FISIOPATOLOGÍA DE ENFERMEDADES GLOMERULARES JaaP, Haru, VV 2016 No todas las enfermedades glomerulares causan Falla renal, es decir hay algunas que afectan el riñón pero no necesariamente aumentando la creatinina, eventualmente estas enfermedades pueden evolucionar a enfermedad renal crónica o falla renal crónica. Recordemos el glomérulo El glomérulo está conformado por la arteriola aferente (lleva la sangre al glomérulo) y arteriola eferente. El mesangio que sostiene los capilares glomerulares. Unidad de barrera de filtración: Célula endotelial, Membrana basal glomerular y los podocitos. Cápsula de Bowman. Al podocito también se le llama epitelio visceral porque es el epitelio que recubre al capilar por dentro, viene el espacio de Bowman y la cápsula de Bowman sería el epitelio parietal. Microscopía electrónica 1
Microscopia de Luz Estructuras del capilar glomerular Matriz Mesangial o Mesangio Cèlula Mesangial Podocito o célula epitelial visceral y sus proyecciones son los pedicelos o pies de podocitos. MBG Cèlula endotelial El podocito+ MBG+ epitelio endotelial fenestrado conforman la barrera de filtración y es lo que determina que se filtra y que no se filtra. Entonces cuando se tiene daños a nivel de la barrera de filtración, en cualquiera de sus componentes es que se excretan sustancias que no deberían ser excretadas (Proteínas, eritrocitos, leucocitos) y son lo que se llaman enfermedades glomerulares. Dependiendo de dónde es el daño y si es un mecanismo inflamatorio o no inflamatorio el paciente manifiesta 2 grandes síndromes: 2
Síndrome Nefrótico y Síndrome nefrítico o una mezcla de ambos. SÍNDROME NEFRÓTICO VS SÍNDROME NEFRÍTICO NEFRÓTICO NEFRÍTICO Proteinuria ++ to +++ + To ++ Edema + to +++ 0 to ++ Hipoproteinemia + to +++ 0 to + Hematuria 0 to ++ ++ to +++ Azotemia 0 to ++ 0 to +++ Hipertensión 0 to + 0 to +++ En síndrome nefrótico predomina proteinuria > 3.5 g en 24h, edema e hipoproteinemia. En síndrome nefrítico predomina hematuria, azotemia e hipertensión. También tienen edema. No quiere decir que un Sx Nefrótico no puede presentar un poco de hematuria, azoemia. Los síndromes pueden ser mixtos. Causas por lo general de Sx Nefròtico: Glomerulopatías de cambios mínimos (pura) Glomérulopatía membranosa Gloméruloesclerosis diabética Amiloidosis Gloméruloesclerosis segmental focal (FSGS) Causas por lo general de Sx Nefrìtico Glomérulonefritis Crescendicas Glomérulo nefríticas postinfecciosas Todas las proliferativas como lupus Mesangioproliferativas En base a la experiencias uno sabe que si predomina sangre, falla renal, proteinuria pero un sedimento con mucha sangre se puede pensar que el paciente tiene lupus, vasculitis. 3
PATRÓN NEFRÓTICO Mecanismo NO INFLAMATORIO de daños a la pared capilar Lesión directa de los podocitos (Glomerulopatía de cambios mínimos, FSGS). Se les llama podocitopatías, los pedicelos se van fusionando y pierden su capacidad de bloquear el paso de la albúmina y éstas caen en la orina. Formación de inmunocomplejos subepiteliales (membranosos) Si el inmunocomplejo está en el podocito es subepitelial, si está entre la MBG y el endotelio subendotelial. Cuando es subepitelial la célula no tiene acceso al inmunocomplejo y por eso hay daño en la membrana, deja pasar proteínas pero no hay inflamación. Enfermedades de depósito o Cadenas ligeras de Ig monoclonales (Amiloidosis, AL) o Aumento de material similar MBG (diabetes) Enfermedad de cambios mínimos Microscopía de luz el riñón se ve normal Se necesita microscopía electrónica 4
