Reproducción Asistida

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1 Reproducción Asistida

2 Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV-ICSI sometidos a coasting en la unidad de rep roducción del Hospital Unive rs i t a rio Mat e rno Infantil de C a n a ri a s C o m p a rat ive study of IVF/ICSI cy cles after coasting in the division of R ep ro d u c t ive Medicine at Hospital Unive rs i t a rio Mat e rno Infantil De C a n a ri a s Mónica Álva rez Sánchez, Vicente Guillén González*, Alejandra To rres Afonso, Vi c t o ri a S á n chez Sánchez, José Ángel García Hern á n d e z Unidad de Rep roducción Humana. Servicio de Obstetricia y Ginecolog í a Hospital Unive rs i t a rio Mat e rno Infantil de las Palmas de Gran Canari a Las Palmas de Gran Canaria España. (*) IVI Las Palmas. Las Palmas de Gra n C a n a ri a R e s u m e n O b j e t ivo : C o m p a rar las tasas de gestación en ciclos de FIV/ICSI en pacientes sometidas o no a coast i n g, así como el número de ovocitos re c u p e rados y fe c u n d a d o s. M at e rial y Método: Estudio re t ro s p e c t ivo y descri p t ivo de ciclos de FIV-ICSI realizados entre los años , teniendo en cuenta estimulación ov á rica tanto en ciclo largo como corto. Resultados: De todos los ciclos iniciados, se practicó coasting a 237 pacientes cuando los niveles de e s t radiol sobrep a s aba n pg/ml y durante un período no superior a cuat ro días. La edad media de estas pacientes sometidas a coasting fue de 33 años frente a 35 años del resto de mu j e res [27-42; 95% IC] y su índice de masa corp o ral medio fue de 34,50 frente a 35,06 [-1,09-0,02; 95% IC]. El número de folículos mayo res de 18 mm el día de la administración de la hcg entre las pacientes sometidas a coasting fue de 9,73 frente a 5,76 [3,47-4,46; 95% IC] y el de folículos mayores de 14 mm de 18,24 frente a 10,19 [7,23-8,80; 95%.IC]. El valor medio del estradiol ese mismo día fue pg/ml en las mu j e res con coasting frente a pg/ml en el resto [734, ,50; 95% IC]. El número de ovocitos re c u p e rados en estas pacientes fue de 9,92 frente a 7,87; [1,36-2,71; 95% IC] y ovocitos fecundados fue de 5,02 frente a 3,53 de las demás [-1,03-1,93; 95% IC]. La tasa de gestación fue 23,63% frente a 19,46% de las pacientes sin coasting. Correspondencia: Dra. Mónica Álvarez Sánchez Unidad de Reproducción Humana. Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias Avda. Marítima s/n Las Palmas de Gran Canaria. España Vol. 27- nº 4 - Ju l i o - A gosto 2010 Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV- I C S I

3 C o n clusiones: El coasting es un re c u rso que no disminu ye el número de ovocitos re c u p e rados, ni el n ú m e ro de ovocitos fecundados, manteniendo tasas de gestación similares a los ciclos sin coasting. Por lo tanto, lo consideramos una estrat egia útil en el manejo de las pacientes con ri e s go de síndro m e de hipere s t i mulación ov á rica. Pa l ab ras cl ave : F I V-ICSI. Coasting. Síndrome de hipere s t i mulación ov á rica. Tasa de emb a ra zo. Niveles de estra d i o l. S u m m a ry Objective: The aim of the present study is to compare the IVF results and pregnancy rates after coasting in hyper-responders with all women attending the in vitro fertilization in whom coasting was not used. M at e rials and Methods: We re t ro s p e c t ive ly analy zed data obtained of all IVF cy cles from 1999 to 2008 in Hospital Unive rs i t a rio Mat e rno Infantil de Las Palmas de Gran Canari a. Results: FIV-ICSI cy cles we re administrated in this peri o d. From all the initiated cy cles, 237 we re tre ated with coasting (10,2%) and, fi n a l ly, 53 patients we re cancelled in their tre atment cy cl e (23,6% of the initiated coasting). The ave rage age of these patients was 33 ye a rs as opposed to 35 yea rs of the rest [27-42; 95% CI] without making a stat i s t i c a l ly significant diffe re n c e. The ave rage body mass index was 34,50 against 35,06 [-1,09-0,02; 95% CI], showing a significant diffe re n c e. Also, a re l evant diffe rence was found in the number of main fo l l i cles of 18 mm, when patients, subjected to c o a s t i n g, we re tre ated with hcg (9,73 against 5,76 [3,47-4,46; 