Vigilancia de los tumores testiculares de células germinales estadio I: análisis de resultados y del coste beneficio de las distintas opciones

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1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: European Journal of Cancer Oncología Clínica Vigilancia de los tumores testiculares de células germinales estadio I: análisis de resultados y del coste beneficio de las distintas opciones R. Francis a, M. Bower b, G. Brunström c, L. Holden c, E.S. Newlands c, G.J.S. Rustin d, M.J. Seckl c adepartamento de Oncología, Hospital Royal Free, Rowland Hill Street, Londres NW3 2PF, Reino Unido bdepartamento de Oncología, Hospital Chelsea & Westminster, 369 Fulham Road, Londres SW 10 9 NH, Reino Unido cunidad de Oncología Médica, Hospital Charing Cross, Fulham Palace Road, Londres W6 8RF, Reino Unido dcentro para el Cáncer Mount Vernon, Hospital Mount Vernon, Northwood, Middlesex H A6 2RN, Reino Unido Aceptado: 10 mayo 2000 Resumen Entre 1979 y 1996, 303 personas con tumores testiculares de células germinales estadio I [120 seminomas y 183 tumores de células germinales no seminoma (TCGNS)] fueron incluidos en un programa de vigilancia. En nuestras instituciones la frecuencia de tomografías computadorizadas (TC) es reducida comparada con otros centros. Para los 303 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 5.1 años (intervalo: años) y sólo ha habido 3 muertes (1 por esta enfermedad, 1 por sepsis neutropénica y 1 por leucemia secundaria). 52/183 (28%) de pacientes con TCGNS y 18/120 (15%) de pacientes con seminoma han recaído. La supervivencia libre de recaída a los 5 años es del 82% para seminoma y del 69% para TCGNS (Logrank P=0.004). Todos los hombres que recayeron, excepto uno con TCGNS, estaban en el grupo de pronóstico bueno o intermedio del International Germ Cell Cancer Collaborative Group, en el momento de la recaída. La mitad de las recaídas de seminomas se presentaron con síntomas al igual que el 31% de las secundarias a TCGNS. Las restantes se detectaron por bioquímica o radiología, siguiendo el programa establecido de vigilancia. Cinco pacientes (2%) bajo vigilancia, 3 con diagnóstico inicial de seminoma y 2 con TCGNS, han desarrollado segundos tumores en el testículo contralateral (todos seminomas estadio I). En un centro hospitalario bien motivado, una conducta de vigilancia para tumores testiculares de células germinales estadio I (ambos, TCGNS y seminoma) se asocia a un bajo porcentaje de mortalidad (3/303, 1%) y puede tener la ventaja de evitar, en este grupo de hombres jóvenes, un exceso de tratamiento con terapias potencialmente tóxicas Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Testicular; Célula germinal; Tumores; Estadio I; Vigilancia. Introducción Los tumores testiculares de células germinales representan aproximadamente el 1% de todos los tumores masculinos. Sin embargo, en hombres de años de edad, son los tumores malignos más comunes, y, en la mayoría de casos, curables. El manejo de los tumores testiculares de células germinales estadio I varía considerablemente a través de Europa y EE.UU. e incluye vigilancia, disección de ganglios linfáticos retroperitoneales (DGLRP), quimioterapia adyuvante y, en el seminoma, radioterapia adyuvante. Esta variedad refleja una incertidumbre acerca de qué estrategia proporciona la mejor relación de coste beneficio. La opción menos invasiva es la vigilancia, pero como esta implica visitas clínicas frecuentes, estimaciones consecutivas de marcadores tumorales y estudios radiológicos, es una estrategia que requiere motivación por parte tanto del paciente como del médico. Existe suficiente evidencia de que las estimaciones frecuentes de marcadores tumorales pueden ayudar a detectar pronto las recaídas, situando de este modo a los pacientes en un grupo de mejor pronóstico [1]. Por el contrario, se desconoce más la frecuencia con que los pacientes deberían ser revisados clínica o radiológicamente. La frecuencia de intervenciones debería ser tal que el valor predictivo positivo de la investigación sea máximo y el intervalo de recaídas, mínimo. En este artículo hemos analizado nuestra experiencia para la vigilancia del estadio I, tanto de tumores de células germinales no seminoma (TCGNS) como de seminomas. Francis R, Bower M, Brunström G, Holden L, Newlands ES, Rustin GJS, Seckl MJ. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and cost benefit analysis of management options. European Journal of Cancer 2000; 36: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: Pacientes y métodos Entre 1979 y 1996, 332 hombres con tumores testiculares de células germinales estadio I fueron remitidos después de orquiectomía. Durante un mes a partir de la orquiectomía, se llevaron a cabo estudios completos para establecer el estadio, incluyendo tomografía computadorizada (TC) corporal total y medición de marcadores tumorales, alfa fetoproteína (AFP), gonadotrofina coriónica humana (hcg) y lactato deshidrogenasa (LDH). Si no existía evidencia clínica o radiológica de metástasis y los marcadores tumorales habían vuelto a la normalidad, se ofrecía a los pacientes su inclusión en un programa de vigilancia. En total, 303 pacientes (183 TCGNS y 120 seminomas) fueron inscritos en este programa. En resumen, durante este tiempo fueron remitidos 195 pacientes con TCGNS estadio I y 183 (94%) optaron por vigilancia; los 12 restantes, recibieron quimioterapia adyuvante. Se remitieron 137 hombres con seminoma estadio I, de los cuales 120 (88%) optaron por vigilancia mientras que otros 17 recibieron irradiación adyuvante. En la tabla 1 se resumen los programas de vigilancia de los TCGNS y seminomas que han tenido lugar desde A los hombres afectos de TCGNS sólo se les practica TC a los 3 y 12 meses postorquiectomía. A los hombres con seminoma sólo se someten a TC a los 3,6,12 y 24 meses después de orquiectomía. Métodos estadísticos La supervivencia se calculó desde el día del diagnóstico hasta la muerte o la fecha del último seguimiento. Las curvas de duración global de supervivencia, se trazaron de acuerdo con el método de Kaplan y Meier [2]. El método de log-rank se utilizó para investigar la significación de las diferencias entre las distribuciones de supervivencia [3]. Resultados Programa de vigilancia de TCGNS La mediana de seguimiento para la cohorte de vigilancia de 183 pacientes es de 5.8 años (intervalo: años). Supervivencia: La supervivencia global a los 5 años es del 100% y a los 10 años es del 98,9% (95% intervalo de confianza (IC) ). En esta cohorte de hombres sólo han ocurrido 2 muertes (1%). Recaída: Después de ser incluidos en el programa de vigilancia, 52 pacientes (28%) han recaído. La Tabla 1 Programa de vigilancia a TCGNS Seminoma 1 er año Visita clínica Mensual Mensual Marcadores tumorales 2 semanas (0-6 meses) 2 semanas (0-6 meses) Mensual (6-12 meses) Mensual (6-12 meses) RXT Mensual Mensual TC + 3 meses + 3 meses (abdominal/tórax) + 6 meses + 12 meses + 12 meses 2º año Visita clínica 2 meses 2 meses Marcadores tumorales Mensual Mensual RXT 2 meses 2 meses TC + 24 meses (abdominal/tórax) 3 er año Visita clínica 3 meses 3 meses Marcadores tumorales 2 meses 2 meses RXT 3 meses 3 meses 4º y 5º año Visita clínica 4 meses 4 meses Marcadores tumorales 3 meses 3 meses RXT 4 meses 4 meses 6º año y Visita clínica 6 meses 6 meses siguientes Marcadores tumorales 6 meses 6 meses RXT 6 meses 6 meses RXT, Radiografía de tórax; TC, Tomografía computadorizada; TCGNS, tumores de células germinales no seminoma. a Los marcadores tumorales medidos fueron hcg (gonadotrofina coriónica humana), AFP (alfa fetoproteína) y LDH (lactato deshidrogenasa). Las RXT no se realizan el mismo mes que las TC.