Glomérulo esclerosis focal y segmentaria El daño a los podocitos es severo a diferencia de cambios mínimos, el glomérulo se esclerosa. En microscopía electrónica es casi igual a la de cambios mínimos. Puede haber algo de hematuria e hipertensión porque al haber esclerosis glomerular segmentaria vas perdiendo glomérulos funcionales y allí si hay falla renal. En síndrome nefrótico puro que vemos al px bien hinchado con hipoalbuminemia si está la creatinina bien se piensa en cambios mínimos, también hay características epidemiológicas, no es lo mismo un adulto a un niño. Si es niño se piensa en cambios mínimo hasta que se demuestre lo contrario, si no responde a corticoides, se le hace biopsia para descartar otra enfermedad. En el adulto las cosas están más difíciles porque si es una persona de 30 años está un poco tarde para que sean cambios mínimos porque la otra típica de incidencia de cambios mínimos es cuando se tiene como 60 años y ya es 5
secundario, ya es cuando es asociado a linfoma y otras enfermedades porque las enfermedades renales pueden ser primarias, secundarias o idiopáticas. Esto causa síndrome nefrótico: la membranosa, qué es lo que ocurre? Se ve en la microscopia de luz obviamente tú no puedes saber que es la membrana porque ahí está todo: el endotelio, el podocito y la membrana pero típicamente como los depósitos son sub endoteliales en la microscopia de luz tú ves la lámina basal engrosada y cómo sabes que esta engrosada? Porque la membrana basal tubular esta delgadita y se ve en la microscopia de fluorescencia donde por inmunoflorescencia se tiñe la IgM que hay en la membranosa y ya esta es otra causa de síndrome nefrótico. En la nefropatía diabética donde se forman unos nódulos que se le llamaban los nódulos de Kimmelstiel- Wilson, esos nódulos que se ven en la nefropatía diabética. la Amiloidosis que dan una apariencia glomerular parecida a la nefropatía diabética solo que también hay depósitos en los vasos sanguíneos y además hay una tinción que se llama Rojo Congo que es típica para cuando se quiere a hacer la sospecha de Amiloidosis donde tiñe de un color verde birrefringente si es Amiloide y este no es más que inmunoglobulinas que se asocian en forma de fibrillas y hay varios tipos de Amiloidosis y bueno este es la Amiloidosis renal que generalmente es asociada a una enfermedad hematológica que se llama Mieloma donde hay un exceso de plasmocitos que es una Gammapatía monoclonal. Para que ustedes sepan la principal causa de síndrome nefrótico son: 1. Cambios mínimos 2. Focal y segmentaria 3. Amiloidosis 4. Diabetes 5. Membranosa. 6
El síndrome nefrótico tiene una fisiopatología, es decir, no importa cuál sea la causa de la patología, ya sea la diabetes, Amiloidosis, lo que sea que produjo que la barrera filtración pierda esa capacidad de filtración y se escape la albumina y se acumule en la orina y esa albumina en la orina es lo que produce los síntomas clínicos, entonces hay varias teorías que explica porque ocurre. Básicamente se considera porque hay un aumento de la permeabilidad glomerular porque se pierde algún componente de la barrera de filtración entonces la perdida de la permeabilidad lleva a proteinuria donde se pierde no solo albumina sino también otras proteínas, por ejemplo: en cambios mínimos es una de la más aparatosas en el sentido en el que la proteinuria es más intensa: 10 g, 12 g, 15 g, 20 g, entonces la albuminuria produce hipoalbuminemia disminuye la presión oncótica disminuye el volumen vascular y eso lleva a una retención de sodio que hace que haya edema. Como ustedes saben cuándo un paciente tiene edema? Cómo diferencian el edema nefrogénico del edema por causas cardiacas? Si se te hincha la cara es por etiología renal y en el de origen cardiaco el paciente se hincha primero hacia abajo además que tiene edema pulmonar secundario por el aumento de líquido intersticial. Por otra parte la disminución del volumen vascular produce hipovolemia entonces a veces estos pacientes aunque no hay ningún daño de la filtración como tal porque no hay inflamación pueden tener hipovolemia intravascular porque todo está en el intersticio entonces hay falla renal PRERRENAL porque hay hipovolemia y esta una de las causa de falla prerrenal donde el paciente esta hinchado pero también