia mayor asociada al tratamiento, y hemorragia no mayor pero clinicamente relevante en dia 10+4 y dia 35+4) Incidencia de cada uno de los componentes del parametro principal de eficacia (dia 10 + 4, dia 35 + 4 y dia 90 + 7) Combinación de muerte cardiovascular, IAM agudo o AVC isquemico agudo (dia10+4, dia 35+4 and dia 90+7)

MAGELLAN: datos demograficos. Datos demograficos y caracteristicas de los pacientes reclutados en el estudio MAGELLAN (n=8101 pacientes reclutados hasta Julio 2010) Edad, media (años) ~69 Mujeres (%) ~46 Insuficiencia cardiaca (%) ~34 Enfermedad infecciosa aguda (%) ~32 Insuficiencia respiratoria aguda (%) ~24 AVC isquemico agudo (%) ~17 Cáncer activo (%) ~8 Enfermedades inflamatorias y reumaticas agudas (%) ~5

MAGELLAN: resultados. EFICACIA: Dia 10: rivaroxaban NO inferior a enoxaparina. Evento primario 2.7% en ambos brazos (p=0.0025) Dia 35: profilaxis ampliada con rivaroxaban superior. Eventos 4.4.% vs 5.7% (RRR 22.9%; HR: 0.77 (IC 95%: 0.62 0.926) p= 0.021

MAGELLAN: resultados eficacia. * p para no inferioridad =0.0025

MAGELLAN: resultados eficacia. * HR = 0.77 (IC 95%: 0.62 0.96); p=0.02

MAGELLAN: resultados. SEGURIDAD: Tasas globales de hemorragias bajas. Profilaxis a corto plazo con rivaroxaban mostró tasa significativamente mayor de hemorragias clinicamente relevantes: 2.8% vs 1.2% (RR: 2.3; p<0.0001) Profilaxis ampliada con rivaroxaban mostró tasas significativamente superiores de hemorragias mayores y no mayores pero clinicamente significativas: 4.1% vs 1.7% (RR: 2.5; p<0.0001)

MAGELLAN: resultados seguridad. * HR = 2.3; p < 0.0001

MAGELLAN: resultados seguridad. * HR = 3.0; p < 0.0001

MAGELLAN: resultados.

MAGELLAN: conclusiones. EL ESTUDIO MAGELLAN MOSTRO QUE RIVAROXABAN ORAL NO FUE INFERIOR A ENOXAPARIANA EL LA PROFILAXIS A CORTO PLAZO Y FUE SUPERIOR EN LA PROFILAXIS AMPLIADA PERO SE ASOCIÓ A INCREMENTOS SIGNIFICATIVOS DE HEMORRAGIAS MAYORES Y NO MAYORES PERO CLINICAMENTE RELEVANTES. ANALISIS DEL BENEFICIO CLINICO NETO, PREESPECIFICADO EN EL PROTOCOLO, NO SE OBSERVÓ UN CONSISTENTE Y POSITIVO BALANCE BENEFICIO/RIESGO EN EL CONJUNTO DE LA POBLACIÓN ESTUDIADA. PENDIENTES DE ANALISIS DE SUBGRUPOS DE PACIENTES QUE PUDIERAN BENEFICIARSE DE LA PROFILAXIS CON RIVAROXABAN.

ADOPT trial investigating apixaban in acutely medically ill patients ADOPT: ensayo fase III randomizado, dobleciego, grupos paralelos, multicentrico para estudio de la seguridad y eficacia de apixaban para la profilaxis de la ETV en pacientes médicos agudos durante y posteriormente a su hospitalización. 33www.clinicaltrials.gov

Dia 1 ADOPT: diseño. Dia 10 (6 14) Apixaban 2.5 mg/12h (oral) 30 days Dia 30 Reclutamiento esperado numero ~6,524 patients Placebo s.c./24h 10±4 dias Screening R Enoxaparina 40 mg/24h 10±4 dias 90 dia Periodo seguimiento Placebo/12h (oral) 30 days Ultrasonografia dia 10±4 * Ultrasonografia dia 30 www.clinicaltrials.gov;