3 124 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: P = 0,004 0,8 Seminoma 0,6 TCGNS SLR 0,4 0,2 Logrank P = 0, ,5 5 7, , , ,5 Tiempo (años) Fig. 1. Supervivencia libre de recaída (SLR) de Kaplan-Meier según clasificación histológica. supervivencia global libre de recaída a los 5 años, es del 69% (95% IC: 61-76) (fig.1). Detección de la recaída: En 16 pacientes con TCGNS (31%), la presentación inicial de la recaída fue sintomática, mientras que en los 36 pacientes restantes se diagnosticó por exámenes radiológicos (12), bioquímicos (21) o combinados (3) (fig. 2). El seguimiento de la presentación o sospecha de recaída se completó, y 30 hombres presentaron marcadores tumorales elevados y 26 alteraciones radiológicas. El tiempo mediano de recaída para la cohorte de vigilancia de TCGNS fue de 6 meses (intervalo: 1 mes-10.2 años). Tal como se esperaba la mayoría de pacientes con TCGNS que recayeron habían presentado un aumento de marcadores tumorales (58%) o alteraciones radiológicas en el momento de la recaída (50%), mientras que sólo un 31% tuvieron síntomas. Localizaciones de recaída: En el momento de recaída, 14 pacientes con TCGNS (27%) tenían un estadio IM de la enfermedad, sin alteraciones radiológicas pero con marcadores tumorales elevados. Veinticuatro pacientes (46%) presentaban adenopatías para-aórticas como único lugar de recidiva, 9 (17%) sólo tenían metástasis pulmonares en el momento de recaída y 2 hombres (4%) con TCGNS tuvieron, únicamente, una recurrencia local (1 escrotal, 1 inguinal). Dos pacientes (4%) presentaron enfermedad mediastínica como único sitio de recidiva y uno (2%) tuvo una extensa enfermedad cuando recayó, que incluía hígado, pulmón y enfermedad para-aórtica (tabla 2). Todos, excepto el último paciente, pertenecían al grupo de pronóstico bueno o intermedio del International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) en el momento de recidivar [4]. Muertes: En esta cohorte, han muerto 2 pacientes con TCGNS. Un paciente con teratoma recidivó 6 años después Síntomas 3/2/1 4/3/1 15/8/7 3/3/0 18/12/6 Radiología Marcadores tumorales 3/3/0 24/21/3 Fig. 2. Diagrama de Venn, que ilustra las características de presentación de la recaída de acuerdo con la presencia de síntomas, marcadores tumorales elevados o alteraciones radiológicas en el momento de su aparición. En cada sector, los números hacen referencia al número total de recaídas/número de recaídas de TCGNS/número de recaídas de seminomas que caen dentro de los criterios.

4 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: Tabla 2 Localizaciones de recidiva Todos (n) % TCGNS % Seminoma % Estadio IM Sólo para-aórticos Sólo pulmón Sólo local Sólo mediastino Extensa Totales TCGNS, tumores de células germinales no seminoma. de orquiectomía y murió por sepsis neutropénica durante la quimioterapia, en la era anterior a los factores estimuladores de colonias. El segundo paciente, el cual tuvo un TCG mixto y recidivó en el mediastino 17 meses después de orquiectomía, fue tratado con una combinación de quimioterapia basada en cisplatino, vincristina, metotrexate, bleomicina, actinomicina D, ciclofosfamida y etopósido (POMB/ACE). 26 meses después de haber terminado la pauta POMB/ACE de quimioterapia, murió de una leucemia aguda mielomonocítica (FAB subtipo M4), habiendo recibido una dosis total acumulativa de etopósido de 900 mg/m 2. El análisis del cariotipo del clon leucémico demostró la presencia de la translocación cromosómica t(8;21) (q22;q22). Programa de vigilancia de seminoma La mediana de seguimiento para la cohorte de vigilancia de seminoma de 120 pacientes es de 4.6 años (intervalo: años). Supervivencia. La supervivencia global a los 5 años es del 100% y a los 10 años es del 94,4% (95% IC ). En esta cohorte sólo ha habido una muerte. Recaída. Después de ser incluidos en un programa de vigilancia, han