95% CI]) and more obv i o u s ly in main fo l l i cles of 14 mm (18,24 against 10,19 [7,23-8,80; 95% CI]). The stradiol ave rage value that day was 3643 on women undergoing coasting against 2707 in the rest [734, ,50; 95% CI] with a s t at i s t i c a l ly significant diffe re n c e. These diffe rences we re also noticed in the number of re t ri eve d o o cytes (9,92 against 7,87; [1,36-2,71; 95% CI] and fe rt i l i zed oocytes wh i ch was 5,02 against 3,53 in the rest [-1,03-1,93; 95% CI]. No stat i s t i c a l ly significant diffe rence was found in the preg n a n cy rat e (23,63% against 19,46%). C o n cl u s i o n s : Fo l l owing our ex p e riment, coasting is a re s o u rce that does not reduce the number of rec ove red oocytes or fe rt i l i zed oocytes, ke eping preg n a n cy rates similar to the cy cles without coasting.. Th e re fo re, we consider it a cl i n i c a l ly useful strat egy in patients with ova rian hy p e rs t i mu l ation syndrome ri s k. Key words: IVF-ICSI. Coasting. Hiperstimulation syndrome. Pregnancy rate. Stradiol levels. I N T RO D U C C I Ó N La complicación más seria y potencialmente letal de la estimulación ov á rica es el síndrome de hipere s- t i mulación ov á rica (SHO) que ocurre en el 1% al 10% de los ciclos de fecundación in vitro (FIV) man i festándose de fo rma grave en el 0,5-2% de los mismos (1). El síndrome típicamente se asocia con la adm i n i s t ración de go n a d o t ropinas ex ó genas, aunque también puede pre s e n t a rs e, ra ra m e n t e, con la admin i s t ración de citrato de cl o m i feno para la estimu l a- ción ov á rica, o bien durante el embara zo espontáneo si se producen niveles séricos anormalmente altos de hcg (embara zo molar) así como en mu j e res con hip o t i roidismo pri m a rio. La etiopat ogenia de este síndrome no ha sido explicada por completo. Pa rece pro b able que la liberación de sustancias va s o a c t ivas (como las interl e u q u i- nas I y VI, IGF-1, angiotensina II y sobre todo el fa c- tor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF) (2), secretadas por los ova rios bajo la estimulación de la go n a d o t ro fina coriónica humana (hcg) juegue un p apel importante en el desencadenamiento del síndrom e. De esta manera, aunque no es el factor causante, la hcg sí es el desencadenante de los mediadores implicados en la fi s i o p at o l ogía. Así su eliminación ev i- tará el cuadro completo de hipere s t i mul ación ov á rica. Estas sustancias va s o a c t ivas producen un aumento de la perm e abilidad va s c u l a r, con el traslado masivo de líquidos del compartimiento intravascular hacia el t e rcer espacio provocando depleción intrava s c u l a r p rofunda y hemoconcentración. Este efecto es re s- p o n s able de los signos clínicos del síndrome: hipotensión, oliguria, ascitis, aumento de la viscosidad sanguínea, hiponat remia e hiperk a l e m i a. El cuadro es autolimitado y en ausencia de emba Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV- I C S I

4 ra zo la paciente re c u p e ra la normalidad con la ap a rición de la menstruación. Si ocurre la gestación, los síntomas pueden seguir durante pocas semanas. Se han intentado de manera aislada o en combinación distintas estrat egias que impidan esta complicación. Sin embargo, y a pesar de todo, mu chas ve c e s no se puede evitar ya que la etiopat ogénesis del SHO es mu l t i fa c t o rial y todavía no bien conocida. La cancelación del ciclo conlleva importantes costes emocionales y económicos (3). H oy en día el método ampliamente más utilizado en la clínica por la mayoría de los grupos es el coast i n g, aunque no hay evidencia suficiente para re c o- mendar su uso. Este procedimiento consiste en la suspensión de la administración de go n a d o t ropinas en c i clos con una respuesta ex c e s iva, continuando con la a d m i n i s t ración del agonista o antagonista de la GnRH, mientras se controla a la paciente mediante e c ografías y determinaciones de estradiol y éste dism i nu ye a va l o res seg u ros (4). El mecanismo por el cual el coasting es efe c t ivo pro b ablemente se deba a que los folículos maduros sobrev ivan algunos días sin FSH/HMG ex ó gena mientras que