USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES

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1 USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES M. Peña Zemsch H. Xeral Calde.. Lugo III Xornadas de Internistas Noveis Sanxenxo 2005 ANTICUERPOS MONOCLONALES Son moléculas de anticuerpos idénticos específicos para un determinante antigénico. Descritos por primera vez en 1975 ( Köhler y Milstein) 1994: primer Ac autorizado para uso clínico. 1

2 ANTICUERPOS MONOCLONALES 30% de todos los compuestos en investigación 17 aprobados por la FDA 50 en fase de ensayo MÉTODOS DE PRODUCCIÓN FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA - Genes híbridos - Fagos 2

3 TIPOS BIOQUÍMICOS 3

4 Murine Chimeric Humanized Human MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN 4

5 INDICACIONES GENERALES Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de tipos celulares concretos. Inmunodiagnóstico Diagnóstico y tratamiento de tumores. Análisis funcional de moléculas de superficie y secretadas. Investigación inmunológica. Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. 5

6 CLASIFICACIÓN I BLOQUEADORES DEL TNF: 1. Ac.. Monoclonales: INFLIXIMAB ADALIMUMAB 2. Receptores solubles: ETANERCEPT ONERCEPT ANTI-INTERLEUKINAS: INTERLEUKINAS: 1. IL-1: ANAKINRA 2. IL-6: MRA 3. IL-2: DACLIZUMAB BASILIXIMAB CLASIFICACIÓN II ANTI- CD: 1. ANTI-CD3: VISILIZUMAB 2. ANTI-CD4: cm-t412, MAX.16H5, BF ANTI-CD20: RITUXIMAB IBRITUMOMAB TOSITUMOMAB ANTI-CD40: IDEC ANTI ANTI-INTEGRINAS: INTEGRINAS: 1. ANTI-α4: NATALIZUMAB 2. ANTI-α4β7 3. ANTI-LFA LFA-1: ISIS

7 CLASIFICACIÓN III ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA: 1. HER-2: TRASTUZUMAB 2. MOAB: CETUXIMAB 3. VEGF: BECACIZUMAB ANTICUERPOS MONOCLONALES: INDICACIONES APROBADAS 7

8 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS: ARTRITIS REUMATOIDE INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR AR moderada-intensa Respuesta inadecuada a fármacos modificadores de la enfermedad (FME) 8

9 ETANERCEPT (EMBREL ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: Proteina de fusión (receptor TNF II+IgG humana). Inhibidor del TNFα y β circulantes INDICACIONES: Combinado con MTX en pacientes que no responden a MTX solo DOSIS: 25 mg (2 veces en el mismo día) d 1/sem. INFLIXIMAB (REMICADE ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN: MAB quimérico Inhibidor de TNF α INDICACIONES: Siempre combinado con MTX (HACA 75%) DOSIS: 3 mg/kg c/8 sem 9

10 ESTRUCTURA ADALIMUMAB (HUMIRA ) MAB recombinante humano Inhibidor de TNFα INDICACIONES Solo o con FME DOSIS: 40 mg sc en semanas alternas ANAKINRA ( KINERET ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN Molécula de receptor antagonista humano ( IL-1Ra) obtenido por recombinación genética. Antagonista de IL-1 INDICACIONES Solo o asociado con otros FME. No con anti-tnf DOSIS: 100 mg/ / día sc 10

11 REACCIONES ADVERSAS Bien tolerados. Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Etanercept( Etanercept, Anakinra, Adalimumab) Reacciones infusionales por hipersensibilidad (Infliximab) Aumento de la incidencia de TB (Mantoux( Mantoux) ) (ningun( caso con Anakinra) ) y otras infecciones oportunistas ( Listeria, Histoplasmosis, Pneumocystis Carinii) Enfermedad desmielinizante y empeoramiento de EM Aumento de ANA y AntiDNA (raro EAI) Enfermedad linfoproliferativa Otros: cefalea, neutropenia Usar con precaución en IC CONTRAINDICACIONES Alergia a proteinas de origen murino Infección activa Inmunodeficiencia Antecedente de neoplasia o transornos linfoproliferativos Enf. Autoinmunes ICC (III/IV) Embarazo y lactancia 11

12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO Fase III Fase I/II Abatacept (CTLA4-IG) BMS MabThera Roche/Genentech CDP 870 Celltech/ UCB Pegsunercept Amgen MRA Roche/ Chugai Humax IL15 Amgen P38 y otros Anti-TNF Inhibidor de citoquinas Inhibidor del complemento Depleción selectiva de linfocitos B Moléculas pequeñas ESPONDILITIS ANQUILOSANTE INFLIXIMAB: Pacientes con síntomas axiales graves Aumento de marcadores serológicos de actividad inflamatoria con respuesta inadecuada a terapia convencional 12

13 ENF. BEHÇET ET INFLIXIMAB: Fracaso de terapias convencionales ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL 13