estos pacientes pueden estar normovolémico o hipervolémico ya que esto depende de que mecanismo predomina más : si la retención de sodio o si la disminución del volumen vascular. Pero también tienen otro problema problemas de Coagulación porque se pierde la Antitrombina III que es un inhibidor de la coagulación entonces esto hace que los pacientes tienen mayor trombosis venosa generalmente de miembros inferiores y por otro lado la síntesis hepática de proteínas pro coagulantes como fibrinógenos entonces ellos tienden a tener un estado de Hipercoagulabilidad, por eso en el síndrome nefrótico van a encontrar Hipoalbuminemia, Hiperalbuminuria Edema También van a encontrar: Hipercoagulabilidad Las infecciones porque se pierden Ig y son más susceptibles a infecciones, Hay desnutrición porque está perdiendo albumina, la hipoalbuminemia aumenta al metabolismo proteico y disminuye la síntesis hepática y 7
La disminución de la presión oncótica provoca que el hígado secrete más LDL y por eso hay hiperlipidemia; la hipoalbuminemia produce que el hígado produzca más proteína como las lipoproteínas y tienden a tener colesteroles en 700-800 con LDL en 400 y se trata con estatinas pero se debe tratar es el síndrome nefrótico. PATRÓN NEFRITICO. Mecanismos Inflamatorios de lesión de pared glomerular Formación de inmunocomplejos y activación del complemento a nivel Subendotelial o mesangial (Nefritis lúpica, IgA, postinfecciosa. Anticuerpos circulantes contra la MBG (goodpasture) Anticuerpos circulantes contra los antígenos citoplasmáticos de los neutrófilos (ANCA) Vamos a ver un patrón inflamatorio donde tú agarras el urinálisis y ves hematuria, ya sea macroscópica o microscópica. Qué es hematuria? Sangre en la orina. Cómo se clasifica la hematuria? Macroscópica y microscópica, eso depende de la apariencia. Y qué otra clasificación conocen de la hematuria? GLOMERULAR Y EXTRA GLOMERULAR o RENAL O EXTRARRENAL. 8
Tú no sabes de donde viene la sangre, si del glomérulo, si de la pelvis o la vejiga o uretra pero si hay cosas que ayudan a distinguirlo. Pero básicamente se debe hacer la distinción si la hematuria viene del tracto urinario que se va al urólogo o la hematuria de los nefrólogos que la sangre viene del riñón, que viene del glomérulo, entonces el aspecto por ejemplo qué te puede orientar?: si la sangre viene al inicio o al final o en toda la orina eso te ayuda a orientar si viene del tracto urinario. Si la hematuria es al inicio qué es? Es la uretra entonces si la hematuria es todo puede ser la vejiga o cualquier cosa pero no te ayuda a diferenciar porque si es hematuria terminal no puede ser del glomérulo tampoco pero otra cosa más... cuál es la apariencia de la hematuria? La orina va desde rojo vino, con coagulo hasta color coca cola, entonces: si la orina es té o color coca cola entonces es hematuria glomerular. si la orina es roja, espesa es hematuria extra glomerular porque es sangre completa La hematuria glomerular solo son eritrocitos, el otro es sangre con leucocitos o lo que venga de la sangre porque no es un filtrado. Entonces si la sangre tiene coagulo TIENE que ser extra glomerular porque a atreves de los poritos del glomérulo no puede pasar ni formarse coagulo porque el glomérulo tiene mecanismo fibrinolítico así que no puedes traer sangre coagulada del glomérulo, la sangre se coagula abajo. Entonces qué otra cosa te orienta que la hematuria sea microscópica. Cómo se describe la hematuria microscópica? Más de 3 eritrocitos por campo alto y también se define como hematuria persistente o transitoria porque tu puede tener sangre oculta o eritrocitos en una y en el siguiente urinalisis no, pero si tienes 3 o más urinalisis donde sale hematuria microscópica eso se llama persistente. Si tienes en el urinalisis hematuria y tienes 3 cruces y 100 glóbulos rojos como se sabe si es glomerular? La forma del eritrocito: porque si es dismórfico