recidivado 18 pacientes (15%) con seminoma. La supervivencia global libre de recaída a los 5 años, es del 82,0% (95% IC: 74-90) (fig. 1). Detección de la recaída. En 9 pacientes (50%), la presentación inicial de la recaída fue sintomática, mientras que en los 9 restantes pacientes se diagnosticó mediante estudios radiológicos [6] o bioquímicos [3] (fig.2). Se completó el seguimiento de la presentación o sospecha de recaída y 4 enfermos presentaron marcadores tumorales elevados y 13 tuvieron alteraciones radiológicas. El tiempo mediano de recaída para la cohorte de vigilancia del seminoma, fue de 4 meses (intervalo: 1 mes-4.2 años). La mayoría de pacientes con seminoma que recidivaron, tenían alteraciones radiológicas (72%), a pesar de que el 50% tenían síntomas y sólo un 22% tenía los marcadores aumentados en el momento de recaer. Localizaciones de recaída: Ninguno de los pacientes con seminoma recidivó más allá de los ganglios linfáticos para-aórticos: Diecisiete (94%) recidivaron en los ganglios linfáticos para-aórticos y 1 (6%) tenía un estadio IM sin localización radiológica de la enfermedad (tabla 2). Muertes. A pesar de quimioterapia, radioterapia y quimioterapia a dosis altas con trasplante de células madre, un paciente de la cohorte de seminoma murió por seminoma recidivante detectado 21 meses después de orquiectomía. Segundas neoplasias. De los 332 hombres con TCG estadio I, 7 (2%) desarrollaron una segunda neoplasia contralateral. Cinco pacientes fueron incluidos en el programa de vigilancia; 1 enfermo, afecto de seminoma estadio I, había recibido radioterapia y otro, también con seminoma estadio I, había sido tratado con quimioterapia adyuvante. El diagnóstico inicial fue de seminoma en 5 pacientes y de teratoma en 2; la segunda neoplasia fue un seminoma estadio I en los 7 casos. El intervalo mediano entre el diagnóstico del primer tumor y el segundo fue de 6 años (intervalo: 3-8 años). Además, 1 hombre del programa de vigilancia desarrolló una segunda neoplasia superficial en vejiga urinaria. Recidivas tardías. En total, han recidivado 3 pacientes más allá de los 2 años de la orquiectomía. Hubo un caso de recidiva después de 4,2 años, con adenopatías sintomáticas lumbo-aórticas y marcadores tumorales elevados. Fue tratado con éxito mediante quimioterapia y radioterapia y permanece en remisión 4 años después. Un paciente con un TCG mixto, incluyendo teratoma, carcinoma embrionario y seminoma, recidivó después de 6,2 años. Se le trató con quimioterapia, pero murió de sepsis neutropénica (véase antes). Un tercer paciente con teratoma incluyendo elementos del antes llamado carcinoma del seno endodérmico (Yolk sac carcinoma) y de carcinoma embrionario, recidivó a los 10,2 años. Tras recibir quimioterapia, sigue en remisión a los tres años. Discusión El estadio I del cáncer de testículo tiene un excelente pronóstico. Las opciones terapéuticas actuales proporcionan porcentajes de supervivencia prolongada muy similares, del orden del 98% a los 5-10 años. Los estadios I de los TCGNS después de orquiectomía pasan o bien a vigilancia, esperándose que menos del 30% de pacientes recidiven y precisen tratamiento de rescate con poliquimioterapia o DGLRP, con preservación de fibras simpáticas postgangliónicas. El argumento contra incluir de entrada a los pacientes con TCGNS

