INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (04/06/12) ANAKINRA (KINERET )

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1 Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (04/06/12) ANAKINRA (KINERET ) Datos del solicitante Dr. Jorge V. Sotoca Fernández, del Servicio de Pediatría, solicita la inclusión de anakinra inyectable, para el tratamiento de la Artritis Idiopática juvenil en la forma sistémica (AIJ-S) (Enfermedad de Still del adulto), síndrome de activación macrofágica (pacientes pediátricos y adultos) y síndromes autoinflamatorios (Fiebre Mediterránea Familiar (FMF), síndromes de fiebres periódicas asociado al receptor TNF (TRAPS), Síndrome de hiper-igd (HIDS), Síndrome autoinflamatorio asociado a criopirinas (FCAS), Enfermedad inflamatoria multisistema de aparición neonatal (NEOMID o CINCA) y Síndrome de Muckel-Wells (MWS)). Datos del medicamento DCI: ANAKINRA. Grupo terapéutico: L04AA INMUNOSUPRESORES SELECTIVOS. Forma farmacéutica: jeringa precargada. Vía de administración: Vía subcutánea. Tipo de dispensación: Con receta uso hospitalario. Conservación: Nevera Presentaciones comerciales: Código Nacional Nombre comercial Dosificación Envase Laboratorio PVL -7,5% + 4%IVA Kineret 100 mg 7 jeringas precargadas BIOVITRUM AB 180,63 Farmacología PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS Mecanismo de acción Anakinra es un análogo estructural no glucosilado del antagonista de los receptores de Interleucina 1-alfa y 1-beta (IL-1Ra). Es un polipéptido de 153 aminoácidos producido por técnicas de DNA recombinante en cultivos de Escherichia coli. Anakinra antagoniza los efectos de la Interleucina 1 (IL-1), que es una citocina producida por estímulos inflamatorios, que va a dar lugar a una respuesta inflamatoria e inmunológica. La IL-1 da lugar a degradación del cartílago por pérdida de proteoglicanos, y a la resorción ósea. La IL-1 se encuentra en el plasma y el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, y se ha indicado una correlación entre las concentraciones de IL-1 en plasma y la actividad de la enfermedad. Propiedades farmacocinéticas CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

2 - Absorción: La biodisponibilidad de anakinra en sujetos sanos después de inyectar 70 mg en bolo subcutáneo es del 95%. En pacientes con artritis reumatoide, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron a un tmax de entre 3 y 7 horas tras la administración subcutánea del fármaco a dosis de 1-2 mg/kg. - Eliminación: se elimina fundamentalmente por los riñones. La semivida terminal osciló entre 4 y 6 horas. En pacientes con artritis reumatoide no se observó una acumulación inesperada de anakinra después de la administración diaria subcutánea de anakinra durante un periodo de hasta 24 semanas. La eliminación del anakinra es variable en función del aclaramiento de creatinina y del peso corporal. Al aumentarse ambos parámetros, se aumenta también el aclaramiento de anakinra. Farmacocinética en situaciones especiales: - Insuficiencia renal: El aclaramiento plasmático de anakinra fue un 70-75% inferior en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto). No se han realizado ensayos en pacientes con artritis reumatoide e insuficiencia renal. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en combinación con el metotrexato, en aquellos pacientes que no hayan respondido bien a la administración de metotrexato sólo. - Niños y adolescentes menores de 18 años: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de este medicamento. - Ancianos: No es necesario realizar reajustes posológicos en pacientes mayores de 65 años. - Insuficiencia renal: No es necesario realizar reajustes posológicos en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de ml/minuto). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de ml/minuto) se deberá reajustar la posología si fuera necesario. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la anakinra en pacientes con artritis reumatoide e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto) Advertencias y precauciones especiales para su utilización: - Antes de iniciar el tratamiento con anakinra, se debe descartar la presencia de infecciones sistémicas, ya que anakinra puede bloquear la respuesta inmunitaria. En caso de infección, se deberá tratar previamente con antibióticos. - Se debe realizar un recuento de neutrófilos antes de iniciar el tratamiento y mensualmente durante los 3 primeros meses. Posteriormente, se deberán monitorizar estos niveles cada 3 meses durante un período superior a 1 año. Contraindicaciones: Posología y forma de administración - Adultos, subcutánea: La dosis recomendada son 100 mg/24 horas. Poblaciones especiales: - Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento o a las proteínas producidas por Escherichia coli. - Infección activa: anakinra es un inmunosupresor, por lo que no debe utilizarse en caso de una infección en el paciente. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 2

