Pseudo-Progresión en GAG: Papel de las técnicas avanzadas. Juan Alvarez-Linera Prado Hospital Ruber Internacional

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José Carlos Contreras Calderón
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1 Pseudo-Progresión en GAG: Papel de las técnicas avanzadas Juan Alvarez-Linera Prado Hospital Ruber Internacional

2 Introducción y objetivos Glioblastoma: T 1º más frecuente en adultos. Tto: Cirugía y Rt+TMZ. Mecanismo de acción de Radio/Quimiot Control de respuesta: RM (T2, Gd) baja especificidad Conepto de Progresión (P): RANO Pseudoprogresión (PsP) Papel de las técnicas avanzadas de RM Perfusión, Difusión, Espectroscopia

3 Radio-Quimioterapia Radiación ionizante: daño celular directo Daño en ADN: apoptosis, < proliferación Disminuye masa tumoral Daño en membranas cel y ap Golgi: neurotoxicidad Nitrosureas (Temozolomida): alquilantes TMZ convierte a MTIC ( Metil-Triazen-Imidazol-Carboxiamina) Citotoxicidad: Metilación de Guanina (daño ADN) Resistencia: reparadores de ADN (MGMT) Dependiente de gen promotor (no metilado) Detención del ciclo celular en G2 y M: Radiosensibilizante MGMT: restaurador de Guanina Elimina grupo metil en Metil-Guanina, cancelando el efecto de TMZ La metilación del promotor (< actividad MGMT) está relacionada con > respuesta a Tto >supervivencia

Edema vasogénico (tumoral, pos-tto), infiltración,

6 Criterios de imagen T1+Gd (Barrera HE): sensibilidad/especificidad limitadas Correlación discreta con el grado tumoral ( GIII) Rotura BHE: angiogénesis tumoral vs daño endotelial post-tto T2: Edema vasogénico (tumoral, pos-tto), infiltración, leucopatía T avanzadas : mayor S/E, limitaciones (validación/homologción)

7 Realce post-cte: poco específico

8 Realce post-cte: poco sensible

9 Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas: RANO Working Group Journal of Clinical Oncology April 2010 Realce: <3 meses: lesión fuera de campo Rt o AP+ Si hay duda, control en 1 mes T2/FLAIR (difícil DDx con cambios postto) Valorar lesión expansiva Valorar afectación cortical

10 Recomendaciones actuales Progresión >25% respecto a referencia o mejor respuesta despues de tto Clara progresión de lesiones no medibles o lesión nueva Aumento significativo en T2/FLAIR Claro deterioro clínico Imagen de referencia Se recomienda estudio posq en <72h El criterio de progresión depende del tiempo de Tto Si la ref es postq inmediata: considerar Pseudoprogresión Si la ref es 2-6s, la PseudoP es menos probable Tener en cuenta el campo de radiación respecto al realce Essig et al AJNR 2012

11 Pseudoprogresión >25% enfermedad o lesión nueva despues de R-Qt seguido de estabilización o respuesta (parcial o completa) durante <6m sin cambios en el Tto RANO: en los 3 meses no considerar alteraciones dentro del campo de Rt (80% isodosis) Presentación precoz (2-4m) 60% en los 3 primeros meses 30% ocurre despues de 3 meses ( Nasseri NeuroOncol 2014) Frecuencia Rt:10-15% R-Qt:20-30% Hygino da Cruz Pseudoprogression and pseudoresponse: imaging challenges in the assessment of posttreatment glioma. AJNR Am J Neuroradiol. 2011

12 Pseudoprogresión Mecanismo: Daño endotelial/hipoxia Activación de VEGF: permeabilidad de BHE ( edema/realce Gd) Desmielinización, necrosis Factores asociados Metilación del promotor de MGMT Proliferación (Ki67) Expresión de p53 Mutación IDH1

13 Pseudoprogresión Pre-Q Post-Q 2 meses Q+Rt 4 meses 6 meses 12 meses

15 RANO: Recomendaciones para el futuro Volumetría (Gd, FLAIR) Mejora resultados:más objetivo, toda lesión es medible Necesita: programas accesibles, homologados Técnicas avanzadas VSR, R2, ADCr, Cho/NAA,PET (aminoácidos) Necesita: homologación y validación clínica rigurosa

16 Perfusion y respuesta Valora hemodinámica, independientemente de la BHE Buena resolución espacial DDx Recurrencia/Necrosis Potencial Reproducible (normalización) Poca dependencia de operador Accesibilidad Mayor experiencia clínica Limitaciones Susceptibilidad Sangre, calcio, metal Permeabilidad

17 Assessment of Brain Metastases with Dynamic Susceptibility-weighted Contrast-enhanced MR Imaging: Initial Results 1 Marco Essig, MD, Michael Waschkies, MD, Frederik Wenz, MD, J. Debus, MD, PhD, H. R. Hentrich, MD and M. V. Knopp, MD Radiology 2003 CONCLUSION: The results suggest that dynamic susceptibilityweighted contrast-enhanced MR imaging is a useful method for the assessment of radiosurgically treated brain metastases.

18 Distinguishing Recurrent Intra-Axial Metastatic Tumor from Radiation Necrosis Following Gamma Knife Radiosurgery Using Dynamic Susceptibility- Weighted Contrast-Enhanced Perfusion MR Imaging Barajas AJNR 2009

Patients with Glioblastoma Mangla Rad 2010 < CBV correlates with

19 Changes in Relative Cerebral Blood Volume 1 Month after Radiation-Temozolomide Therapy Can Help Predict Overall Survival in Patients with Glioblastoma Mangla Rad 2010 < CBV correlates with pseudoprogression Conclusion: Change in rcbv after RT-TMZ appears to correlate with overall survival.