5 126 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: estadios I en este último método es que sólo entre el 10% y el 25% [5] de pacientes en el momento de cirugía, tienen afectación ganglionar retroperitoneal, por lo que el 75-90% restante serían sometidos a un procedimiento invasivo sin aparente beneficio. La DGLRP con preservación de nervio no garantiza que un paciente no recidive, y los porcentajes de conservación de la fertilidad dependen de la habilidad y experiencia del cirujano. Sin duda, en los centros con mucha experiencia, la infertilidad se observa en una pequeña proporción; sin embargo, este no es un dato estándar. Los pacientes sometidos a DGLRP requerirán además vigilancia ulterior de la recidiva. Una conducta de vigilancia se ajusta idealmente a los TCGNS estadio I, porque la mayoría producen marcadores tumorales y la mayor parte de recidivas tienen lugar durante los 2 primeros años después de orquiectomía. Las localizaciones más frecuentes de recaída son ganglios linfáticos retroperitoneales o pulmones. Esto se reflejó en nuestro estudio con un 46% de recidivas de TCGNS en ganglios linfáticos para-aórticos y un 17% en pulmones, mientras que sólo un 27% presentaron un aumento de marcadores tumorales sin ninguna localización aparente de enfermedad. Sin embargo, una actitud de vigilancia requiere un alto nivel por parte de los médicos y una motivación de los pacientes, ya que existe el riesgo de que los pacientes que no sigan el control se presenten más tarde con enfermedad de gran volumen y difícil rescate. En nuestro estudio sólo un único paciente se presentó, en el momento de recaída, con una enfermedad de mal pronóstico (grupo de mal pronóstico del IGCCCG). En nuestro programa de vigilancia las estimaciones de marcadores tumorales se realizaban, inicialmente, a intervalos de quince días, lo cual supone una mayor frecuencia que en otros protocolos [6,7], y fue sostenido por el análisis del tiempo de doblamiento de los marcadores tumorales [1]. Sin embargo, los estudios radiológicos fueron realizados con menos frecuencia que en otros centros. Nuestros resultados de un porcentaje de recidiva del 31% para TCGNS con una supervivencia superior a los 5 años, son comparables con otros estudios. Sin embargo, el momento más propicio para las investigaciones de screening en programas de vigilancia, sigue siendo incierto. La identificación de un subgrupo de pacientes con TCGNS estadio I con invasión linfovascular y alto riesgo de recaída, ha conducido a ensayos recientes de dos tandas de BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino) adyuvantes, con la esperanza de reducir la recidiva. Evidencias iniciales muestran que esta estrategia parece efectiva y puede reducir el porcentaje de recidiva de un 40-50% hasta un 5-8% [8-10]. De todos modos, un tratamiento de rescate puede ser más difícil en aquellos que recurren a causa del desarrollo de quimio-resistencia. En estudios actuales, los porcentajes de rescate son variables y es demasiado pronto para interpretar datos debido a las pocas cifras disponibles. Vuelve a presentarse el problema de tratar en exceso con quimioterapia a un 50% de pacientes, para los cuales no conocemos completamente la toxicidad a largo plazo, incluyendo el efecto sobre la fertilidad, el riesgo de segundas neoplasias inducidas por quimioterapia y un incremento de enfermedad vascular [11]. También existe una variabilidad histopatológica significativa en el registro de invasión linfovascular. Las opciones terapéuticas actualmente aceptadas para seminoma estadio I, incluyen irradiación de los ganglios linfáticos para-aórticos y vigilancia. El seminoma es muy radiosensible y tiende a recidivar según un modelo previsible, siendo los ganglios linfáticos para-aórticos el primer lugar de recaída. La radioterapia en los ganglios linfáticos para-aórticos se asocia a unos porcentajes muy bajos de recidiva (2-5%) y a un porcentaje extremadamente alto de curación de la enfermedad relacionada. Sin embargo, existe una morbididad significativa asociada a radioterapia, que incluye úlcera péptica y alteraciones intestinales [12]. También preocupa el aparente incremento de 2 a 3 veces en el riesgo de desarrollar un segundo cáncer, incluyendo el de estómago y sarcomas [13]. En nuestras pequeñas series, del Charing Cross Hospital, Londres, de 17 pacientes tratados con irradiación, hubo una