3 - Neutropenia: El tratamiento con anakinra no debe iniciarse en pacientes con neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1500/mm3). En aquellos pacientes que desarrollen una neutropenia, se vigilará estrechamente el recuento absoluto de neutrófilos y se interrumpirá la administración de anakinra.. - Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto). No se recomienda la utilización de este medicamento en estos pacientes debido a la ausencia de datos que avalen su eficacia y seguridad. Embarazo y lactancia: Embarazo Categoría B de la FDA. No se han realizado estudios en humanos, por lo que no se recomienda el uso de anakinra en mujeres embarazadas a no ser que los beneficios superen los posibles riesgos. Inhibidores del TNF alfa (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab). Posible aumento del riesgo de infecciones graves y neutropenia. Sólo existen datos para la interacción con etanercept, pero se esperan efectos similares con el resto de inhibidores del TNF alfa. Reacciones adversas: - Hematológicas: neutropenia - Neurológicas: Cefalea - Alérgicas/dermatológicas: Muy frecuentes: dolor en el punto de inyección, junto con inflamación, equimosis, eritema. - Infecciosas: Muy frecuentes: infección bacteriana como celulitis o neumonía, infección ósea e infecciones articulares. Lactancia Se desconoce si anakinra accede a leche materna, por lo que no se recomienda utilizar este medicamento a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Evaluación de la eficacia en indicaciones fuera de ficha técnica 1. ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA (AIJ-S) Tabla 1. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. Ann Rheum Dis May;70(5): Nº de pacientes: 27 pacientes -Diseño: 2 fases: Fase 1: aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o anakinra durante el primer mes. El objetivo principal era demostrar una mayor proporción de respondedores en el grupo 1 que el grupo 2. Los pacientes fueron tratados con una dosis estable de AINEs o corticoides 1 mes antes del inicio con anakinra o placebo hasta el primer mes de tratamiento. Fase 2: fase abierta en la que todos los pacientes recibieron anakinra después de la primera fase (11 meses) En la fase de doble ciego: - Tratamiento grupo activo: anakinra 2 mg/kg/día (máx 100 mg) - Tratamiento grupo control: placebo CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 3

4 -Criterios de inclusión: Pacientes 2-20 años con artritis idiopática juvenil poliarticular activa, a pesar de estar en tratamiento con corticoides, de más de 6 meses de duración. -Criterios de exclusión: tratamiento previo con un inhibidor de la IL-1 o cualquier otra condición que contraindique tratamiento inmunosupresor. -Pérdidas: 3 -Tipo de análisis: Análisis con intención de tratar Resultados Variable evaluada en el estudio Trat estudiado (N= 12) Trat control (N=12) P Resultado principal - Mejoría de la enfermedad medida como ACR Pedi 30 8 (67%) 1 (8%) Resultados secundarios de interés -ACR Pedi (*) ACR Pedi 30 ACR Pedi 50 ACR Pedi (92) % 7 (58) % 5 (42) % 7 (58) % 0 % 0 % ACR Pedi(*): Escala de American College of Rheumatology Pediatric para medir la respuesta clínica en pacientes con artritis idiopática juvenil. Un ACR Pedi 30, 50, 70, 90 se define como la mejoría > 30%, > 50%, > 70% > 90%, respectivamente en al menos 3 de los 6 criterios para artritis juvenil y el empeoramiento > 30 % en no menos de 2 criterios. Los 6 criterios son: nº de articulaciones activas, nº articulaciones limitadas, cuestionario de capacidad funcional, PCR y valoración global de médico y paciente/padres. Características comparadas con otros medicamentos similares en tratamiento de AIJ-S Nombre Adalimumab Etanercept Tocilizumab Abatacept Anakinra (INDICACIÓN FUERA DE FICHA TÉCNICA) Presentación Humira jeringa/pluma precargada 40 mg Posología 4-12 años: 24mg/m 2 en semanas alternas por vía subcutánea. Máximo 40mg > 13 años: 40 mg administrados por vía SC en semanas alternas. Enbrel jeringas precargadas de 25mg y 50mg y vial para uso pediátrico de 25mg. > 2 años: 0.8 mg/kg (máximo 50 mg) cada semana o 0.4mg/kg (máximo 25 mg) dos veces a la semana por vía subcutánea Roactemra 20mg/ml vial 4ml y 10ml. > 2 años pacientes 30 Kg 8 mg/kg pacientes < 30 Kg 12 mg/kg cada 2 semanas en AIJ sistémica y cada 4 semanas en AIJ poliarticular Orencia Viales de 250 mg, polvo liofilizado para solución y administración parenteral > 6 años: 10 mg/kg (máximo 1000 mg) por vía intravenosa a las 0,2 y 4 semanas, después cada 4 semanas Kineret jeringas precargadas de 100 mg 1 2 mg/kg/día Características diferenciales Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti- TNF. Se administra por vía subcutánea (autoadministración). Indicado en AIJ en niños mayores de 4 años. Proteína de fusión (Receptor TNF p75- FcIgG1) con acción anti-tnf. Se administra por vía subcutánea (autoadministración). Indicado en AIJ en niños mayores de 2 años. Anticuerpo Proteína de fusión monoclonal IgG1 (CTLA4-Fc de IgG1) recombinante que inhibe humanizado anti coestimulación de los receptor de linfocitos T mediante interleucina-6. Se su unión a CD 80 y administra en CD 86. perfusión intravenosa Se administra en durante 1 hora cada perfusión intravenosa 4 semanas. Indicado en AIJ en (1 ml agua estéril por cada 25 mg) durante niños mayores de 2 30 minutos. años. Indicado en AIJ en niños mayores de 6 años con respuesta inadecuada al menos a un anti TNF. Antagonista de los receptores de Interleucina 1-alfa y 1-beta (IL-1Ra). Es un polipéptido de 153 aminoácidos producido por técnicas de DNA recombinante en cultivos de Escherichia coli CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 4