los folículos pequeños entran en ap o p t o s i s / n e c rosis, reduciendo la población de células de la gra nulosa, que liberarán med i a d o res va s c u l a res después de la aplicación de la h C G. De esta manera, el coasting disminuiría la síntesis y secreción de sustancias va s o a c t ivas del ova ri o implicadas en la pat ogénesis del SHO (5). En algunos e n s ayos se ha obtenido unos niveles de VEGF en suero que disminu yen de manera similar a como sucede con el estradiol durante el coasting. La FSH induce la formación de receptores de la LH, y es un gran inhibidor de la apoptosis de las células de la granulosa. Con el coasting, los folículos pequeños y medianos entra n en at resia al suspenderse las go n a d o t ropinas, mientra s que los folículos de mayor tamaño son capaces de terminar su crecimiento y maduración. De cualquier modo, si el coasting continuase por un período pro l o n gado, los folículos grandes también se at resiarían con muy pocos ovocitos y de pobre calidad (6). Esta medida ha sido puesta en duda por su posibl e e fecto sobre el número y calidad de los ovocitos, menor re c ep t ividad endometrial en relación a la caída de e s t radiol, y tasas de embara zo que en algunos trab a- jos han sido infe ri o res a los encontrados en los trat a- mientos habituales de FIV. O B J E T I VO El objetivo de nu e s t ro estudio es comparar las tasas de gestación en ciclos de fecundación in vitro (FIV) - Inyección intracitoplasmática (ICSI) en pacientes sometidas o no a coasting, así como el número de ovocitos re c u p e rados y fe c u n d a d o s. M ATERIAL Y MÉTO D O S Se han analizado de manera re t ro s p e c t iva y desc ri p t iva todos los ciclos de FIV-ICSI realizados entre m a r z o de 1999 y ab ril de 2008 en el Hospital U n ive rs i t a rio Mat e rno Infantil de Canarias, re a l i z a n- do monitorización de los mismos con ecografías vaginales así como determinación séricas de estra d i o l. En aquellas pacientes en las que durante la estimulación ov á rica se detectó desarrollo folicular con más de 15 folículos de tamaño mm y niveles de e s t radiol mayor o igual a pg/ml, se suspendió la a d m i n i s t ración de go n a d o t ropinas continuando con la a d m i n i s t ración del análogo o antagonista de la GnRH. Después de uno a cuat ro días de coasting, cuando los niveles se estradiol habían descendido hasta un ra n go de seg u ri d a d, se administró 250 mic rogramos de hormona go n a d o t ropina coriónica recombinante (hcg). Generalmente el coasting se fi n a- l i z aba cuando los nive le s de estradiol hab í a n d i s m i nuido ap roximadamente un 30% sobre los va l o- res de inicio, además de observa rse un tamaño fo l i c u- lar de más de 18 mm en al menos 3 fo l í c u l o s. Los coasting se cancelaron si pre c i s aban un período superior a cuat ro días o bien se producía un descenso ab rupto del estra d i o l. La re c u p e ración ovo c i t a ria se practicó con contro l e c ogr á fico tra n s vaginal ap roximadamente 36 hora s t ras la administración de la hcg. La fecundación se c o n fi rmó de 16 a 20 horas tras la visualización de los p ro n ú cleos. Los ovocitos se fe c u n d a ron bien por inseminación o inyección espermática intra c i t o p l a s m á t i c a s egún las cualidades de la mu e s t ra espermática o los c i clos previos de la paciente. Los embriones se tra n s- fi ri e ron el segundo o tercer día después de la re c u p e- ración ovo c i t a ria. Se realizó un soporte de la fase lútea diari a m e n t e con proge s t e rona nat u ral micronizada vía vaginal a una dosis de 200 mg cada 12 horas. Se practicó una d e t e rminación sanguínea de ß-hCG a los cat o rce días de la tra n s fe rencia de estas pacientes. El embara zo clínico se definió como la presencia de saco ge s t a c i o- nal intra u t e rino con embrión viable a las siete semanas de la tra n s fe rencia embri o n a ria. Los datos analizados se han obtenido de la base de d atos de la consulta. Se ha utilizado el pro c e s a d o r SPSS 15.0 para el análisis de las va ri abl e s : - Va ri ables cat eg ó ricas mediante la pru eba de X 2 c u a d ra d o. Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV- I C S I

