CONTROVERSIAS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA. BETA AGONISTAS Y SEGURIDAD Desde hace décadas se cuestiona la seguridad del grupo. El Isoproterenol fue el primero en ser asociado a un incremento de muertes relacionadas con asma. El mecanismo es aún incierto. La hipótesis es que los beta-agonistas aumentan la sensibilidad a los estímulos bronco-constrictores y/o enmascaran los síntomas de empeoramiento en el asma. El Salmeterol es aprobado por la FDA en 1994. Se conocía un estudio que mostraba un incremento no significativo en la proporción de muertes relacionadas con asma en los pacientes tratados con Salmeterol comparados con salbutamol. Glaxo publica en 1993 un ECA realizado en R.U. (25.000 pacientes)(1), en el que se comparan dosis regulares de Salmeterol vs Salbutamol añadidos al tratamiento habitual del asma. El 69% de los pacientes en cada grupo recibían tratamiento con CI. El RR de muertes en el grupo del Salmeterol fué de 3 (IC 95%: 0.7-20). No significativo estadísticamente.la diferencia de mortalidad entre grupos 0.07% vs 0.02% tampoco fue significativa. No obstante ante el posible efecto la FDA solicitó nuevos estudios a GSK. Este Estudio es el : Salmeterol Multicenter Asthama research Trial (SMART), publicado en Chest (2)en 2006. El objetivo primario del estudio era detectar la diferencia en la incidencia de eventos respiratorios fatales o casi fatales. La N estimada para tal objetivo fue de 60.000 pacientes. Se diseña un ECA doble ciego multicéntrico. Los pacientes recibieron salmeterol o placebo regularmente, además de su tratamiento antiasmático habitual. Recibieron CI un 47% en cada grupo. Desde 1996-2003 se reclutaron 26.000 pacientes que fueron seguidos semanalmente de forma telefónica durante 28 semanas. El estudio se detiene por el patrocinador por: - Al realizar un análisis provisional de la información de 26.355 pacientes al observarse una diferencia en incidencia de eventos adversos en Afro-americanos. - Lento reclutamiento. La frecuencia de la variable principal mortalidad de causa respiratoria o eventos potencialmente mortales fue baja y la diferencia entre el grupo tratado con salmeterol o placebo (50 vs 36; RR= 1.40; IC 95%. 0.91-2.14) no fue significativa. Se observó un pequeño pero significativo aumento de la mortalidad por causa respiratoria (24 vs 11;RR=2.16; IC 95%, 1.06-4.41) y de la mortalidad por asma (13 vs 3; RR=4.37;IC 95%, 1.25-15.34), y de la combinación de mortalidad por asma más eventos potencialmente mortales (37 vs 22; RR=1.71;IC 95%, 1.01-2.89). El Hallazgo fue mayor entre los afroamericanos ya que la comparación del grupo salmeterol frente a placebo en este subgrupo muestra más muertes por causa respiratoria o eventos potencialmente mortales (variable combinada)(20 vs 5; RR=4.10; IC 95%, 1.54-1.9) y en la variable combinada mortalidad por asma más eventos potencialmente mortales (19 vs 4;RR=4.92; IC 95%, 1.68-14.45.
Se desconoce si esto es debido a una posible variabilidad genética o al hecho de que los pacientes de este grupo tenían una situación clínica basal más deteriorada. Asimismo se evaluó, como criterio de eficacia secundario, la mortalidad y los acontecimientos graves relacionados con el asma, poniéndose de manifiesto un incremento de riesgo estadísticamente significativo en todos los pacientes que recibían salmeterol sin que se les administraran corticoides inhalados como parte del tratamiento. Más del 50% de los pacientes no estaban recibiendo corticoides inhalados.
Sobre el Formoterol no hay estudios con un número similar de pacientes. Novartis desarrolla un ECA* con 2.000 pacientes asignados a 4 grupos con dosis varias de formoterol o placebo durante 16 semanas. No presentó muertes en ningun grupos siendo muy restrictivo en los criterios de selección de pacientes (se excluyeron los de mayor severidad, comorbilidad y potenciales interacciones). En Diciembre de 2008, la FDA organiza una reuniónen al que participan: Pediatric Advisory Committee, Pulmonary Allergy Drugs Advisory Committee, Drug Safety and Risk Management Advisory Committee para revisar los riesgos y beneficios en el tratamiento del asma en adultos y niños con LABA inhalados. Realizan un meta-analisis con datos de 110 ecas con 60.954 pacientes 11% de 12 a 17 años, 6% de 4-11 años. El Resultado final medido lo constituye la varable combinada: muertes relacionaddas con asma+intubación +hospitalización. Se encuentra 2.80/1000pacientes mas eventos en el grupo LABA vs no laba.
CONCLUSIONES: Publicaciones recientes sugieren una asociación entre el uso de LABA y reagudizaciones severas de asma que pueden resultar en muerte. Estos eventos han sido poco frecuentes en los estudios, con un considerable RR pero en términos absolutos la diferencia es pequeña. Los LABA no deben utilizarse en monoterapia para el tratamiento del asma y deberán introducirse una vez que el paciente reciben tratamiento con dosis óptimas de corticosteroides inhalados y estas no son suficientes para el control de los síntomas, de acuerdo con las recomendaciones de las guías clínicas actuales. Un estudio ha identificado un subgrupo de pacientes con asma y un genotipo infrecuente para el receptor beta adrenérgico (sustitución de la arginina por glicina en la posición B-16) en los que su situación puede deteriorarse con el uso habitual de salmeterol, tanto si se usan o no junto con glucocorticoides. (GINA 2006). No utilizar lavas cuando no es necesario (Asma controlada con CI). Usar según las recomendaciones de las guías NO usar en MONOTERAPIA en Asma y realizar un seguimiento adecuado de los pacientes con Asma. Es necesario realizar estudios con un diseño y poder adecuados para determinar la seguridad de los Laba, tal y como demandan en el editorial: Risks of Long-Acting Beta-Agonists in Achieving Asthma Control Jeffrey M. Drazen, M.D., and Paul M. O Byrne, M.B. N Engl J Med 360;16 nejm.org april 16, 2009
(1)Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J.Serevent nationwide surveillance study: comparaison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilatadortreatment.bmj 306:1034-7, 1993 (2) Harold s. Nelson. MD; Scot T. Weiss. MD. The Salmeterol Mlticenter Asthma research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006:129; 15-26 (3)Informaciones sobre seguridad de medicamentos del Sistema Nacional de Salud. Volumen 30, Nº 4/2006