5 2. SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MAGROFÁGICA (SAM) En la tabla 2 se resumen las características de un estudio observacional cuyo objeto fue evaluar la eficacia en pacientes con síndrome de activación macrofágica en tratamiento con anakinra. Tabla 2. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Miettunen P.M. et al. Rheumatology 2011 ; 50 : Nº de pacientes: 12 pacientes -Diseño: Observacional, retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes que recibieron anakinra entre 2006 y 2009 para la indicación sindrome de activación macrocítica en 2 hospitales de Philadelphia (Alberta Children s Hospital and the Children s Hospital) - Criterios de diagnóstico: criterios de Ravelli y HLH-2004 Resultados Variable evaluada en el estudio Trat estudiado P (N= 12) Resultado principal PCR 2 días antes de tto con anakinra PCR 5 días después de tto con anakinra Resultados secundarios de interés - Remisión después de la adición de anakinra 125 mg/l (95,5-183,5) 6,8 mg/l (1,9-8,9) 13 días (2-19 días) 0,0039 Criterios de Ravelli: Criterios de laboratorio: Disminución del recuento de plaquetas ( /l), aumento de GPT (> 59 UI/l), disminución de los leucocitos ( 4,00 109/l), hipofibrinogenemia Criterios clínicos: Disfunción del SNC (irritabilidad, desorientación, letargia, cefalea, convulsiones, coma), hemorragias (púrpura, sangrado gingival, etc.) hepatomegalia ( 3 cm por debajo del reborde costal) Criterio histopatológico: Evidencia de hemofagocitosis macrofágica en el aspirado de médula ósea. Criterios HLH-2004: Fiebre, esplenomegalia, citopenias: (Hb < 9 g/dl (o < 10 g/dl en RN); plaquetas < 100x109/l; neutrófilos < 1x109/l) hipertrigliceridemia (>=265 mg/dl)ohipofibrinogenemia (<1,5 g/l), ferritina 500 mg/, CD25 soluble U/ml, citotoxicidad por células NK disminuida o ausente, hemofagocitosis en la médula ósea, LCR, bazo o ganglios 3. SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA Y ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una complicación grave de las enfermedades reumáticas infantiles y, en especial, de la artritis idiopática juvenil (AIJ) en su forma sistémica (AIJ-S). Se caracteriza clínicamente por fiebre, exantema, hepatoesplenomegalia y alteración del sistema nervioso central (SNC). Otros hallazgos habituales son la normalización y la disminución paradójica de la velocidad de sedimentación globular (VSG), el aumento de ferritina, triglicéridos y lactato deshidrogenasa (LDH). El diagnóstico no es fácil debido a que algunos síntomas son comunes con la AIJ-S y las alteraciones hematológicas pueden estar ocultas por alteraciones previas debidas al proceso inflamatorio de base. En 2007 se publicó un trabajo en el que se describen los casos de SAM en nuestro país: Tabla 3. Síndrome de activación macrofágica y artritis idiopática juvenil. Resultados de un estudio multicéntrico J. García- Consuegra Molina, R. Merino Muñoz, et al. An Pediatr (Barc). 2008;68(2): Se incluyeron los pacientes con AIJ-S según los criterios establecidos por la International League of Associations for Rheumatology y aquellos con AIJ-S probable, que se definió como aquella en que los pacientes tuvieron fiebre en picos, persistente al menos durante 2 semanas, con estudios etiológicos negativos (infecciones, tumores, etc.) y que no habían presentado artritis o ésta había tenido una duración inferior a 6 semanas. La enfermedad se consideró activa cuando había signos clínicos o analíticos de actividad inflamatoria durante el mes anterior al comienzo del SAM. Se definió inactiva con tratamiento si el paciente recibía tratamiento y estaba sin signos de actividad desde al menos un mes antes, e inactiva sin tratamiento si no había signos de actividad ni había requerido tratamiento el mes anterior. - Nº de pacientes: 31 pacientes, 16 varones y 15 mujeres. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