14 INFLIXIMAB Único MAB aprobado INDICACIONES: Inducción de la remisión en EC activa refractaria Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros inmunomoduladores En fase III en CU DOSIS:5-10 mg/kg c/8 sem ev. MAB EN FASE DE ENSAYO Infliximab Adalimumab CDP 870 (anti-tnf humanizado) Natalizumab (antiα-4) CDP571(anti anti- TNF humanizado) indicación CU EC EC EC CU CU Fase de ensayo III III III III IIA IIa 14

15 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS PSORIASIS ESTRUCTURA MAB humanizado Anti-CD11 EFALIZUMAB (XANELIM ) INDICACIONES: Psoriasis moderada-grave en placas DOSIS: mg/kg sc EFECTOS SECUNDARIOS: Cefaleas Escalofríos, fiebre Rebrote de psoriasis Infecciones 15

16 ALEFACEPT (AMEVIVE ) ESTRUCTURA: Proteina de fusión (LFA-3+IgG1 humana) Anti CD2 INDICACIONES: Psoriasis en placas moderada-severa DOSIS: mg cs 1vez/sem (12 sem) EFECTOS SECUNDARIOS: Mareos, dispepsia, mialgias, reacción n local en la zona de inyección INFLIXIMAB: psoriasis extensa y refractaria a otros tratamientos 5 mg/kg ev 8 sem. Buena respuesta. ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis psoriasica cuando fracasan otros tratamientos. 25 mg sc 2/sem 12 sem 16

17 ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS RITUXIMAB (MABTHERA ) ESTRUCTURA: MAB quimérico humanizado Anti-CD20 INDICACIONES: 1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, Miastenia Gravis DOSIS: 375 mg/m2 ev.. 1 vez/sem 4-8 sem 17

18 EFECTOS SECUNDARIOS Reacciones graves a la infusión hipotensión, n, angioedema, hipoxia o broncoespasmo Síndrome de lisis tumoral se producen horas después s de la primera infusión Reacciones mucocutáneas pénfigo paraneoplásico, síndrome s de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica t semanas después s del tratamiento IBRITUMOMAB TIUXETAM ESTRUCTURA: MAB murino y Itrio-90 (radiofármaco( radiofármaco) Anti- CD20 INDICACIONES: LNH de células B CD20+ + folicular recurrente o refractario a Rituximab. DOSIS: 0.4 mci/kg ev 8 díasd 18

19 131I-TOSITUMOMAB ESTRUCTURA: MAB murino anti-cd20 CD I INDICACIONES: LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab que recidivan tras quimioterapia. EFECTOS SECUNDARIOS: - Reacciones anafilacticas y de hipersensibilidad - Neutropenia y trombocitopenia - Infecciones - Mielodisplasia y Aplasia medular (más fc) - Astenia, escalofríos, fiedbre,, hipotensión, taquicardia, nauseas, vómitos y diarrea - Artralgias 19

20 ONCOLOGÍA TUMORES SOLIDOS 20

21 TRASTUZUMAB (HERCEPIN ) ESTRUCTURA: MAB antir- HER2 ( 30% de los cánceres expresan HER2) INDICACIÓN Cancer de mama metastásico Mayor eficacia en combinación con quimioterápia EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor, escalofrios,, astenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia,, ICC. CETUXIMAB (ERBITUX ) ESTRUCTURA: MAB anti receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) INDICACIONES: Cáncer de colon quimiorrefractario Mayor eficacia en combinación con quimioterapia EFECTOS SECUNDARIOS: Rash cutáneo (predictor( de buena respuesta) 21

22 BEVACIZUMAB (AVASTIN ) ESTRUCTURA: MAB humanizado anti factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF) INDICACIONES: Cancer de colon metastásico EFECTOS SECUNDARIOS: Hipertensión, proteinuria,, epistaxis, tromboembolismo. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES MAB DIANA USO APROBADO USO EXPERIMENTAL trastuzumab HER2 Ca.. Mama Ca.. Pulmón, próstata ovario cetuximab EGFR Ca. Colorrectal Ca.. Cabeza y cuello, páncreas y pulmón bevaxizumab VEGF Ca. colorrectal Ca.. Renal, pulmón,mama oregovomab Ca125 Ca. Colorrectal, mama, ovario, pulmón, próstata edrecolomab GP17-1a 1a Ca. Colorrectal, mama, pulmón, próstata 22

23 OTROS MAB OMALIZUMAB (XOLAIR ) ESTRUCTURA: MAB humanizado. Anti IgE Impide la liberación de mediadores de la inflamación INDICACIONES: Asma moderado-severo persistente, no controlado con corticoides en mayores de 12 años DOSIS: mg sc c/2-4 4 semanas EFECTOS SECUNDARIOS: Reacciones anafilacticas (urticaria y angioedema), rección local en lugar de inyección, infecciones de v. resp..altas, 23

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