porque tuvieron que pasar por todos los lugares para pasar y se deforman Los cilindros: Qué son los cilindros? Acumulación de eritrocitos y qué es lo que los agrupa? Porque pasan por el túbulo y los agrupa una proteína del túbulo que se llama Tamm- Horsfall. Si te reportan un cilindro hemático no hay duda de que es glomerular. Y la última cosa de que te indica que es hematuria microscópica glomerular y no glomerular: Proteínas. entonces si tengo una varice prostática sangrante no tengo porque tener proteína en la orina a menos que sea macroscópica porque están todas las proteínas de coagulación porque es sangre completa. Pero si yo tengo un pequeño sangrado como un tumor renal yo voy a tener 100 eritrocitos por campo pero voy 9
a tener 300mg de proteína o las proteínas me marcan en trazas pero si tengo una enfermedad glomerular yo tengo tres cruces de proteínas o dos cruces de proteína, o sea que el que haya más de 500 en 24 horas te orienta no es que es patognomónico, pero te orienta a que la proteinuria es glomerular, el punto de cohorte se considera 500 mg/24h. Cuánto es lo normal de proteínas en orina en 24h? Hay proteínas? Si hay proteínas, porque siempre el glomérulo deja pasar un poco de proteínas hay < 150 mg de proteínas totales y < 30 mg de albumina, el resto (entre la albumina y las proteínas totales) son las proteínas tubulares. Si un paciente tiene 3000 de proteínas pues pero si tiene 500, entonces el punto de cohorte se considera 500 para decir que es una proteinuria importante porque hay causas de proteinuria transitoria, si se hace esfuerzo también puede haber proteinuria y también está la Proteinuria Ortostática que las personas durante el día botan un poco de proteínas pero cuando se acuestan no. Entonces teniendo estos conceptos claros veremos los mecanismos de los Patrones Nefríticos y Nefróticos. La proteinuria ortostática, los estudios no han demostrado que tenga un mal pronóstico, hay pacientes se les hace por ejemplo una orina en 24 horas y sale clara. Ahora tampoco es que sale 3 gramos de proteína es Proteinuria Ortostática, eso es Síndrome Nefrótico, pero si tú por ejemplo, uno no le hace una orina en 24h a la gente sana salvo lo que se hace cuando se va a trasplantar pacientes que se le van a sacar el riñón a los familiares entonces se le manda a sacar orina 24h para ver si sus riñones están sanos y entonces marcan por ejemplo, mi punto de cohorte es 100 a pesar de que mis valores sean 150 se le puede dar considerar hasta 300 para trasplantar porque por lo menos si es joven y tiene más de 150 no se aceptan esos riñones porque no se lo puedo quitar, se quedaría con un solo riñón y lo perjudicara a largo plazo. Vamos a decir que la persona tiene 350 en 24h eso incluye todo el tiempo que estuvo caminando, de pie y el tiempo que estuvo acostado fisiopatológicamente se dice que, no se sabe la causa, porque el riñón cuando una persona está de pie, hay muchas teorías, tiene líneas de proteínas y cuando esta acostado no. Entonces como uno lo diferencia, el paciente si en 24h el máximo es 150 eso es lo normal y esta persona tiene 350 como se sabe si esos 350 es durante el día porque se tiene la orina de todo el día, incluido noche y día, entonces se acuesta a la persona y se le indica que durante la noche, durante 8 horas claro que va a parar a orinar pero no podrá orinar acostado, se va parar a orinar pero solo para orinar y recoge la orina de esas 8 horas, y si la orina de las 8 horas está en menos de 50 porque en un periodo de 8 horas(50 x 3 = 150) quiere decir que la proteinuria es ortostática o sea si mientras dormía excreto 40 y durante todo el día 350 quiere decir que los otros 310 con cuando andaba caminando entonces eso es Proteinuria Ortostática porque si es un proteinuria fija se debe excretar más o menos lo mismo parejo tanto cuando está durmiendo como cuando está despierto. 10