5 - Análisis de dife rencias de medias con t de Student para va ri ables continuas. Un valor de p< 0,05 se ha considerado como estadísticamente signifi c at i- vo. R E S U LTA D O S En este período se re a l i z a ron ciclos de FIV- ICSI en nu e s t ra Unidad de Rep roducción. De todos los ciclos iniciados a 237 se practicó coasting, lo que supone un 10,2%. De éstas, a 53 pacientes fi n a l m e n t e se les canceló el ciclo (23,6% de los coasting iniciados). A 22 de estas mu j e res (41%) se les canceló por caída ab rupta del estradiol, y al resto, es decir, 31 pacientes (58%), por no descenso de los niveles de est radiol a va l o res seg u ros en un período de cuat ro días. Por tanto, finalmente se le practicó coasting a 184 pacientes, lo que supone un 7,9% de todos los ciclos realizados. Estas pacientes presentan consecuentemente una tasa de cancelación de ciclo muy superior a los c i clos en los que no se utiliza este re c u rso, que supone un 14,6%. La edad media de estas pacientes fue de 33 años f rente a 35 años del resto de mu j e res [27-42; 95% IC] sin existir una dife rencia estadísticamente signifi c at i- va. El índice de masa corp o ral medio fue de 34,50 f rente a 35,06 [-1,09-0,02; 95% IC], existiendo diferencia signifi c at iva estadísticamente. Se encontró dife rencia signifi c at iva en el número de folículos mayo res de 18 mm el día de la administ ración de la hcg entre las pacientes sometidas a coasting (9,73 frente a 5,76 [3,47-4,46; 95% IC]) y de fo rma más notoria en folículos mayo res de 14 mm (18,24 frente a 10,19 [7,23-8,80; 95% IC]). El valor medio del estradiol ese mismo día fue pg/ml en las mu j e res con coasting frente a pg/ml en el resto [734, ,50; 95% IC] c on dife rencia estadística me nte signifi c at iva. También se observa ron estas dife rencias en el número de ovocitos re c u p e rados (9,92 frente a 7,87; [1,36-2,71; 95% IC] y ovocitos fecundados que fue de 5,02 f rente a 3,53 de las demás [-1,03-1,93; 95% IC]. En la tasa de gestación no se encontró dife re n c i a estadísticamente signifi c at iva (23,63% frente a 1 9, 4 6 % ). En nu e s t ro centro en este período se pro d u j e ro n 17 casos de hipere s t i mulación seve ra, de las cuales a c u at ro de ellas se les había sometido a coasting, lo que supone un 2,1% de todas las pacientes sometidas a este pro c e s o. D I S C U S I Ó N El coasting es el método utilizado con mayor frecuencia en la prevención del síndrome de hipere s t i- mulación en la práctica diari a. Sin embargo, no existen cri t e rios unifo rmes basados en la evidencia para la aplicación de este método, y existen todavía mu chas preguntas sobre su manejo. No están establecidos los va l o res exactos de estra d i o l con los que se debe empezar, ni los va l o res del estradiol el día de administración de la ß-hCG, así como la d u ración precisa de esta estrat egia, ni el tamaño adecuado de los folículos en el momento de su inicio. Una revisión de la Coch rane (7) no encontró sufi c i e n- te evidencia tras analizar 13 estudios para demostra r si el coasting puede disminuir la incidencia de SHO m o d e rado o seve ro. No obstante, estudios re t ro s p e c t ivos y observa c i o- nales han demostrado su eficacia (8 y 9). Así Delvigne y Roze n b e rg (10) observa ron que el coasting no elimina totalmente el ri e s go de hipere s t i mu l a- ción ov á rica pero sí disminu ye la incidencia de este c u a d ro en pacientes de alto ri e s go. Va rias series han d e s c rito el SHO seve ro en más del 20% de las pacientes después de pra c t i c a rles coasting (11). De esta man e ra se sabe que el coasting no elimina completamente el ri e s go de hipere s t i mulación pero sí reduce la incidencia y seve ridad del proceso, siendo de 14,2% la incidencia de hipere s t i mulación moderada y menor al 2% la de los procesos seve ros (12). Sin embargo, la m ayoría de los estudios publicados son observa c i o n a- les o bien casos-control. Por tanto, no existe ev i d e n- cia suficiente en la literat u ra que demu e s t re que el coasting es efe c t ivo para disminuir la incidencia y s eve ridad del SHO, ya que sería preciso un estudio randomizado en el que se pra c t i c a ra