recidiva (6%) que ocurrió 8 meses después del tratamiento. La vigilancia ha demostrado que aproximadamente sólo un 18% de pacientes con seminoma estadio I recidivarán, por lo que en más del 80%, la radioterapia adyuvante supone un tratamiento potencialmente tóxico, sin beneficio. Sin embargo, debido a que sólo un 10-20% son marcadores positivos, la vigilancia en seminoma estadio I se asocia a problemas y existen recidivas tardías ocasionales, por lo que se requiere un seguimiento a largo plazo. En nuestras series recidivaron un 15% de seminomas estadio I. Casi todos lo hicieron en ganglios linfáticos retroperitoneales (94%) y sólo 1 paciente (6%) recidivó únicamente con marcadores tumorales serológicos elevados. Un paciente recidivó 4.2 años después de orquiectomía y los 18 pacientes que recidivaron pertenecían, en el momento de recaída, al grupo de buen pronóstico del IGCCCG. En centros motivados, un tratamiento de rescate suele ser muy efectivo y una política de vigilancia se asocia con una supervivencia a largo plazo, muy elevada. En el caso del seminoma estadio I, al menos hay un estudio piloto de quimioterapia adyuvante con una o dos tandas de carboplatino [14]. Este ensayo mostró un porcentaje de supervivencia a los 5 años, libre de recidiva, del 99% lo cual era comparable con aquellos pacientes tratados con radioterapia y vigilancia [14]. Sin embargo, hace falta obtener más información sobre los efectos a largo plazo de tandas cortas de quimioterapia. La morbididad de las opciones de tratamiento para los TCG testiculares estadio I, es muy difícil de cuantificar. Un tema importante en este grupo de hombres, generalmente jóvenes, es la infertilidad. Es conocido que los hombres

6 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: con tumores testiculares tienden a ser subfértiles en el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 40-50% son oligospérmicos antes de cualquier tratamiento [5]. Debido a la posibilidad de infertilidad a largo plazo, debería ofrecerse el banco de esperma a todos los hombres, si es posible, antes de un tratamiento con una combinación quimioterápica. Se sabe que más de la mitad de los pacientes tendrán, en el momento del diagnóstico, recuentos de esperma por debajo de la normalidad y una pauta quimioterápica produce porcentajes de infertilidad, después de 12 meses, de aproximadamente un 50%, disminuyendo a un 20-25% después de 2-3 años [12]. Sin embargo, sólo la mitad de los hombres que intentan engendrar después de quimioterapia tendrán éxito [15,16]; este porcentaje puede incrementarse mediante fecundación asistida utilizando esperma criopreservado tratado previamente [17]. Aunque no aparece tan alto como tres o más tandas de una combinación de quimioterapia de rescate, el impacto de la quimioterapia adyuvante sobre la fertilidad todavía no se ha establecido adecuadamente [9]. El efecto psicológico secundario al protocolo de vigilancia ha aumentado, pero es difícil de determinar con exactitud; no obstante, todas las formas actualmente recomendadas de tratamiento suponen algún tipo de vigilancia para detectar cuanto antes las recidivas. Hasta ahora no se ha llevado a cabo ninguna evaluación psicológica prospectiva formal para comparar un tratamiento adyuvante con vigilancia. Sin duda, debido a una mayor posibilidad de recidiva y a las visitas más frecuentes al hospital, algunos pacientes permanecerán ansiosos mientras estén en un programa de vigilancia. Otros prefieren la oportunidad de evitar la toxicidad a corto y largo plazo de cirugía, quimioterapia o radioterapia. En un estudio en el que los pacientes de un programa de vigilancia no habían reducido los volúmenes de semen, los porcentajes de disfunción sexual fueron similares en pacientes dentro del programa de vigilancia, siguiendo DGLRP y siguiendo quimioterapia o radioterapia adyuvantes [18]. En un