Kong AJNR 2011 Overall, there was a significant difference in the mean rcbv between pseudoprogression and real

20 Diagnostic Dilemma of Pseudoprogression in the Treatment of Newly Diagnosed Glioblastomas: The Role of Assessing Relative Cerebral Blood Flow Volume and Oxygen-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Promoter Methylation Status Kong AJNR 2011 Overall, there was a significant difference in the mean rcbv between pseudoprogression and real tumor progression (P.003). The ROC curve revealed that an rcbv ratio 1.47 had an 81.5% sensitivity and a 77.8% specificity.

Pseudoprogression of Glioblastoma after Chemo- and Radiation Therapy: Diagnosis by Using Perfusion MR Imaging and Correlation with Survival Garamanov et al

21 Pseudoprogression of Glioblastoma after Chemo- and Radiation Therapy: Diagnosis by Using Perfusion MR Imaging and Correlation with Survival Garamanov et al Radiology 2013 Tumor blood volume estimated by using perfusion MR imaging may facilitate diagnosis of pseudoprogression and is significantly associated with survival.

22 Difusión y respuesta Imagen Isotrópica Mapa de(adc) Valora Celularidad (<ADC) Potencial Rápida, robusta Accesible Op.-Independiente T2 Limitaciones Especificidad Edema citotóxico Sangrado Significado <ADC Celularidad Matriz extracelular Hipoxia, necrosis aguda Mejor contraste Análisis cualitativo Más específico, Normalización

24 Difusión post-tto

Rad 2012 Conclusions: The assessment of diffusion-weighted images for patients with increases of measurable

27 Diffusion-weighted MR Imaging for the Differentiation of True Progression from Pseudoprogression Following Concomitant Radiotherapy with Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed High-grade Gliomas Lee et al Acad Rad 2012 Conclusions: The assessment of diffusion-weighted images for patients with increases of measurable enhancing regions 2 months after CCRT completion is useful for differentiating true progression from pseudoprogression.

28 Differentiation of True Progression from Pseudoprogression in Glioblastoma Treated with Radiation Therapy and Concomitant Temozolomide: Comparison Study of Standard and High-b-Value Diffusion-weighted Imaging Chu et al Radiology 2013

learning using multiparametric MRI features may be a promising approach to identify the

30 Support Vector Machine (SVM) Multiparametric MRI Identification of Pseudoprogression from Tumor Recurrence in Patients with Resected Glioblastoma Hu JMRI 2011 Conclusion Machine learning using multiparametric MRI features may be a promising approach to identify the distribution of radiation necrosis tissue in resected GBM patients undergoing chemoradiation.

31 Espectroscopia y Respuesta Perfil metabólico Proliferación/celularidad (Cho): Criterio: Cho/NAA>2:1 Met. Anaerobio/necrosis (Lact/Lip) Potencial Independiente de estructura Valora respuesta precoz Independiente de hemodinámica Oligos atípicos (hipervasculares) Progresión sin angiogénesis (BG, Pseudo-R) Limitaciones Dependiente del Operador: variabilidad Muy baja señal Baja resolución esp (<sensibilidad) Escasa cobertura Multivoxel: 2D/3D: tiempo adqusición largo

32 Multivoxel 3D proton MR spectroscopy in the distinction of recurrent glioma from radiation injury Zenget al J Neurooncol 2007 The resulting sensitivity, specificity and diagnostic accuracy of 3D 1H-MRS were 94.1%, 100%, and 96.2%,

33 Control post-tto: Espectroscopia

Recurrent glioblastoma multiforme versus radiation injury: a multiparametric 3-T MR approach Di Constanzo et al Rad Med 2013 Conclusions The

35 Recurrent glioblastoma multiforme versus radiation injury: a multiparametric 3-T MR approach Di Constanzo et al Rad Med 2013 Conclusions The multiparametric 3-T MR assessment based on 1H-MRSI, DWI and PWI in addition to MRI is a useful tool to discriminate tumour recurrence/progression from radiation effects.

Pseudoprogression in Patients with Glioblastoma: Assessment by Using Volume-weighted Voxel-based Multiparametric Clustering of MR Imaging Data in an Independent Test Park et al Radiology 2015 Estudio

37 Pseudoprogression in Patients with Glioblastoma: Assessment by Using Volume-weighted Voxel-based Multiparametric Clustering of MR Imaging Data in an Independent Test Park et al Radiology 2015 Estudio retrospectivo en 162p con Perfusión y Difusión With use of the optimal cutoff obtained from the training set, VVMC improved overall diagnostic accuracy for distinguishing ETP from pseudoprogression compared with measurements of single imaging parameters (87.0% 88.9% vs 5.9% 83.3%).

39 F/Up: Lesion shrinking. Disappearence of enhancement. Increase of ADC. MRS normalization Chernov et al Differentiation of tumor progression and radiation-induced effects after intracranial radiosurgery. Acta Neurochir Suppl. 2013

40 Conclusiones Pseudoprogresión: Diagnóstico radiológico con importantes implicaciones La RM convencional es limitada Valor predictivo y pronóstico, relacionado con MGMT Técnica validada (RANO): T1-Gd/FLAIR Técnicas avanzadas: pendientes de homologación Perfusión: recomendable previa validación Difusión: mayor variabilidad. No siempre hay <ADC previa Espèctroscopia: complementaria Es fundamental la comparación con estudios anteriores

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