coasting o placebo en las pacientes con ri e s go elevado, lo que no estaría éticamente justifi c a d o. En nu e s t ra Unidad durante el tiempo observado se han producido 17 casos de hipere s t i mulación ov á ri c a s eve ra lo que supone un 0,7%, cifra que se ajusta a lo e n c o n t rado en la literat u ra (1). Cuat ro de estas pacientes sufri e ron un SHO seve ro a pesar del coasting, lo que supone un 23%, cifra también semejante a o t ras publicaciones (11). El valor inicial del estradiol para empezar el coasting ha sido arbitra rio basado en la ex p e riencia cl í n i- ca. Lev i n s o h n - Tavo r, et. al., (9) considera ron en su revisión que el valor adecuado sería por encima de pg/ml. Sin embargo, en va rios estudios el coasting se inició cuando los va l o res de estradiol se enc o n t raban por encima de pg/ml, sin compro m e Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV- I C S I

6 ter los resultados respecto a la tasa de gestación ni de implantación (8). Se ha observado que cuanto mayo r sea el nivel del estradiol al comienzo del coasting, menos eficaces serán para la prevención del SHO, ind ependientemente de la duración del período del coa s t i n g. Se info rmó que la incidencia del SHO modera d o / s eve ro fue del 13% al 24% cuando el coasting c o m e n z aba con un nivel de estradiol superior a pg/ml (13,14); cuando el nivel de estradiol era entre y pg/ml, se info rmó que la incidencia del SHO modera d o / s eve ro fue del 20% (15). La única exc epción a esta tendencia es el estudio de Al-Shawa f (16) en el que el punto de corte de pg/ml se asoció a sólo el 2% del SHO. En nu e s t ra Unidad, basados en nu e s t ra propia ex p e riencia clínica así como en los estudios previos, tomamos como re fe rencia el valor de pg/ml de estradiol. Respecto al valor medio del estradiol en el día de la administración de la ß-hCG, se indicó la cap t a c i ó n ovo c i t a ria con pg/ml en las mu j e res con coasting frente a pg/ml en el resto de las pacientes, con dife rencia estadísticamente signifi c at iva. Esto supone que aún habiendo descendido los va l o res del est radiol desde el inicio del coasting, existe un incremento considerable con respecto a los cicl o s F I V-ICSI sin coasting. El impacto de la duración del coasting en los ciclos ha sido analizado en mu chos estudios, y se ha d e m o s t rado que el coasting de una duración superi o r a cuat ro días reduce las tasas de gestación (15, 16, 17), además de observa rse una reducción en el número y la calidad de los ovocitos obtenidos así como una menor re c ep t ividad endometrial (6) con menores tasas de implantación. Por tanto, en nu e s t ra Unidad, y siguiendo este hallazgo ampliamente demostrado, no realizamos nunca un coasting durante un período sup e rior a 4 días. Si en estos momentos el estradiol se e n c u e n t ra todavía muy elevado suspendemos el ciclo. El seguimiento del estradiol se hace diari a m e n t e, p o rque su valor ge n e ralmente se incrementa en el segundo día de inicio del coasting, pero luego es err á t i- co y puede ocurrir un descenso importante inesperado, que ge n e ralmente se asocia con una disminu c i ó n en la calidad de los ovocitos re c u p e rados y con menores tasas de gestación (11, 15, 16). Por tanto, si en nu e s t ro centro ocurre ese hecho también cancelamos el cicl o. Respecto al número de ovocitos mayo res de 14 mm observados en la ecografía tra n s vaginal dura n t e el control del ciclo sí existe dife rencia signifi c at iva en los ciclos sometidos a coasting frente a los que no lo p re c i s a ron. Esto tiene su lógica ya que sabemos que el número de folículos en crecimiento en el momento de la administración de la hcg es un buen pre d i c t o r del ri e s go subsecuente de desarrollar un SHO (16). Estos folículos son los que producen el estradiol que, como estamos comentando, es un predictor del ri e s go de SHO. También se encontró esta dife rencia en los folículos mayo res de 18 mm, que son menos dep e n- dientes de la estimulación de la FSH. En la revisión presentada en la Coch rane (7) el núm e ro promedio de ovocitos re c u p e rados fue de 9,6, similar al obtenido en nu e s t ro estudio (9,92). En nu e