Durante el sueño pueden variar las idas al baño pero no disminuye la producción de orina o sea una persona joven sana no va al baño de noche porque puede acumular la orina a diferencia de un paciente prostático, es más una persona sana toma licor y se acuesta a dormir claro que se para en la noche a orinar aunque no tenga alteraciones y este joven porque tiene la vejiga llena entonces tiene que vaciarla, pero cuando uno duerme no es que el riñón filtra menos, la producción de orina se sigue dando por eso uno no les da diuréticos a los pacientes en la noche porque les da muchas ganas de orinar y los pacientes prostáticos se paran a orinar, uno le pregunta al paciente: sr cuantas veces se para en la noche a orinar? 5 veces, 6 veces es porque la vejiga se les llena rápido y tienen que orinar. Están son patologías muy específicas: la enfermedad de Goodpasture y la Vasculitis Alta asociada pero son muchas alteraciones las que producen síndrome nefrítico de hecho la Glomerulonefritis post estreptocócica o postinfecciosa fue con la que se describió el síndrome nefrítico, es una enfermedad que ocurre mucho en niños cuando tienen una infección faríngea o en la piel piodermia, por ejemplo niños con granos y se les infecta con Estreptococos Beta Hemolíticos del Grupo A que producen una cepa nefritogénica que produce inmunocomplejos entonces el paciente tiene una infección en la garganta o en la piel y dos semanas después se hincha y empieza a orinar color Coca Cola y así es la historia clínica: la madre lo trae porque el niño se hinchó y empezó a orinar rojo y cuando le pregunta hace dos semanas tuvo una infección en la garganta o piel, es una enfermedad de países sub desarrollados porque habla de poca limpieza: el niño lleno de granos o poco acceso a los servicios de salud porque si tiene faringitis y se le da antibióticos no pasa a Postinfecciosa porque no desarrolla los inmunocomplejos por eso es una enfermedad de tercer mundo. Pueden haber neutrófilos reclutados por inmunocomplejos que están sub endoteliales, esta patología tiene todo, Lupus también tiene depósitos, la nefropatía por IgA tiene depósitos más mesangiales entonces el paciente tiene edema, tiene hipertensión pero en el urinalisis tiene sangre, leucocitos, proteínas y creatinina subiendo y eso es lo que es un síndrome nefrítico. En la postinfecciosa se ven depósitos en todos lados y reclutamiento de leucocitos también en lupus, histopatológicamente ya el patólogo hace la diferenciación por detalles en una biopsia también guía la clínica y si tiene marcadores de lupus por ejemplo una paciente de 17 años que llega con una Glomerulonefritis, síndrome nefrítico agudo y aumento de creatinina puede ser una postinfecciosa pero puede ser también lupus y hay que descartarlo pero si es una señora de 72 años es poco probable que sea lupus, entonces histológicamente te dará manifestaciones muy similares pero ya la postinfecciosa puede dar algunos datos finos que los patólogos ven la 11
inmunoflorescencia un poco diferente, esto es en el caso de depósito de inmunocomplejos pero hay otras enfermedades que son las Glomerulonefritis rápidamente progresiva, tanto la Glomerulonefritis por anticuerpos anti membrana basal que es la enfermedad de Goodpasture como los anticuerpos ANCA que es una proteína de los neutrófilos que producen una condición que es la Glomerulonefritis rápidamente progresiva. Cuál es la diferencia entre el síndrome nefrítico y la Glomerulonefritis rápidamente progresiva que esta última es un Síndrome Nefrítico con falla renal y el síndrome nefrítico no necesariamente cursa con falla renal, el síndrome nefrítico implica edema, hipertensión y hematuria pero la creatinina puede estar normal que es lo que pasa generalmente en la Glomerulonefritis Postinfecciosa que es una condición benigna en donde los niños se mejoran con tratamiento de sostén, se manda para la casa y nunca se le dañaron los riñones, la