6 Resultados En total se estudiaron 37 episodios de SAM. Un total de 27 niños habían tenido un único episodio, 3 casos tuvieron dos episodios y otro niño tuvo cuatro. La media de edad fue de 5,9 años (rango 1-23). El diagnóstico de la enfermedad de base fue AIJ-S en 25 pacientes y AIJ-S probable en seis, sin que se apreciaran diferencias en las características del SAM entre ambos grupos. La AIJ- S estaba activa en 22 episodios, inactiva con tratamiento en cuatro e inactiva sin tratamiento en dos. En los restantes nueve episodios el SAM fue la primera manifestación de la AIJ-S. En la mayoría de los episodios (24/37) los pacientes tomaban una o varias medicaciones en el momento del desarrollo del MAS: 21 antiinflamatorios no esteroideos, 14 corticoides, 4 metotrexato, 3 etanercept y 3 anakinra. TABLA 3. Datos de laboratorio en 37 episodios de síndrome de activación macrofágica antes del comienzo del mismo, al inicio y durante la evolución Evaluación de seguridad Los efectos adversos más frecuentes son infecciones y reacciones en el sitio de la inyección: Tabla 4. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, et al. Ann Rheum Dis May;70(5): EFECTO ADVERSO Dolor lugar inyección Eritema lugar inyección Infecciones Anakinra N=12 FASE 1 (doble ciego) Placebo N=12 FASE 2 (fase abierta) Anakinra N= Vómitos, dolor abdominal CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 6

7 Evaluación económica Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s en AIJ-S: Medicamento Dosis PVL (ENVASE) - 7,5% + 4% IVA Anakinra (Kineret ) envase 7 jeringas de 100 mg 1-2 mg/kg/día 180,63 Adalimumab (Humira ) envase 2 plumas/jeringas de 40 mg Etanercept (Enbrel ) envase 4 viales de 25 mg para uso pediátrico 24 mg/m2/semana hasta dosis única máx 40 mg en semanas alternas (niños entre 4 y 12 años) 40 mg/semana en semanas alternas (13-17 años) 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana con un intervalo entre dosis de 3-4 días (a partir de los 2 años de edad) 989,21 455,51 Conclusiones - El SAM es una complicación grave de la AIJ-S. Una disminución del recuento de plaquetas, una elevación de enzimas hepáticas y una caída de la VSG deben hacer sospechar un SAM inminente, y el tratamiento rápido e intensivo puede prevenir el desarrollo del proceso a gran escala. - Para el tratamiento de AIJ-S hay otros anti-tnf que sí están indicados en esta enfermedad reumática (adalimumab, etanercept) ya incluidos en la GFT del hospital; aunque anakinra es una alternativa en AIJ-S cuando existe dependencia a corticoides sistémicos. - En SAM desencadenado por una respuesta inflamatoria y en ausencia de respuesta a corticoides se acepta el uso de anakinra con demostrada eficacia y seguridad. - En cuanto al uso de anakinra en las enfermedades inflamatorias sólo hay reporte de casos, dada su escasa frecuencia. - Las indicaciones para las que se solicita anakinra no están recogidas en ficha técnica, por lo que deberá tramitarse como tratamiento offlabel. Bibliografía - A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Quartier P, Allantaz F, Cimaz R, Pillet P, Messiaen C, Bardin C, Bossuyt X, Boutten A, Bienvenu J, Duquesne A, Richer O, CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 7

8 Chaussabel D, Mogenet A, Banchereau J, Treluyer JM, Landais P, Pascual V. Ann Rheum Dis May;70(5): The efficacy and safety of interleukin-1-receptor antagonist anakinra in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Swart JF, Barug D, Möhlmann M, Wulffraat NM. Expert Opin Biol Ther Dec;10(12): Systematic review of disease-modifying antirheumatic drugs for juvenile idiopathic arthritis. Kemper AR, Van Mater HA, Coeytaux RR, Williams JW Jr, Sanders GD. BMC Pediatr Mar 15;12:29. - American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile Idiopathic Arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Beukelman T, et al. Arthritis Care & Research. 2011; 63 (4): Síndrome de activación macrofágica y artritis idiopática juvenil. Resultados de un estudio multicéntrico J. García-Consuegra Molina, R. Merino Muñoz, et al. An Pediatr (Barc). 2008; 68(2): Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, Behrens EM, Cron RQ. Rheumatology (Oxford) Feb;50(2): CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 8