centro motivado, una política de vigilancia en estadio I, tanto de seminoma como de TCGNS, es altamente efectiva, proporcionando una supervivencia a largo plazo del 98-99%, con mínima morbididad y un buen coste-efectividad. Esto tiene la ventaja de que sólo se tratan los pacientes que recidivan, evitándose un exceso de tratamiento con cirugía, quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxicas. Apéndice A Análisis del coste-beneficio Se llevó a cabo un análisis del coste-beneficio comparando esta política de vigilancia en tumores testiculares de células germinales estadio I con otras opciones de disección de ganglios linfáticos retroperitoneales (DGLRP) de preservación de nervio, quimioterapia adyuvante o irradiación (sólo seminoma). Los factores de comparación fueron los porcentajes de mortalidad y coste durante un período de 10 años. Fueron extrapolados como valores predictivos por hombres con TCG testicular estadio I. Mortalidad Vigilancia Varios estudios han demostrado que una política de vigilancia se asocia a una supervivencia a largo plazo aproximada del 98,4% (16 muertes/1.000) [19,29]. A pesar de un porcentaje de recidiva del 25% durante 10 años, el porcentaje de rescate con una combinación de quimioterapia es aproximadamente del 95%. Los fallecimientos se deben tanto a un fracaso en la respuesta a quimioterapia (12/1.000; 1.2%) como a toxicidad inducida por el tratamiento, como sepsis neutropénica o segundas neoplasias (4/1.000; 0.4%). DGLRP Asimismo, una DGLRP con preservación de nervio ofrece una supervivencia global del 98% (20 muertes/1000) [19,21]. Aproximadamente un 17% del estadio clínico I (7% del estadio patológico I y 30% del estadio patológico II) recidivarán durante 10 años (170 recidivas/1000) [5,22] con un porcentaje de rescate de quimioterapia del 90%. Los fallecimientos se deben a complicaciones operatorias (1/1.000; 0,1%), fracaso en la respuesta al tratamiento (17/1.000; 1,7%) o complicaciones a largo y corto plazo relacionadas con la quimioterapia (2/1.000; 0,2%). Quimioterapia adyuvante Recientemente, en pacientes con TCGNS estadio I que se cree que tienen un riesgo de recidivar a causa de invasión linfovascular, se ha recomendado quimioterapia adyuvante administrando dos tandas de BEP. Este grupo de pacientes, si se somete únicamente a vigilancia, ha mostrado tener un riesgo de recidiva del 40-50% [9]. Los estudios realizados hasta le fecha, han utilizado pocos datos y todavía no están sujetos a un seguimiento a largo plazo. Sin embargo, la supervivencia global parece aproximarse al 98% (22 muertes/1.000) [9,10]. El porcentaje de recidiva es de 5-11% aproximadamente[8-10] con un porcentaje de rescate del 50 al 90% [10]. Las muertes serán por resistencia al tratamiento (20/1.000) o en relación a quimioterapia- la mayoría de estas, relacionadas con el rescate más que con el tratamiento adyuvante (2 muertes/1.000). Radioterapia adyuvante En seminomas estadio I a menudo se utiliza radioterapia. La supervivencia global es aproximadamente del 98,5% (15 muertes/1.000) [23-25]. El porcentaje de recidiva es del 4-6% [26-28] con un porcentaje de rescate mediante quimioterapia, del 90%. Las muertes son por enfermedad resistente (5/1.000) o por el tratamiento (incluyendo muer-

7 128 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: Tabla A1 Coste de un programa de vigilancia del Charing Cross Hospital coste del seguimiento durante 10 años, por paciente Seminoma TCGNS ( 71/visita) RXT ( 15 cada una) 510 (34 RXTs) 540 (36 RXTs) TC ( 159 cada una) 636 (4 TCs) 318 (2TCs) Marcadores ( 22 cada par) 1056 (48 marcadores) 1056 (48 marcadores) Total TCGNS, tumores de células germinales no seminoma; RXT, Radiografía de tórax; TC, tomografía computadorizada. Tabla A2 Coste del tratamiento de rescate con una pauta de quimioterapia de POMB/ACE Quimioterapia POMB ACE Costes