s t ra seri e, sí existe dife rencia estadísticamente s i g n i fi c at iva en el número de ovocitos re c u p e rados en los ciclos con coasting frente a los que no lo pre c i s a- ron. Por consiguiente, podemos afi rmar que en nu e s- t ra Unidad el coasting no disminu ye el número de ovocitos re c u p e rados, aunque por el fenómeno de apoptosis de todos los folículos, especialmente los folículos inmaduros, pensaríamos que sí lo haría. Sin e m b a rgo, en esta revisión (7) sí se observó una re d u c- ción en el número de ovocitos re c u p e rados, por lo que esto produciría una disminución en el número de e m b riones disponibles para su congelación y, por lo tanto, reduciría las posibilidades de lograr un embarazo en el futuro. De cualquier fo rma, la tasa de embara zo clínico por mujer no se vio afectada negat ivamente por la reducción de la concentración de e s t radiol ni por el número de ovocitos re c u p e rados en el grupo de coasting. En nu e s t ra serie se observó también que los ovo c i- tos re c u p e rados no fecundan menos en las pacientes sometidas a coasting frente a las que sí lo fuero n. Finalmente nu e s t ros resultados demu e s t ran y confi rman lo demostrado por nu m e rosos artículos hallados en la literat u ra donde la tasa de gestación no se ve afectada por la práctica del coasting sin pre s e n t a r d i fe rencia estadística (6-9). Con respecto a los datos ep i d e m i o l ó gicos, en nu e s t ro estudio demostramos que a pesar de ser la menor edad un factor de ri e s go para desarrollar SHO, ya que parece que los ova rios de las mu j e res jóve n e s ( m e n o res de 30 años) poseen una mayor densidad de re c ep t o res para las go n a d o t ropinas o un mayor número de folículos que les predispone a una mayor re s- puesta (18), no observamos dife rencia estadística en nu e s t ras pacientes sometidas o no a coasting. Con respecto al índice de masa corp o ral (IMC), en relación a nu e s t ros datos, sí observamos que aquellas pacientes sometidas a coasting pre s e n t aban un IMC i n fe rior a las que no lo pre c i s a ron. Este hallazgo es c o n t rove rtido ya que algunos autores sí encontra ro n m ayor incidencia de SHO en pacientes con menor IMC (19), pero otros no lo han hallado (20). Estudio comparat ivo de los ciclos de FIV- I C S I

7 C O N C L U S I O N E S En nu e s t ra ex p e riencia el coasting es un re c u rs o que no disminu ye el número de ovocitos re c u p e ra d o s, ni el número de ovocitos fecundados, manteniendo tasas de gestación similares a los ciclos sin coasting y, por lo tanto, lo consideramos una estrat egia útil en el manejo de las pacientes con ri e s go de síndrome de hip e re s t i mulación ov á rica. Sin embargo, debemos de tener en cuenta que la tasa de cancelación del ciclo es más elevada que los ciclos a los que no aplicamos este procedimiento y además no evita defi n i t ivamente la ap a rición de SHO grave. De cualquier manera los crit e rios utilizados para iniciar el coasting deberían indiv i d u a l i z a rse teniendo en cuenta los posibles ri e s gos y fa c t o res predisponentes de la paciente. B I B L I O G R Á F Í A 1. Fo rman RG, Frydman R, Egan D, Ross C, Barl ow DH.: S eve re ova rian hy p e rs t i mu l ation syndrome using agonists of go n a d o t rophin releasing hormone for in v i t ro fe rt i l i z ation: A European series and a pro p o s a l for prevention. Fe rtility and Sterility 1990; 53; G a rcía Velasco JA, Zúñiga A, Pa checo A, Gómez R, Simón C, Remohí J, Pellicer A.: Coasting acts through d ow n reg u l ation of VEGF gene ex p ression and pro t e i n secretion. Human Reproduction 2004; 19: Estudio y Trata miento de la Pa reja Estéri l. Recomendaciones de la SEF. : C apítulo de Síndro m e de hipere s t i mulación ov á rica, pág Remohí J, Bellver J, Domingo J, Bosch E, Pellicer A.: Actitud ante la alta respuesta. Coasting. Manual práctico de Esterilidad y Rep roducción Humana. Aspectos clínicos. 3ª Edición, Ed. McGraw Hill., pág Gómez R, Quea G, García Velasco JA, Pellicer A.: S í n d rome de Hipere s t i mulación Ovárica: nu evos ava n- ces. Cuadernos de Medicina Rep ro d u c t iva. 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