Glomerulonefritis rápidamente progresiva destruye el riñón en cuestión de semanas o sea que una Glomerulonefritis rápidamente progresiva si no se trata con inmunosupresión hay que hacer diálisis en menos de 2 o 3 meses. Glomérulonefritis rápidamente progresiva: Deterioro rápido (días a semanas) de la función renal (>50%), acompañado de síndrome nefrítico con frecuencia asociado a oliguria extrema (diálisis). El sustrato histológico muestra proliferación de las células epiteliales o extracapilares en forma de semiluna, glomerular, afectando a más de 50 % de ellos. El diagnóstico de la Glomerulonefritis rápidamente progresiva es un poco difícil, el glomérulo se comprime porque entre el espacio de Bowman, el capilar glomerular y el epitelio lo que prolifera no es adentro del glomérulo si no las células de la capsula de Bowman que proliferan hacia adentro y forman una semiluna por eso se llamaba Glomerulonefritis Crescéntica (como cuando la luna esta en cuarto creciente, entonces en la histología se ve el glomérulo y la semiluna que lo rodea y lo comprime por eso siempre causa falla renal porque disminuye y destruye el glomérulo y los pacientes siempre presentan falla renal y hay que tratarlos agresivamente. Entonces cuando se ve a un paciente con síndrome nefrítico es importante ver la manifestación clínica, la hematuria es igual, la proteinuria es igual, la hipertensión puede ser igual pero el aumento de la creatinina por ejemplo se hace hoy está en 1, mañana está en 2, pasado esta en 3 entonces hay que tratarlo agresivamente y hay que ponerle prednisolona y Ciclofosfamida cosa que se detenga el crecimiento porque si baja la inflamación se puede evitar que el resto de los glomérulos se dañen, pero si se ve la biopsia y de 20 glomérulos que se ven 5 que están dañados y 15 están sanos y no se hace nada al final esos 15 degeneran, es una urgencia nefrológica y requiere ser agresivo o quedan en diálisis. Si ya el paciente llega con 8 de creatinina probablemente se haga lo que se haga ya no hay más 12
nada que mejore la situación renal y el riñón queda en enfermedad renal crónica. Esto se puede ver en ANCA o en Enfermedad de Goodpasture y en otras, se puede ver en inmunocomplejos pero es raro es decir la de inmunocomplejos como lupus o IgA o la postinfecciosa se presenta con un síndrome nefrítico más benigno no como rápidamente progresiva, ANCA siempre se presenta como rápidamente progresiva porque la de Goodpasture es más rara, casi todas las rápidamente progresiva 40% son ANCA y el tratamiento es Ciclofosfamida con corticoides y después tratamiento de mantenimiento y resignarse a que responda al tratamiento, y esa respuesta depende de la creatinina, los estudios han demostrado que si el paciente llega con 5 a 7 de creatinina indica que ya hay muchos glomérulos dañados y que probablemente la respuesta no sea buena porque esto no da síntomas o sea los síntomas son o de la falla renal o de la hematuria y la causa se desconoce se piensa que son antígenos ambientales o defectos genéticos etc. pero causa como tal de estas enfermedades por ejemplo Goodpasture es un defecto de la membrana basal pero lo importante es conocer, si se ve el urinalisis con el sedimento activo: sangre leucocitos y proteínas hay que estar pendiente porque eso no es una infección urinaria puede ser serio, hay que hacer creatinina y si está subiendo tiene que ir a nefrología porque si llega tarde llegara con síntomas de uremia y ya necesitando diálisis, se puede hacer rápidamente progresiva en casa y cursar sin síntomas y cuando da síntomas ya hay uremia, 15 de creatinina y hay que dializarlo y el riñón se dañó irreversiblemente y hay que esperar trasplante o quedarse en diálisis. Referencias Bibliográficas Clase Fisiopatología de enfermedades glomerulares del Dr. Carlos Viggiano, Nefrólogo Elaborado por: J. Arrocha, M. Rojas y L. Vallejos, Estudiantes de Medicina, UP 13