hospitalarios Estancias nocturnas ( 300/noche) 2700 Tratamientos ambulatorios ( 100/día) 600 Otros costes (antieméticos, GCSF, antibióticos etc) 500 Total GCSF, factor estimulador de colonias granulocíticas. tes por segundas neoplasias inducidas por radiación) (10/1.000) [13,29]. Coste Vigilancia En la tabla A1 se resume el coste del programa de vigilancia del Charing Cross Hospital. Este cuesta, por 10 años de vigilancia de tumores estadio I, 4900 por paciente en el caso de seminoma, y 4612 por paciente en el caso de TCGNS. Un veinticinco por ciento de pacientes recidivan y requirieren de una combinación de quimioterapia. La tabla A2 muestra que el coste de la pauta POMB/ACE de quimioterapia para la recidiva es de por paciente; en cálculos posteriores, este coste, se redondeó a 4550 por conveniencia. Un quince por ciento de los que recidivan y requieren una combinación de quimioterapia también precisarán resección quirúrgica de masas residuales (generalmente retroperitoneales), lo cual cuesta 3600 por paciente. Por lo tanto, el coste total es de 6,028,500/1000 pacientes o 6126 por vida salvada. DGLRP El coste de la cirugía en la DGLRP con preservación de nervio es de Todos los pacientes requerirán vigilancia después de su DGLRP. Hemos estimado que la vigilancia después de DGLRP implicaría la mitad de las visitas clínicas y RXT, pero el mismo número de marcadores y TC que nuestro programa de vigilancia de rutina, y costaría 2993 para TCGNS y 3296 para seminoma, por paciente. Aquí se ha utilizado la cifra promedio de El 17% que recidivan requerirán una combinación de quimioterapia. Esto asciende a /1000 pacientes, p.e por vida salvada. Quimioterapia adyuvante Una quimioterapia adyuvante tipo BEP (dos ciclos) cuesta 1925 por paciente. Además existe el coste de la monitorización del seguimiento de la recidiva y para aquellos que recidivan (8%), el coste de una quimioterapia de rescate y DGLRP. Esto es en total /1000 pacientes o 5851/vida salvada. Radioterapia adyuvante La radioterapia para seminoma estadio I cuesta 800 por tanda ( /1000 pacientes). Se requiere una monitorización de seguimiento de recaída y el 5% que recidivan precisarán quimioterapia de rescate. Esto ascenderá a /1000 pacientes o 4389/vida salvada. Estas cifras se resumen en la tabla A3. Tabla A3 Comparación del coste de vigilancia, DGLRP con preservación de nervio, quimioterapia y radioterapia adyuvantes, durante 10 años Costes tratamiento (por pacientes) Vigilancia DGLRP con preservación Qa adyuvante Ra adyuvante de nervio Tratamiento inicial Seguimiento Quimioterapia rescate ( 4550/paciente) DGLRP rescate ( 3600/paciente) Total Vidas salvadas Total por vida salvada 6126/vida salvada 7672/vida salvada 5851/vida salvada 4389/vida salvada DGLRP, disección de ganglios linfáticos retroperitoneales; Qa adyuvante, quimioterapia adyuvante; Ra adyuvante, radioterapia adyuvante.

8 R. Francis, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: En medicina, el coste de varias opciones terapéuticas está bajo escrutinio creciente. El objetivo del análisis de coste: beneficio llevado a cabo en este artículo, basándose en el tratamiento en el Charing Cross Hospital, es proporcionar una aproximación de los costes para las distintas modalidades terapéuticas. Estos costes variarán según los centros. En comparación con vigilancia primaria, hemos reducido a la mitad la frecuencia de visitas clínicas y RXTs después de DGLRP, quimioterapia y radioterapia adyuvantes porque se ha argumentado que estos tratamientos tienen la ventaja de precisar un seguimiento menos frecuente de los pacientes. El análisis de coste muestra que una política de vigilancia no es, por supuesto, más cara que otras modalidades de tratamiento y, de hecho, puede ser más costeefectiva. Referencias 1. Seckl M, Rustin G, Bagshawe K. 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